Nghiên cứu bào chế viên trimetazidin phóng thích kéo dài

BỘ Y TẾ BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ Tên đề tài: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN TRIMETAZIDIN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI Chủ nhiệm đề tài: GS. TS. Lê Quan Nghiệm Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học y dược Tp. HCM (Khoa Dược) 8438 TP. HỒ CHÍ MINH Tháng 12/ 2009 iii DANH SÁCH CÁC CHỮ VIẾT TẮT TỪ VIẾT TẮT TỪ NGUYÊN PTKD Phóng thích kéo dài TI Therapeutic Index MR Modifield release HPMC Hydroxypropylmethylcellulose TCCS Tiêu chuẩn cơ sở HPLC High performance liquid Chromatography UV-VIS Ultraviolet USP United states Pharmacopoeia IR Infrared RSD Relative standard deviation CV Coefficient of variation ACN Acetonitril AUC Area Under the Curve CV Coefficient of Variation CI Confidence Interval CPMP Committee for Proprietary Medicinal Products FDA United States Food and Drug Administration GHĐL Lower Limit of Quantification GLP Good Laboratory Practice HPLC High Performance Liquyd Chromatography SD Standard Deviation SPE Solid Phase Extraction TB Trung bình USP United States Pharmacopeia iv DANH MỤC CÁC BẢNG SỐ TÊN BẢNG SỐ LIỆU TRANG 2.1. Các thơng số dược động học của Trimetazidin 7 2.2. Ngun tắc loại trừ trong xác định tuổi thọ của thuốc 16 3.3. Ngun liệu dùng trong bào chế 25 3.4. Hóa chất dùng trong kiểm nghiệm 25 3.5. Thiết bị kiểm nghiệm 26 3.6. Thiết bị bào chế 26 3.7. Phần mềm thiết kế/tối ưu hóa 27 3.8. Thành phần cơng thức 37 3.9 Thiết kế thử nghiệm tương đương sinh học theo mô hình chéo 42 4.10. Kết quả khảo sát tính tuyến tính trong mơi trường acid pH 1,2 47 4.11. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược trong mơi trường acid pH 1,2 48 4.12. Kết quả khảo sát độ lặp lại trong mơi trường acid pH 1,2 48 4.13. Kết quả khảo sát độ đúng trong mơi trường acid pH 1,2 49 4.14. Kết quả khảo sát tính tuyến tính trong mơi trường đệm phosphat pH 4,5 49 4.15. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trong mơi trường đệm phosphat pH 4,5 50 4.16. Kết quả khảo sát độ lặp lại trong mơi trường đệm phosphat pH 4,5 51 4.17. Kết quả khảo sát độ đúng trong mơi trường đệm phosphat pH 4,5 51 4.18. Kết quả khảo sát tính tuyến tính trong mơi trường đệm phosphat pH 6,8 52 4.19. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trong mơi trường đệm phosphat pH 6,8 53 4.20. Kết quả khảo sát độ lặp lại trong mơi trường đệm phosphat pH 6,8 53 4.21. Kết quả khảo sát độ đúng trong mơi trường đệm phosphat pH 6,8 54 4.22. Khảo sát tính tương thích trên mẫu chuẩn Trimetazidin 55 4.23. Khảo sát tính tương thích mẫu thử Trimetazidin 55 4.24. Tương quan giữa diện tích đỉnh với nồng độ Trimetazidin chuẩn 56 4.25. Kết quả khảo sát độ lặp lại trong phương pháp HPLC 57 4.26. Kết quả khảo sát độ đúng trong phương pháp HPLC 57 4.27. So sánh 2 phương pháp định lượng 58 v 4.28. Thăm dò các điều kiện phân tích trimetazidin bằng phương pháp HPLC 59 4.29. Các thông số sắc ký trong mẫu chuẩn và mẫu thử 59 4.30. Kết quả khảo sát sự tương quan giữa nồng độ trimetazidin trong huyết tương và tỉ lệ diện tích đỉnh chất chuẩn trimetazidin và chất chuẩn Lidocain 61 4.31. Kết quả khảo sát độ chính xác trong ngày 63 4.32. Kết quả khảo sát độ chính xác liên ngày 63 4.33. Độ phục hồi trimetazidin và lidocain trong huyết tương 64 4.34. Kết quả khảo sát độ ổn định của trimetazidin trong ngày bảo quản ở nhiệt độ phòng 65 4.35. Kết quả khảo sát độ ổn định của trimetazidin sau khi làm lạnh và rã đông 65 4.36. Thành phần công thức viên nhân theo mô hình vuông la tinh 66 4.37. Dữ liệu đầu vào cho phần mềm thông minh FormRules 67 4.38. Xu hướng và mức độ liên quan giữa nhân và quả 68 4.39. Kết quả khảo sát độ phóng thích hoạt chất 14 lô thực nghiệm 70 4.40. Đánh giá các mô hình liên quan nhân quả 72 4.41. Các điều kiện tối ưu hóa công thức bằng phần mềm INForm 72 4.42. Thành phần công thức và tính chất sản phẩm được dự đoán bởi INForm 73 4.43. