Nghiên cứu bào chế pellet mesalazin phóng thích tại đại tràng

Bài viết nghiên cứu bào chế vi hạt mesalazin sử dụng lớp bao polyme chức năng phóng thích tại đại tràng, vi hạt sau bao phim có tốc độ phóng thích hoạt chất đạt theo tiêu chuẩn “độ hòa tan” - chuyên luận “viên nén mesalazin phóng thích trì hoãn” - USP 36.

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET MESALAZIN PHĨNG THÍCH TẠI ĐẠI TRÀNG Lê Hữu Nguyên*, Lê Minh Quân*, Lê Tuấn Tú*, Lê Thị Thu Vân*, Lê Hậu* TÓM TẮT Mục tiêu: nghiên cứu bào chế vi hạt mesalazin sử dụng lớp bao polyme chức phóng thích đại tràng, vi hạt sau bao phim có tốc độ phóng thích hoạt chất đạt theo tiêu chuẩn “độ hòa tan” - chuyên luận “viên nén mesalazin phóng thích trì hỗn” - USP 36 Phương pháp: Xây dựng quy trình điều chế vi hạt nhân mesalazin phương pháp ép đùn – tạo cầu Khảo sát quy trình bao vi hạt sử dụng dịch bao chức Eudragit® S 100 với tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp bao khác thiết bị bao hạt tầng sôi Tiến hành đánh giá độ hòa tan vi hạt sau bao phim phương pháp tiêu chuẩn xây dựng theo chuyên luận “viên nén mesalazin phóng thích trì hỗn” - USP 36 Kết quả: Với cơng thức có tỷ lệ tải hoạt chất 65%, cỡ lưới ép đùn 0,8 mm, thời gian vê 12 phút tốc độ vê 800 vòng/phút, hiệu suất quy trình điều chế vi hạt nhân mesalazin đạt 94%, tỉ lệ phân đoạn 0,6 – 0,8 mm đạt 90%, vi hạt có hình thái tiêu lý phù hợp cho quy trình bao thiết bị tầng sôi Vi hạt sau bao phim (tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp bao 25 – 35%) có tốc độ phóng thích mơi trường pH 1,2 pH 6,0 đạt 1% sau 180 phút; môi trường pH 7,2 đạt 80% sau 90 phút Kết luận: Đã nghiên cứu bào chế thành công vi hạt mesalazin phóng thích đại tràng quy mơ phòng thí nghiệm (cỡ lơ kg) đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn kỹ thuật đề Quy trình điều chế có khả áp dụng quy mơ pilot quy mơ cơng nghiệp Từ khóa: vi hạt, ép đùn – tạo cầu, mesalazin, đại tràng, bao hạt tần sôi ABSTRACT PREPARATION OF MESALAZIN PELLET FOR COLON DELIVERY Le Nguyen Huu, Le Minh Quan, Le Tuan Tu, Le Thi Thu Van, Le Hau * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No - 2016: 226 - 232 Objectives: The aim of this study was to develop and evaluate the formula/manufacturing process of mesalazin pellet coated with pH-dependent polymer for colon delivery The dissolution profile of coated pellets must be complied with the “dissolution” specification - “mesalazin delayed – release tablets” monograph - USP 36 Method: Extrusion/spheronization technique was applied to prepare the mesalazin core pellets Fluidbed coating equipment (Wurster - chamber) was then used for pellet coating process with different % polymer weigh gains Dissolution tests were carried out by the “mesalazin delayed - release tablets” monograph – USP 36, conducted in media simulating pH conditions at various locations in gastro – intestinal tract (pH 1.2, pH 6.0, and pH 7.2) Results: The final formulation featured 65 wt% mesalazin (all dry