Nghiên cứu điều chế viên nén phóng thích kéo dài niacin 500mg

Đề tài thực hiện nhằm điều chế viên nén phóng thích kéo dài niacin 500mg có độ phóng thích hoạt chất tương đương với viên đối chiếu niaspanor PR 500mg của hãng abbott laboratories. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết.

Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VIÊN NÉN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI NIACIN 500 MG Thái Thị Trúc Ly*, Võ Thuỳ Ngân*, Vũ Thị Vân Khánh*, Nguyễn Thiện Hải* TÓM TẮT Mục tiêu: Đề tài thực nhằm điều chế viên nén phóng thích kéo dài Niacin 500mg có độ phóng thích hoạt chất tương đương với viên đối chiếu Niaspanor PR 500mg hãng Abbott Laboratories Phương pháp nghiên cứu: Khảo sát đặc tính chế phẩm đối chiếu, đặc biệt độ giải phóng hoạt chất làm sở cho viên nghiên cứu Xây dựng công thức quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài niacin 500 mg có độ giải phóng hoạt chất tương đương chế phẩm đối chiếu Xây dựng tiêu chuẩn cho chế phẩm Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô đánh giá viên theo tiêu chuẩn xây dựng Kết bàn luận: Viên nén phóng thích kéo dài niacin 500mg điều chế thành công phương pháp xát hạt ướt Với thành phần tá dược tạo khung xốp hỗn hợp HPMC 100000 P (11:4), chế phẩm nghiên cứu cho động học phóng thích hoạt chất bậc độ giải phóng hoạt chất tương đương với viên đối chiếu Niaspanor PR 500mg Quy trình bào chế có ổn định lặp lại với quy mô 10000 viên Kết luận: Kết từ thực nghiệm cho thấy điều chế viên nén phóng thích kéo dài niacin 500mg quy mô lô 10000 viên, chứng tỏ ổn định có triển vọng áp dụng sản xuất quy mơ lớn sau Từ khóa: Niacin, viên nén phóng thích kéo dài, Niaspanor PR 500mg, HPMC ABSTRACT FORMULATION OF 500 mg NIACIN SUSTAINED – RELEASE TABLET Thai Thi Truc Ly, Vo Thuy Ngan, Vu Thi Van Khanh, Nguyen Thien Hai * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 17 - Supplement of No - 2013: 63 - 71 Objectives: The purpose of this study is to prepare niacin 500mg sustained - release tablets which the in vitro drug release is equivalent to the reference drug Niaspanor PR 500mg of Abbott Laboratories Methods: Physico-chemical properties, dissolution of the Niaspanor PR 500mg tablets (Abbott Laboratories) were investigated as referent data for the development of 500 mg niacin sustained release tablets Niacin sustained release tablets were prepared by wet granulation method The retardants were used in the formulation of niacin sustained release tablets were Kollidon SR, HPMC 15,000, HPMC 100,000, and P The drug released from the screening formulas was evaluated with the reference product to select the best formula for further studies Batch scale-up (10,000 tablets) from the best formula and evaluate the physico-chemical properties, dissolution of them as the requirements Results and discussion: Niacin 500mg sustained-release tablets were made by wet-granulaiton method The drug release profile from the formulation using the mixture of HPMC 100,000 and P with the ratio (11:4) showed that the curve of release was zero-order kinetic and equivalent to the reference drug, Niaspanor PR 500mg These results also repeated in the 10,000-tablet batch Conclusion: The present results provided evidence that niacin 500mg sustained - release tablets can be prepared in scale of 10 000 tablets and their release profiles were equivalent to Niaspanor PR 500mg Keywords: Niacin, Sustained release tablet, Niaspanor PR 500mg, HPMC * Khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Chuyên Đề Dược Học Email: thienhai2002@yahoo.com 63 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 ĐẶT VẤN ĐỀ Phương pháp nghiên cứu Các bệnh lý tăng rối loạn cholesterol, lipid máu gây ảnh hưởng lớn tới sức khỏe người bệnh, đặc biệt nhóm trung niên người cao tuổi Hậu việc tăng rối loạn làm tăng nguy bị xơ vữa động mạch, kèm theo bệnh tăng huyết áp, bệnh mạch vành với biến chứng nguy hiểm nhồi máu tim, đột quỵ Một trường hợp rối loạn cholesterol, lipid máu không giải biện pháp thay đổi nếp sống thói quen ăn uống việc sử dụng thuốc giảm cholesterol cần thiết Niacin (acid nicotinic) thuốc làm giảm lượng cholesterol máu hiệu Niacin hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa thời gian bán thải ngắn nên dùng dạng thuốc thông thường phải dùng nhiều lần ngày Dạng thuốc phóng thích kéo dài (PTKD) chứa niacin nghiên cứu nhằm kéo dài tác dụng, tăng sinh khả dụng, nâng cao hiệu điều trị giảm tác dụng phụ Việc nghiên cứu điều chế chế phẩm phóng thích kéo dài chứa niacin có độ giải phóng hoạt chất tương đương chế phẩm đối chiếu thị trường bước cần thiết nhằm góp phần tạo chế phẩm đáp ứng nhu cầu điều trị hiệu bệnh tăng rối loạn cholesterol, lipid có xu hướng ngày tăng nước ta Khảo sát tính chất viên PTKD Niacin 500mg thị trường Thu thập mẫu viên Niacin PTKD thị trường, tiến hành khảo sát tính chất lý hoá: Cảm quan, độ cứng, độ mài mòn, độ đồng khối lượng độ giải phóng hoạt chất (GPHC) làm sở để xây dựng công thức bào chế viên nén PTKD Niacin 500mg Thử nghiệm độ GPHC trình bày bảng 1(4,5) ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU Đối tượng, nguyên vật liệu trang thiết bị Niacin đạt tiêu chuẩn USP 31, viên NiaspanorPR 500mg (NPR 500mg) công ty Abbott Laboratories, tá dược tạo khung xốp (HPMC 15000cps, HPMC 100000cps, Kollidon SR), tá dược độn, hóa chất dung mơi cần thiết khác đạt tiêu chuẩn dược dụng Máy dập viên xoay tròn (CJB–3B–27 - Ấn độ), máy đo độ hoà tan (PharmaTest PTW S3C – Đức), máy quang phổ UV-Vis (Shimadzu UV1601 PC – Nhật), máy HPLC (Shimadzu 10ADvp – Nhật) 64 Bảng 1: Điều kiện thử độ GPHC viên PTKD Niacin 500mg Thiết bị Mơi trường Thể tích mơi trường Thiết bị Tốc độ quay Nhiệt độ môi trường Thời điểm lấy mẫu Điều kiện Dung dịch pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 900 ml Kiểu cánh khuấy (thiết bị 2) 100 vòng/ phút 37 ± 0,5 C 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 24 Thể tích lấy mẫu: 10 ml bổ sung lại 10 ml môi trường thời điểm Mẫu thử: Mẫu lọc qua giấy lọc pha loãng đến nồng độ thích hợp Dung dịch chuẩn: pha điều kiện với nồng độ khoảng 12 mcg/ ml Tiến hành đo độ hấp thu dung dịch thử dung dịch chuẩn bước sóng cực đại khoảng 260 nm, cốc đo dày cm, mẫu trắng môi trường hòa tan Tỷ lệ phần trăm (%) GPHC thời điểm tính theo cơng thức: % GPHC = At × ms × Dt × C (%) As × Ds × 500 % GPHC luỹ tiến = %Xi + Σ Xi - /100 C: Hàm lượng Niacin chuẩn (%) At , As: Lần lượt độ hấp thu Niacin dung dịch thử dung dịch chuẩn ms : Khối lượng cân mẫu chuẩn (mg) Dt, Ds: Thể tích pha lỗng dung dịch thử dung dịch chuẩn (ml) 500: Lượng Niacin ghi nhãn viên (mg) Nghiên cứu cơng thức quy trình bào chế viên PTKD Niacin 500mg Công thức bao gồm: Niacin 500mg, Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Nghiên cứu Y học polymer tạo khung xốp, cellulose vi tinh thể, PVP K30, aerosil, magnesi stearat chế tiến hành kiểm tra chất lượng viên theo tiêu chuẩn xây dựng(1) - Sàng lọc lựa chọn polymer điều chế viên PTKD với cấu trúc khung xốp Kollidon SR, Retalac, HPMC để chọn cơng thức có tiềm Đánh giá ảnh hưởng pH lên khả GPHC chế phẩm nghiên cứu so sánh với độ GPHC viên đối chiếu Xử lý thống kê - Khảo sát lựa chọn phương pháp bào chế: dập trực tiếp, xát hạt ướt Các thực nghiệm thực lần Kết trình bày giá trị TB ± RSD - Lựa chọn cơng thức quy trình bào chế có tiềm KẾT QUẢ Khảo sát tính chất viên Niacin 500mg PTKD thị trường Thẩm định quy trình định lượng niacin phương pháp UV HPLC Kết khảo sát viên đối chiếu trình - Đánh giá tính đặc hiệu, độ đúng, độ xác, độ lặp lại bày bảng hình Xây dựng tiêu chuẩn quy trình bào chế cho viên nghiên cứu Bảng 2: Khảo sát tính chất lý mẫu thu thập Niaspanor PR 500mg (Abbott Laboratories) Hoạt chất Dạng bào chế Số lô Ngày sản xuất, hạn dùng Mô tả viên - Tiến hành xây dựng tiêu chuẩn sở cho chế phẩm gồm tiêu mơ tả, định tính, đồng khối lượng, độ cứng, độ mài mòn, độ ẩm, độ GPHC, định lượng Niacin (acid nicotinic ) 500 mg Viên nén 7228601 11/07/2009 - 11/07/2012 Viên nén màu trắng, hình thn, hai mặt lồi, mặt có khắc số “500”, mặt trơn Viên dài 18,0 mm, rộng 9,0 mm, dày 6,0 mm Độ cứng (N) 100,2 ± 9,4 N ( n= 20) Độ mài mòn 0,20% (n = 3) (Đạt tiêu chuẩn < 1,0%) Độ ẩm 1,4 ± 0,03% ( n= 3) Độ đồng khối 733,5 mg ± 15,0 mg (n = 20) lượng - Tiến hành xây dựng quy trình bào chế cho chế phẩm Thực lô, quy mô 3000 viên, khảo sát thơng số ảnh hưởng đến quy trình bào chế Nâng cấp cỡ lô 10000 viên đánh giá viên nghiên cứu theo tiêu chuẩn xây dựng Nâng cấp cỡ lô 10000 viên theo quy trình bào 120 %GPHC 100 80 pH1.2 60 pH4.5 pH6.8 40 20 0 12 16 20 Thời gian (giờ) Hình 1: Đồ thị GPHC viên NPR 500mg môi trường pH 1,2, pH 4,5 pH 6,8 (n = 12) Chuyên Đề Dược Học 65 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Bảng 2: Thành phần CT12, CT13, CT14, CT15, CT16, CT17, CT18 Thành phần Niacin HPMC 100.000 (trộn trong) Avicel 101 Tá dược P HPMC 100.000 (trộn ngoài) Povidon K30 Aerosil Magnesi stearat Ethanol : nước (20 : 80) Khối lượng viên CT12 KL(mg) 500 150 53 0 12 17 Vừa đủ 735 CT13 KL(mg) 500 100 53 50 12 17 Vừa đủ 735 Nghiên cứu cơng thức quy trình bào chế viên PTKD Niacin 500mg Thành phần công thức (CT) nghiên cứu CT 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18A (là CT 18 với cỡ lô 600 viên) điều chế phương pháp xát hạt CT14 KL(mg) 500 75 53 75 12 17 Vừa đủ 735 CT15 KL(mg) 500 70 53 10 70 12 17 Vừa đủ 735 CT16 KL(mg) 500 65 53 20 65 12 17 Vừa đủ 735 CT17 KL(mg) 500 60 53 30 60 12 17 Vừa đủ 735 CT18 KL(mg) 500 55 53 40 55 12 17 Vừa đủ 735 ướt kết GPHC môi trường pH trình bày bảng hình hình Tiến hành lơ 300 viên, dập viên chày caplet kích thước 18 x 9mm, độ cứng 90 - 110N Hình 2: Đồ thị GPHC CT khảo sát viên NPR 500 mg môi trường pH 1,2 (n = 3) Hình 3: Đồ thị GPHC CT18A NPR 500mg môi trường pH 1,2 (A); pH 4,5 (B) pH 6,8 (C) (n = 6) 66 Chuyên Đề Dược Học ... thuốc phóng thích kéo dài (PTKD) chứa niacin nghiên cứu nhằm kéo dài tác dụng, tăng sinh khả dụng, nâng cao hiệu điều trị giảm tác dụng phụ Việc nghiên cứu điều chế chế phẩm phóng thích kéo dài. .. ghi nhãn viên (mg) Nghiên cứu công thức quy trình bào chế viên PTKD Niacin 500mg Cơng thức bao gồm: Niacin 500mg, Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Nghiên cứu Y học... thức bào chế viên nén PTKD Niacin 500mg Thử nghiệm độ GPHC trình bày bảng 1(4,5) ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU Đối tượng, nguyên vật liệu trang thiết bị Niacin đạt tiêu chuẩn USP 31, viên NiaspanorPR