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm 3 lô thực nghiệm kiểm chứng 73 4.44. Độ phóng thích hoạt chất của 3 lô kiểm chứng 74 4.45. Độ phóng thích hoạt chất của kết quả dự đoán bởi INForm, trung bình 3 lô kiểm chứng và viên Vastarel MR 75 4.46. Kết quả kiểm nghiệm viên thành phẩm 76 4.47. % hoạt chất phóng thích của viên thành phẩm 76 4.48. So sánh các chỉ tiêu giữa quy mô PTN và pilot 77 4.49. Nồng độ Trimetazidin (ng/ml) trong huyết tương tại các thời điểm (giờ) sau khi uống viên Vastarel 35 mg MR 80 4.50. Nồng độ Trimetazidin (ng/ml) trong huyết tương tại các thời điểm (giờ) sau khi uống viên Trimetazidin 35 mg MR 80 4.51. Tóm tắc kết quả các thông số dược động học của thuốc Trimetazidin MR 83 vi 35 mg và viên Vastarel 35mg MR 4.52. Yếu tố ảnh hưởng dựa trên giá trị AUC 0-∞ (ng/ml giờ); C max (ng/ml) 84 4.53. Trắc nghiệm t dựa trên giá trị AUC 0-∞ (ng/ml giờ) và C max (ng/ml) 85 4.54. Kết quả so sánh tương đương sinh học trung bình 85 4.55. Xác định Co 88 4.56. Sự thay đổi hình thức cảm quan ở điều kiện lão hóa 89 4.57. Sự thay đổi độ hòa tan ở điều kiện lão hóa 91 4.58. Sự thay đổi về cảm quan, hàm lượng trimetazidin trong điều kiện tư nhiên của lô Z010209 92 4.59. Sự thay đổi độ hòa tan trong điều kiện tự nhiên của lô Z010209 93 vi DANH SÁCH HÌNH SỐ TÊN HÌNH ẢNH TRANG 2.1 Hệ thống PTKD có cấu trúc khung xốp 5 2.2. Công thức cấu tạo của Trimetazidin 7 2.3. Sản phẩm Vastarel MR 35 mg 10 2.4. Sản phẩm Cardimax SR 60 mg 10 2.5. Chu trình dự đoán và tối ưu hóa (INForm) 13 2.6 Sự kết hợp mạng thần kinh với thuật toán di truyền 14 4.7. Đồ thị biểu diễn tương quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu trong môi trường acid pH 1,2 47 4.8. Đồ thị biểu diễn sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu trong môi trường đệm phosphat pH 4,5 50 4.9. Đồ thị biểu diễn sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 52 4.10. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ và diện tích đỉnh 56 4.11. Sắc ký đồ của mẫu huyết thanh trắng 60 4.12. Sắc ký đồ của mẫu huyết thanh có trimetazidin nồng độ 20 ng/ml 60 4.13. Sắc ký đồ của mẫu huyết thanh có trimetazidin nồng độ 100 ng/ml 61 4.14. Đồ thị biểu diễn sự tuyến tính giữa nồng độ trimetazidin với diện tích đỉnh trimetazidin 62 4.15. Minh họa ảnh hưởng của x 1 , x 2 và x 3 đến y 1 69 4.16. Minh họa ảnh hưởng của x 1 , x 2 và x 3 đến y 2 69 4.17. Minh họa ảnh hưởng của x 1 và x 3 tới y 3 69 4.18. Minh họa ảnh hưởng của x 1 ,x 2 và x 3 đến y 4 70 4.19. Đồ thị so sánh độ phóng thích hoạt chất của 3 lô kiểm chứng 74 4.20. Đồ thị so sánh độ phóng thích hoạt chất kết quả dự đoán của INForm, giá trị thực nghiệm và viên chuẩn Vastarel MR 35mg 75 4.21. Độ giải phóng hoạt chất giữa viên chuẩn và viên thử ở môi trường pH 1,2 78 vii 4.22. Độ giải phóng hoạt chất giữa viên chuẩn và viên thử ở môi trường pH 4,5 78 4.23. Độ giải phóng hoạt chất giữa viên chuẩn và viên thử ở môi trường pH 6,8 79 4.24. Sắc ký đồ huyết thanh NTN trước khi uống thuốc 81 4.25. Sắc ký đồ huyết thanh NTN sau khi uống thuốc 0,5 giờ 81 4.26. Sắc ký đồ huyết thanh NTN sau khi uống thuốc 8 giờ 82 4.27. Sắc ký đồ huyết thanh NTN sau khi uống thuốc 48 giờ 82 4.28. Đường biểu diễn nồng độ trimetazidin trung bình trong huyết thanh NTN sau khi uống uống Trimetazidin và Vastarel 83 4.29. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của thuốc thử và thuốc đối chiếu của NTN 1 86 4.30. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của thuốc thử và thuốc đối chiếu của NTN 2 86 4.31. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của thuốc thử và thuốc đối chiếu của NTN 3 87 4.32. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của thuốc thử và thuốc đối chiếu của NTN 5 87 4.33. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của thuốc thử và thuốc đối chiếu của NTN 4 88 4.34. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Lô Z010209 89 4.35. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Lô Z020209 90 4.36. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Lô Z030209 90 i MỤC LỤC Trang Mục lục i Danh sách các chữ viết tắt iii Danh sách bảng iv Danh sách hình v Phần A Báo cáo tóm tắt - Bản tự đánh giá kết quả nổi bật của đề tài - Tóm tắt báo cáo Phần B Báo cáo chi tiết 1. ĐẶT VẤN ĐỀ 1 2. TỔNG QUAN ĐỀ TÀI 2 2.1. HỆ THỐNG TRỊ LIỆU PHÓNG THÍCH DƯỢC CHẤT KÉO DÀI ĐƯỜNG UỐNG 2 2.2. TRIMETAZIDIN DIHYDROCHLORID 7 2.3. PHÁT TRIỂN THUỐC VỚI SỰ TRỢ GIÚP CỦA VI TÍNH 11 2.4 NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC 14 2.5. XÁC ĐỊNH TƯƠNG ĐƯƠNG ĐỘ HÒA TAN IN VITRO 17 2.6. PHÂN TÍCH HOẠT CHẤT TRONG DỊCH SINH HỌC 20 2.7. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG DƯỢC CHẤT TRONG DỊCH SINH HỌC 20 3. ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 3.1 ĐỐI TƯỢNG 24 3.2 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 25 3.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 3.3.1 ĐỊNH LƯỢNG TRIMETAZIDIN NGUYÊN LIỆU VÀ TRONG CHẾ PHẨM BẲNG PHƯƠNG PHÁP HPLC VÀ UV-Vis 27 ii 3.3.1.1 PHƯƠNG PHÁP UV-Vis 27 3.3.1.2 PHƯƠNG PHÁP HPLC 30 3.3.1.3 SO SÁNH 2 PHƯƠNG PHÁP 32 3.3.2 ĐỊNH LƯỢNG TRIMETAZIDIN TRONG DỊCH SINH HỌC BẲNG PHƯƠNG PHÁP HPLC 32 3.4 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VỀ BÀO CHẾ 37 3.5 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG IN VITRO 40 3.6 PHƯƠNG PHÁP NGHIEÂN CÖÙU TƯƠNG ĐƯƠNG IN VIVO 41 3.7 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ 44 3.8 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH THỐNG KÊ 45 4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 47 4.1 PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP 47 4.2 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN TRIMETAZIDIN 35 mg PHÓNG THÍCH KÉO DÀI 66 4.3 ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG IN VITRO 78 4.4 ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ ƯỚC TÍNH TUỔI THỌ 88 5. BÀN LUẬN 94 6. KẾT LUẬN & KIẾN NGHỊ 96 7. TÀI LIỆU THAM KHẢO 98 PHU LỤC 1. Tiêu chuẩn cơ sở và phương pháp thử viên bao phóng thích kéo dài chứa trimetazidin 35mg 2. Phiếu kiểm nghiệm viên theo tiêu chuẩn cơ sở 3. Tóm tắt kết quả nghiên cứu tương đương sinh học PHẦN A BÁO CÁO TÓM TẮT [...]... CÁO Đề tài Nghiên cứu bào chế viên Trimetazidin phóng thích kéo dài với các mục tiêu nghiên cứu như sau: Mục tiêu tổng quát Nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa hoạt chất Trimetazidin dihydrochlorid 35 mg Các nội dung nghiên cứu: 1 Khảo sát và thẩm định các phương pháp định lượng để ứng dụng trong in vitro và in vivo 2 Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài chứa Trimetazidin. .. dạng phóng thích kéo dài chứa hoạt chất Trimetazidin được sản xuất trong nước Nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị cũng như góp phần phát triển việc nghiên cứu dạng thuốc phóng thích kéo dài, tác giả chọn đề tài Nghiên cứu bào chế viên Trimetazidin phóng thích kéo dài với các mục tiêu nghiên cứu như sau: Mục tiêu tổng quát Nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa hoạt chất Trimetazidin dihydrochlorid... trình nghiên cứu thực nghiệm về hoạt chất Trimetazidin Hoạt chất Trimetazidin với cơ chế tác động đặc biệt, cho hiệu quả cao trong điều trị bệnh đau