basis) and 33% water amount (w/w % dry mass) The core pellet manufacturing process with spheronization speed 800 rpm and spheronization residence time 12 minutes showed the best outcomes in manufacturing yield (>94%), 0,6 – 0,8 mm pellet size distribution (> 90%) and pellet characterization for fluid - bed coating The mesalazin pellet coated with Eudragit® *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: DS Lê Hữu Nguyên ĐT: 0938.475090 226 Email: huu_nguyen202@yahoo.com Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học S 100 (25 - 35% weight gain) were all complied with the delayed - release specification – USP 36 (less than 1% drug releases in pH 1.0 and pH 6.0 after 180 minutes, not less than 80% drug releases in pH 7.0 after 90 minutes), conducted by the chosen dissolution testing method (apparatus I) Conclusion: Formulation and manufacturing process of mesalazin pellet for colon delivery in labo scale (1 kg) were successfully demonstrated and proved to be capable of upgrading for pilot and industrial scale The dissolution test results of coated pellets conform to the “dissolution” specification - “mesalazin delayed – release tablets” monograph - USP 36 Keywords: pellet, extrusion/spheronization, mesalazin, colon delivery, fluid-bed coating thành hỗn hợp bột đồng nhất; Thêm tá dược MỞ ĐẦU dính lỏng trộn ướt phút để thu Hệ trị liệu phóng thích dược chất vị trí khối bột ướt; Đùn khối bột ướt qua lưới 0,8 mm mục tiêu giúp vận chuyển cách chọn lọc máy ép đùn (Caleva Extruder 20) với tốc tác nhân trị liệu đến đích tác động, giúp nâng độ 25 vòng/phút; Vê lượng cốm có khối cao hiệu trị liệu, đặc biệt điều trị lượng 250 g với thiết bị vê hạt (Caleva bệnh mang tính cục đại tràng Mesalazin Spheronizer 250) thời gian 12 phút tốc độ có chế tác động chỗ, hấp thu đại 800 vòng/phút Cỡ lưới ép đùn, thời gian tốc tràng, gây tác động tồn thân nên lựa chọn độ vê hạt thiết kế thay đổi giai đoạn hàng đầu điều trị bệnh viêm đại tràng khảo sát thơng số quy trình; Vi hạt thu mức độ nhẹ vừa Tuy nhiên, mesalazin sấy 40 oC đến độ ẩm khơng q 2% dùng đường uống dạng phóng thích tức thời Bao phim vi hạt mesalazin hấp thu phần lớn đoạn đầu ruột non, Thành phần phương pháp pha chế dịch phần nhỏ dược chất ngun vẹn đến bao chức Eudragit® S 100: theo hướng dẫn vị trí mục tiêu(2) nhà sản xuất Đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet mesalazin phóng thích đại tràng” thực nhằm mục tiêu bào chế vi hạt mesalazin phóng thích đại tràng có tốc độ phóng thích hoạt chất đạt đạt theo tiêu chuẩn “độ hòa tan” - chuyên luận “viên nén mesalazin phóng thích trì hỗn” - USP 36, giúp nâng cao hiệu điều trị dược chất Khảo sát quy trình bao màng polyme chức (cỡ lơ kg): phân đoạn kích thước vi hạt 0,5 – 1,0 mm 0,6 – 0,8 mm; tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp bao 20 – 50%, thiết bị tầng sôi FBC - (phương pháp phun từ lên) ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Hiệu suất điều chế vi hạt tính theo công thức(1): Đối tượng