thắt ngực ổn định đã thu hút sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học Về mặt bào chế, ngoài những nghiên cứu điều chế dạng khung matrix, đã có nghiên cứu thiết kế viên ba lớp phóng thích kéo dài sử dụng gôm Guar làm chất mang cho hoạt 11 chất Trimetazidin. .. tiêu cơ bản của các sản phẩm KHCN Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế viên bao phóng thích kéo dài là dạng chế phẩm mới chưa được nghiên cứu sản xuất ở Viêt nam Quy trình bào chế được nâng cấp lên quy mô 30.000 viên, ổn định và có tính lập lại Sản phẩm đạt tiêu chuẩn cơ sở , ổn định và có tuổi thọ 24 tháng Viên bao tương đương sinh học với chế phẩm đối chiếu là viên Vastarel 35mg MR Có thể đăng... của viên nén phóng thích kéo dài chứa hoạt chất Trimetazidin dihydrochlorid 35 mg được xác định là: Thành phần Trimetazidin dihydrochlorid Lượng(1 viên) mg 35 Tá dược A 19,9 HPMC 15cp 31,8 Kollidon 29,8 Aerosil 2 Magnesium stearat 4 ® Ludipress vđ 200 2.4 Phương pháp bào chế viên nhân Viên nhân Trimetazidin 35 mg PTKD có cấu trúc khung matrix được bào chế bằng phương pháp dập thẳng với máy dập viên. .. trình bào chế viên phóng thích kéo dài chứa Trimetazidin 35 mg ở qui mô pilot, có thể áp dụng để sản xuất trong nước 2 Xác định tương đương sinh học so với viên đối chiếu Vastarel MR 35 mg 2 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 HỆ THỐNG TRỊ LIỆU PHÓNG THÍCH DƯỢC CHẤT KÉO DÀI ĐƯỜNG UỐNG Từ cuối thập niên 40’s đến đầu thập niên 50’s, song song với sự phát triển các dạng thuốc qui ước đã xuất hiện xu hướng điều chế. .. học và thử tương đương sinh học 8 Về những đóng góp mới của đề tài: 8.1 Về giải pháp khoa học công nghệ: Áp dụng phương pháp thiết kế tối ưu hóa trong nghiên cứu xác định công thức 8.2 Về phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài bằng phương thức sử dụng dữ liệu thực nghiệm và dùng phần mềm để đánh giá các yếu tố ảnh hưởng và tối ưu hóa công thức Kiểm chứng công thức tối ưu... xuất hiện xu hướng điều chế các sản phẩm phóng thích kéo dài (PTKD) với ý định làm thay đổi, cải thiện hiệu quả dùng thuốc bằng cách kéo dài thời gian tác động, giảm số lần cho liều Từ giữa đến cuối thập niên 60’s đã xuất hiện các hệ thống cung cấp thuốc có kiểm soát là hệ thống trong đó sự phóng thích dược chất được biến đổi Hệ trị liệu phóng thích dược chất kéo dài tạo sự thuận tiện giúp bệnh nhân tuân...BẢN TỰ ĐÁNH GIÁ Về tình hình thực hiện và những đóng góp mới của đề tài KH&CN cấp bộ 1 Tên đề tài: Nghiên cứu bào chế viên trimetazidin phóng thích kéo dài 2 Thuộc chương trình: Nghiên cứu nâng cao chất lượng thuốc sản xuất trong nước 3 Chủ nhiệm đề tài: GS TS Lê Quan Nghiệm 4 Cơ quan chủ trì đề tài: Trường ĐH Y Dược Tp HCM 5 Thời gian thực... tốc độ phóng thích dược chất có thể được điều chỉnh bằng cách phối hợp các loại polymer không cùng nhóm, polymer tan trong các môi trường khác nhau giúp sự phóng thích thuốc được kiểm soát bằng nhiều cơ chế khác nhau 2.1.4 Bao phim cho viên phóng thích kéo dài Ngoài mục đích che dấu mùi vị, màu sắc của hoạt chất hay bảo vệ hoạt chất chống lại các yếu tố bất lợi của môi trường, kỹ thuật bao viên mà . tài Nghiên cứu bào chế viên Trimetazidin phóng thích kéo dài với các mục tiêu nghiên cứu như sau: Mục tiêu tổng quát Nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa hoạt chất Trimetazidin. việc nghiên cứu dạng thuốc phóng thích kéo dài, tác giả chọn đề tài Nghiên cứu bào chế viên Trimetazidin phóng thích kéo dài với các mục tiêu nghiên cứu như sau: Mục tiêu tổng quát Nghiên cứu. Nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa hoạt chất Trimetazidin dihydrochlorid 35 mg. Mục tiêu cụ thể 1. Xây dựng công thức, quy trình bào chế viên phóng thích kéo dài chứa Trimetazidin