Mesalazin sản xuất IPCA (Ấn Độ), Eudragit® S 100 sản xuất EVONIK (Đức), tá dược cellulose vi tinh thể PH 101, PVP K30, triethyl citrat, talc, NH4OH đạt tiêu USP36 Điều chế vi hạt nhân mesalazin Nghiên cứu xây dựng công thức quy trình điều chế vi hạt nhân mesalazin thực phương pháp ép đùn - tạo cầu, cỡ lơ kg , quy trình điều chế gồm giai đoạn: Trộn khô mesalazin tá dược phút để tạo Chuyên Đề Dược Hiệu suất điều chế vi hạt: H  m M Trong H: hiệu suất điều chế (%); m: khối lượng vi hạt thu (g); M: khối lượng nguyên liệu ban đầu (g) Định lượng mesalazin vi hạt Hàm lượng mesalazin xác định phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC), cột C18 (250 x 4,6 mm, µm), detector tử ngoại (bước sóng 240 nm), thể tích tiêm: 10 µl, tốc độ dòng: 1,5 ml/phút, chương trình gradient Kết 227 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học thẩm định quy trình đạt tính tương thích hệ thống, tính tuyến tính, độ xác, độ tính đặc hiệu Thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất Thử nghiệm thực thiết bị thử độ hòa tan sử dụng giỏ quay Hoạt chất mesalazin phóng thích định lượng phương pháp đo quang phổ tử ngoại Mẫu thử cho vào 500 mL môi trường HCl 0,1 N (pH 1.0), thử nghiệm với tốc độ giỏ quay 100 vòng/phút 120 phút Thay môi trường HCl 0,1 N 900 mL dung dịch đệm phosphat pH 6.0, tiếp tục thử nghiệm với tốc độ giỏ quay 100 vòng/phút 60 phút Rút 50 mL môi trường thử nghiệm, thêm 50 mL dung dịch NaOH 1,67 M, điều chỉnh môi trường thử nghiệm đến pH 7,2 (đệm phosphat) tiếp tục thử nghiệm với tốc độ giỏ quay 50 vòng/phút 90 phút Dịch hòa tan lọc qua giấy lọc CA 0,45 µm ; đo độ hấp thu dung dịch chuẩn dung dịch thử bước sóng 302 nm môi trường thử nghiệm pH 1,0 bước sóng 330 nm mơi trường thử nghiệm lại Đánh giá hình thái học vi hạt Hình thái học vi hạt đánh giá hình ảnh chụp kính hiển vi điện tử quét (SEM) Độ cầu đánh giá cảm quan: (-) : tiểu phân hình trụ rìa tròn, hình tạ, chưa thành hình cầu (+) : số tiểu phân hình chùy, hình elip bên cạnh tiểu phân hình cầu (++): tiểu phân hình cầu chiếm đa số Các tiêu lý khác thực theo hướng dẫn USP34 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Nghiên cứu ảnh hưởng hàm ẩm tỷ lệ tải hoạt chất Nghiên cứu tiến hành công thức với tỷ lệ hoạt chất 55% - 65% - 75% ứng với mức hàm ẩm 60%-63% - 66% để đánh giá ảnh hưởng hàm ẩm đến tính chất vi hạt q trình điều chế (Bảng 1) Bảng 1:Thành phần công thức khảo sát khả tạo vi hạt Công thức A1 A2 A3 B1 B2 B3 C1 C2 C3 MSZ (%) 55 65 75 55 65 75 55 65 75 Cellulose vi tinh thể (%) 43 33 23 43 33 23 43 33 23 PVP (%) 2 2 2 2 Tỷ lệ nước/bột khơ Bột dính trục (%) đùn Kết cho thấy cơng thức có tỷ lệ hoạt chất 75% không tạo vi hạt: tỷ lệ hàm ẩm cao (66%), hạt bị vê thành khối lớn; tỷ lệ hàm ẩm thấp (60%), hạt bị vỡ vụn; tỷ lệ hàm ẩm phù hợp (63%), hạt thu có hình thái khơng đạt u cầu.Với nhóm cơng thức có tỷ lệ hàm ẩm cao (66%), lượng nước tự khối bột tăng, tiểu phân dễ liên kết lại với làm bột dính trục đùn vi hạt kết tụ sau vê Với vi hạt nhân MSZ điều chế từ công 228 60 63 66 + + + + Tạo vi hạt Hạt kết tụ + + + + + + - + + + + thức có tỷ lệ hoạt chất 55% 65%, tỷ lệ phân đoạn 0,5 – 1,0 mm có hình thái đạt u cầu, lưu tính tốt – tốt, độ mài mòn thấp, phù hợp cho q trình bao thiết bị tầng sơi (Bảng 2) Các cơng thức nhóm A với tỷ lệ nước/bột khơ thấp, tỷ lệ phân đoạn kích thước hạt 0,5 mm tăng, tỷ lệ phân đoạn 0,5 – 1,0 mm giảm Các cơng thức nhóm C có tỷ lệ nước/bột khơ cao làm tăng tỷ lệ phân đoạn kích thước hạt 1,0 mm, làm giảm hiệu suất tổng cộng trình điều Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 chế Các cơng thức nhóm B khơng có tượng bột dính trục đùn vi hạt kết tụ, đồng thời cho tỷ lệ phân đoạn 0,5 – 1,0 mm cao nhất, chọn Nghiên cứu Y học công thức B2 (tỷ lệ tải hoạt chất 65%) để tiếp tục khảo sát thông số quy trình điều chế vi hạt nhân MSZ (Bảng 3) Bảng 2: Các tiêu lý vi hạt nhân MSZ nhóm cơng thức có tỷ lệ tải hoạt chất 55% 65% Công thức Tốc độ chảy (g/s) Tỷ trọng khối (g/ml) Tỷ số Hausner A1 11,2 0,59 1,06 A2 9,4 0,60 1,11 B1 11,9 0,58 1,02 B2 11,0 0,58 1,08 C1 10,2 0,61 1,12 C2 10,4 0,59 1,14 Bảng 3: Phân bố kích thước vi hạt nhân MSZ thuộc nhóm cơng thức có tỷ lệ tải hoạt chất 55% 65% Công thức A1 A2 B1 B2 C1 C2 Phân bố cỡ hạt (%) < 0,5 mm 0,5 – 1,0 mm > 1,0 mm 10,23 72,52 17,25 12,15 71,75 16,10 2,12 79,15 18,73 3,92 78,65 17,43 0,45 60,43 30,12 0,49 50,34 47,17 Hiệu suất (%) 95,97 96,79 93,05 94,51 96,61 95,74 Nghiên cứu ảnh hưởng thơng số quy trình ép đùn – tạo cầu Tiến hành khảo sát đồng thời ba thông số: cỡ lưới ép đùn, tốc độ thời gian vê hạt mức khác công thức B2 (Bảng 4) Lưu tính Rất tốt Tốt Rất tốt Rất tốt Tốt Tốt Độ mài mòn (%) 0,12 0,15 0,10 0,13 0,11 0,12 Độ ẩm (%) 2,34 2,11 2,55 2,31 2,55 2,38 Bảng 4: Các lô khảo sát thông số quy trình điều chế Lơ B4 B5 B6 B7 B8 B9 B10 B11 Cỡ lưới ép đùn (mm) 0,8 1,0 Tốc độ vê hạt (vòng/phút) 800 800 1000 1000 800 800 1000 1000 Thời gian vê hạt (phút) 12 12 12 12 Tiến hành kiểm tra tiêu lý vi hạt điều chế từ lô B4 – B11 Kết cho thấy vi hạt đạt tính chất lý thích hợp cho quy trình bao thiết bị tầng sơi (Bảng 5) Bảng 5: Chỉ tiêu lý vi hạt lô B4 – B11 Lô B4 B5 B6 B7 B8 B9 B10 B11 Tốc độ chảy (g/s) Tỷ trọng khối (g/ml) Tỷ số Hausner 10,1 0,63 1,05 11,3 0,64 1,02 10,5 0,64 1,07 10,9 0,65 1,08 11,5 0,59 1,10 10,2 0,58 1,03 10,6 0,60 1,07 11,4 0,61 1,05 Trong trình vê hạt với tốc độ vê 800 vòng/phút, tăng thời gian vê, hình thái vi hạt có xu hướng cầu hơn, tỷ lệ phân đoạn 0,5 – 1,0 mm 0,6 – 0,8 mm thu từ lô khảo sát gần không đổi tỷ lệ phân đoạn hạt mịn có xu hướng tăng Trong trình ép đùn sử dụng cỡ lưới 0,8 mm, vi hạt tạo thành có kích thước giảm tỷ trọng tăng so với sử dụng cỡ lưới 1,0 mm Chuyên Đề Dược Lưu tính Rất tốt Rất tốt Rất tốt Rất tốt Rất tốt Rất tốt Rất tốt Rất tốt Độ mài mòn (%) 0,15 0,11 0,28 0,31 0,12 0,21 0,25 0,27 Độ ẩm (%) 2,14 2,63 2,21 2,54 2,57 2,68 2,16 2,56 Bảng Phân bố kích thước hạt lô B4 – B7 Lô B4 B5 B6 B7 Phân bố cỡ hạt (%) Hiệu Độ < 0,6 mm 0,6 – 0,8 mm > 0,8 mm suất (%) cầu 0,55 89,85 9,60 94,43 + 3,72 91,07 5,21 95,47 ++ 12,81 82,33 4,86 94,93 + 19,27 76,98 3,75 95,84 ++ Với tốc độ vê hạt 1000 vòng/phút, thời gian vê tăng, tỷ lệ phân đoạn 0,5 – 1,0 mm 0,6 229 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 – 0,8 mm thu từ lô khảo sát giảm tăng cao tỷ lệ phân đoạn hạt mịn Hiện tượng lặp lại không phụ thuộc vào cỡ lưới ép đùn tiểu phân, vi hạt tạo thành chủ yếu phân đoạn kích thước nhỏ Nếu lượng nước tự khối ẩm cao làm tăng lực kết dính tiểu phân, khối bột dễ dính trục ép đùn làm giảm hiệu suất trình điều chế, đồng thời vi hạt dễ kết tụ vê hạt dẫn đến tăng tỷ lệ vi hạt phân đoạn kích thước lớn Bảng 7: Phân bố kích thước hạt lô B8 – B11 Lô B8 B9 B10 B11 Phân bố cỡ hạt (%) Hiệu Độ cầu 0,5 – 1,0 < 0,5 mm > 1,0 mm suất (%) mm 3,45 78,47 18,08 97,43 + 5,72 79,07 15,21 96,47 ++ 4,81 90,33 22,86 94,86 ++ 9,77 83,48 27,75 95,75 ++ Trong trình vê hạt, sợi cốm ẩm hình trụ vê dần thành dạng hình cầu tác dụng lực ma sát vi hạt với đĩa vê, với thành máy vê với vi hạt khác Thời gian vê hạt tăng, lượng nước tự bay nhiều (do tác dụng lực ma sát khí nén) làm khơ mài mòn bề mặt vi hạt, làm tăng tỷ lệ phân đoạn hạt mịn Qua nghiên cứu cho thấy hàm ẩm tỷ lệ hoạt chất ảnh hưởng đến hiệu suất điều chế phân bố kích thước vi hạt Hàm ẩm quy định lượng nước công thức, tỷ lệ hoạt chất/tá dược tạo cầu giới hạn khả hút nước khối bột khơ, từ tạo lượng nước tự khối bột ẩm Nếu lượng nước tự thấp, bay nước lực ma sát lực thổi khí nén q trình vê hạt làm giảm lực kết dính (a) Kết hình ảnh kính hiển vi điện tử quét nguyên liệu, vi hạt bề mặt vi hạt MSZ (tỷ lệ tải hoạt chất 65%) trình bày Hình (b) (c) Hình 1: Hình ảnh kính hiển vi điện tử quét nguyên liệu MSZ (a), vi hạt MSZ (b) bề mặt vi hạt MSZ (c) cầu) đạt 90%, đồng thời vi hạt đạt hình Qua hình ảnh kính hiển vi điện tử quét, thái dạng cầu đặc trưng.(5) Nguyên liệu ngun liệu MSZ có dạng tinh thể hình kim, kích mesalazin sử dụng đề tài có dạng tinh thể thước trung bình khoảng 38 µm hình hình kim, kích thước trung bình 38 µm, qua thái vi hạt nhân MSZ có dạng cầu Do tỷ lệ khảo sát thực nghiệm, tỉ lệ tải hoạt chất 65% tải hoạt chất cao (65%), hình thái tinh thể đạt gần tới hạn khả giữ hình MSZ bề mặt vi hạt quan sát rõ thái dạng cầu vi hạt Kích thước hình thái hoạt chất thơng số trọng yếu định khả tải hoạt chất hình thái vi hạt Trong nghiên cứu, Di Preto cộng (2010) dùng máy nghiền bi phá vỡ cấu trúc tinh thể hình kim, giảm kích thước ngun liệu mesalazin từ 20 µm xuống µm, tỷ lệ tải hoạt chất vi hạt MSZ (điều chế phương pháp ép đùn – tạo 230 Các kết cho thấy, vi hạt điều chế từ lơ B5 B10 có tỷ lệ phân đoạn 0,5 – 1,0 mm 0,6 – 0,8 mm đạt 91,07% 90,33%, hiệu suất điều chế đạt 95,47% 94,86%, tiêu hình thái, lý phù hợp cho nghiên cứu (Bảng 6, Bảng 7) Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 trường pH 6,0: f2 = 84) chứng tỏ thay đổi thơng số quy trình điều chế khảo sát không ảnh hưởng đến độ hòa tan vi hạt nhân MSZ (Hình 2a) Khảo sát quy trình bao vi hạt thiết bị tầng sôi Tiến hành bao vi hạt nhân MSZ dịch bao chức Eudragit® S 100, tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp bao 20%, 30%, 40%, 50% tương ứng với lơ B14, B15, B16, B17 có kích thước vi hạt 0,5 – 1,0 mm; tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp bao 20%, 25%, 30%, 35% tương ứng với lơ B18, B19, B20, B21 có kích thước vi hạt 0,6 – 0,8 mm Cơng thức dịch bao chức thơng số quy trình bao vi hạt MSZ lơ B22 trình bày Bảng Bảng Bảng 8: Công thức dịch bao chức Eudragit® S 100 Nguyên liệu ® Eudragit S 100 NH4OH 1N Triethyl citrat Talc Nước cất Tổng % (kl/kl) 10,00 6,98 5,00 5,00 73,02 100,00 Bảng 9: Thông số quy trình bao vi hạt MSZ – phương pháp phun từ lên Trong thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất, vi hạt nhân MSZ hòa tan nhanh môi trường pH 1,0 pH 7,2; độ hòa tan giảm rõ rệt mơi trường pH 6,0 Điều giải thích MSZ có hai pKa: pKa1 = 2,30; pKa2 = 5,69 nên độ tan tăng pH < 2,0 pH > 5,5; giảm từ pH 2,0 đến pH 5,5 (4) Tốc độ giải phóng hoạt chất vi hạt nhân MSZ điều chế từ lô B12 B13 tương đương ba môi trường thử nghiệm (môi trường pH 1,0 pH 7,2: tỷ lệ giải phóng hoạt chất đạt 85% sau 15 phút; môi (a) Nghiên cứu Y học Thơng số quy trình Tốc độ gió vào (%) o Nhiệt độ khí vào ( C) Đường kính súng phun (mm) Đường kính ống dẫn dịch bao (mm) Áp suất khí nén (bar) Tốc độ phun dịch (gam/phút) o Nhiệt độ xử lý nhiệt ( C) Thời gian xử lý nhiệt (h) (b) Giá trị 66 1,0 0,5 – 0,8 o 40 C (c) Hình 2: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan vi hạt MSZ môi trường thử nghiệm Khả trì hỗn phóng thích hoạt chất mơi trường pH 1,0 pH 6,0 công thức B14 - B17 (tương ứng với tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp bao 20 – 50%) không đạt, công thức B19 – B21 (tương ứng với tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp bao 25 – 35%) đạt yêu cầu tiêu chuẩn kỹ thuật dự kiến dạng bào chế vi hạt mesalazin phóng thích đại tràng (phóng thích 1% mơi trường pH 1,0 1% môi trường pH 6,0 so với hàm lượng 250 mg mesalazin) (Hình 2b Hình 2c) Chuyên Đề Dược Tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp bao có ý nghĩa xác định điểm kết thúc quy trình, tính tỷ lệ hao hụt dịch bao, kiểm sốt thơng số đánh giá hiệu quy trình bao cốm/ hạt tầng sôi.(3) Từ kết thử nghiệm độ hòa tan, tỷ lệ tăng trọng thực tế 25% tạo lớp bao đạt tiêu chuẩn đề khối vi hạt có dải phân bố kích thước 0,6 – 0,8 mm, không đạt tiêu chuẩn đề khối vi hạt có dải phân bố kích thước 0,5 – 1,0 mm Nguyên nhân không đồng độ dày lớp bao chức khối vi hạt có 231 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 dải phân bố kích thước rộng Với dải phân bố kích thước 0,5 – 1,0 mm, tỷ lệ tăng trọng thực tế 50% không tạo lớp bao đạt tiêu chuẩn thử nghiệm, chứng tỏ dải phân bố kích thước vi hạt thơng số trọng yếu, cần kiểm sốt chặt chẽ quy trình bao hạt tầng sơi (a) Kết hình ảnh thực tế, hình ảnh kính hiển vi điện tử quét vi hạt bề mặt vi hạt sau bao phim (tỷ lệ tăng trọng thực tế 30%) trình bày Hình (b) (c) Hình 3: Hình ảnh kính hiển vi điện tử quét (a) vi hạt MSZ, (b) bề mặt vi hạt MSZ (c) mặt cắt ngang vi hạt sau bao phim phóng thích trì hỗn” - USP 36 Quy trình điều Qua hình ảnh kính hiển vi điện tử quét, chế có khả áp dụng quy mô pilot quy vi hạt sau bao phim có hình cầu, bề mặt trơn mơ cơng nghiệp nhẵn, lớp màng bao polyme hình thành cách liên tục, bề dày khoảng 52 µm Từ kết khảo sát quy trình bao vi hạt thiết bị tầng sôi theo phương pháp phun từ xuống, nhận thấy thông số: phân đoạn vi hạt nhân kích thước 0,6 – 0,8 mm, tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp bao 25 - 35% phù hợp cho quy trình sản xuất vi hạt MSZ phóng thích đại tràng KẾT LUẬN Đã nghiên cứu bào chế thành cơng vi hạt mesalazin phóng thích đại tràng quy mơ phòng thí nghiệm đạt u cầu theo tiêu chuẩn kỹ thuật đề Với cơng thức có tỷ lệ tải hoạt chất 65%, hiệu suất quy trình điều chế vi hạt nhân mesalazin đạt 94%, tỉ lệ phân đoạn 0,6 – 0,8 mm đạt 90%, vi hạt có hình thái tiêu lý phù hợp cho quy trình bao thiết bị tầng sôi Vi hạt sau bao phim với tỷ lệ tăng trọng thực tế lớp bao 25 – 35%, có tốc độ phóng thích hoạt chất đạt theo tiêu chuẩn “độ hòa tan” - chuyên luận “viên nén mesalazin 232 TÀI LIỆU THAM KHẢO Akhgari A, Abbaspour MR, Moradkhanizadeh M (2013), “Combination of Pectin and Eudargit RS and Eudragit RL in the Matrix of Pellets Prepared by Extrusion - Spheronization for Possible Colonic Delivery of 5-Amino Salicylic Acid”, Jundishapur J Nat Pharm Prod., 8(2), pp 86 – 92 Badhana et al (2013), “Colon specific drug delivery of mesalamine using eudragit S100 - coated chitosan microspheres for the treatment of ulcerative colitis”, International Current Pharmaceutical Journal, 2(3), pp 42 – 48 Dewettinck K and Huyghebaert A (1998), “Top-Spray Fluidized Bed Coating: Effect of Process Variables on Coating Efficiency”, LWT - Food Science and Technology, 31(6), pp 568 – 575 French DL, Mauger JW (1993), "Evaluation of the physicochemical properties and dissolution characteristics of mesalamine: relevance to controlled intestinal drug delivery", Pharm Res., 10(9), pp 1285 – 1289 Pretoro GD, Zema L, Palugan L, Wilson DI, Rough SL, Gazzaniga A (2012), “Optimisation and scale-up of a highlyloaded 5-ASA multi-particulate dosage form using a factorial approach”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 4(5), pp 158 – 165 Ngày nhận báo: 30/10/2015 Ngày phản biện nhận xét báo: 20/11/2015 Ngày báo đăng: 20/02/2016 Chuyên Đề Dược ... - 35% phù hợp cho quy trình sản xuất vi hạt MSZ phóng thích đại tràng KẾT LUẬN Đã nghiên cứu bào chế thành công vi hạt mesalazin phóng thích đại tràng quy mơ phòng thí nghiệm đạt yêu cầu theo... thực nhằm mục tiêu bào chế vi hạt mesalazin phóng thích đại tràng có tốc độ phóng thích hoạt chất đạt đạt theo tiêu chuẩn “độ hòa tan” - chun luận “viên nén mesalazin phóng thích trì hỗn” - USP... pháp pha chế dịch phần nhỏ dược chất nguyên vẹn đến bao chức Eudragit® S 100: theo hướng dẫn vị trí mục tiêu(2) nhà sản xuất Đề tài Nghiên cứu bào chế pellet mesalazin phóng thích đại tràng thực