Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu bào chế cốm mesalamin phóng thích kéo dài với tá dược ethylcellulose có độ hòa tan tương tự thuốc đối chiếu Pentasa® Slow Release Tablets ở môi trường pH 7,5.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐM MESALAMIN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI VỚI TÁ DƯỢC ETHYLCELLULOSE Nguyễn Văn Cảnh*, Kim Như Ngân*, Lê Thị Thu Vân* TÓM TẮT Mở đầu: Mesalamin (mesalazin) thuốc lựa chọn hàng đầu điều trị bệnh viêm ruột mức độ nhẹ vừa nhờ tác dụng chỗ niêm mạc ruột đại tràng Mesalamin đường uống dạng phóng thích tức thời hấp thu gần hoàn toàn ruột non phần nhỏ thuốc nguyên vẹn đến vị trí điều trị, điều làm giảm hiệu điều trị gây nhiều tác dụng phụ tồn thân Dạng thuốc phóng thích kéo dài phóng thích thuốc từ từ nên giảm thiểu hấp thu mesalamin ruột non, giúp mesalamin phân bố ruột non kéo dài đến đại tràng Mục tiêu: Mục tiêu đề tài nghiên cứu bào chế cốm mesalamin phóng thích kéo dài với tá dược ethylcellulose có độ hòa tan tương tự thuốc đối chiếu Pentasa® Slow Release Tablets môi trường pH 7,5 Phương pháp nghiên cứu: Bào chế cơng thức cốm mesalamin phóng thích kéo dài nhờ màng bao kết hợp khung matrix màng bao Cốm công thức tạo hạt phương pháp xát hạt ướt Cốm A gồm mesalamin, ethylcellulose tạo khung matrix tá dược dính PVP K30 ethanol Cốm B gồm mesalamin với tá dược dính PVP K30 nước Bao cốm A cốm B thiết bị bao tầng sôi dung dịch ethylcellulose 1,5% hỗn hợp ethanol-aceton (7:3) Thay đổi thể tích dịch bao dùng thử nghiệm độ hòa tan để tìm cơng thức phù hợp Tiến hành xát hạt cốm thiết bị ép đùn thay cho xát hạt thủ công Đánh giá cốm độ hòa tan tiêu diện tích bề mặt, tỉ trọng, lưu tính Kết quả: Cốm A chứa 15% ethylcellulose 6% PVP K30 so với mesalamin, bao với 22 ml dịch bao cho 10 g cốm (tương ứng với 0,26 g ethylcellulose) có độ hòa tan tương tự thuốc đối chiếu Cốm B xát hạt với dung dịch PVP K30 20%, bao với 26 ml dịch bao cho 10 g cốm (tương ứng với 0,31 g ethylcellulose) có độ hòa tan tương tự thuốc đối chiếu Khối lượng lớp bao không đủ lớn để xác định xác phương pháp cân hay phương pháp định lượng Khi sử dụng thiết bị ép đùn thay cho thủ công giai đoạn xát hạt cốm, cốm A có diện tích bề mặt thay đổi khơng đáng kể (0,5434 m2/g so với 0,5823 m2/g) cho tốc độ phóng thích hoạt chất tương tự cốm A xát hạt thủ công (f2=89), cốm B xát hạt thiết bị ép đùn có diện tích bề mặt nhỏ 1,44 lần (0,6135 m2/g so với 0,8857 m2/g) tốc độ phóng thích hoạt chất giảm so với cốm xát hạt thủ cơng Cốm B có diện tích bề mặt thay đổi đáng kể, phải đo diện tích bề mặt cốm để xác định lượng dịch bao phù hợp Kết luận: Nghiên cứu công thức cốm có độ độ hòa tan tương tự thuốc đối chiếu mơi trường pH 7,5 Cốm A kiểm sốt phóng thích mesalamin khung matrix màng bao Cốm B kiểm sốt phóng thích mesalamin màng bao Từ khóa: mesalamin, mesalazin, ethylcellulose, bao tầng sôi ABSTRACT FORMULATION OF MESALAMINE EXTENDED RELEASE GRANULES WITH ETHYLCELLULOSE Nguyen Van Canh, Kim Nhu Ngan, Le Thi Thu Van * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No - 2016: 301 - 308 Objectives: The aim of this study was to formulate of mesalamine extended release granules with *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: Nguyễn Văn Cảnh ĐT: 01676881682 Chuyên Đề Dược Email: Pharma.canh@gmail.com 301 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 ethylcellulose to get drug release profiles comparative to those of Pentasa® Slow Release Tablets Methods: Two formulas of mesalamine extended release granules were controlled by coating film, combine matrix and coating film Granules were produced by wet granulation process Formula A contained mesalamine, ethylcellulose as a matrix and PVP K30 solution in ethanol as a binder Formula B contained mesalamine and PVP K30 solution in water as a binder Granules were coated in fluidized bed (Caleva mini coater/driver 2) with 1.5% (w/w) solution of ethylcellulose in ethanol-acetone mixture (7:3) Dissolution test was used to find the suitable formula Extrusion equipment was used for granulation instead of manually Suitable formulas were evaluated in specific surface area, density, flow rate and dissolution test Results: Formula A with 15% ethylcellulose, 6% PVP K30 (compared to mesalamine) was coated with 22 mL solution of ethylcellulose (containing 0.26 g ethylcellulose) for 10 g granules Formula B was granulated with 20% solution of PVP K30 and coated with 26 mL solution of ethylcellulose (containing 0.31 g ethylcellulose) for 10 g granules Drug release profiles of coated granules from formula A and formula B were similar to those of Pentasa® When using extrusion equipment instead of manually for granulation, surface area of formula A was unchanged (0.5434 m2/g and 0.5823 m2/g) and drug release of two granules were similar, but surface area of formula B decreased 1.44 folds (0.6135 m2/g and 0.8857 m2/g) and drug release rate decreased Therefore specific surface area of formula B should be measured before coating Conclusion: Two formulas of mesalamine extended release granules were established The drug release mechanism in formula A was controlled by coating film and matrix, in formula B was controlled by coating film Key words: mesalamine, mesalazine, ethylcellulose, fluidized bed để giảm thiểu hấp thu mesalamin ruột ĐẶT VẤN ĐỀ non có dạng bào chế phóng thích kéo Bệnh viêm ruột có triệu chứng điển hình dài Dạng bào chế chứa mesalamin phóng thích đau bụng tiêu chảy nhiều nguyên nhân kéo dài có chuyên luận Dược điển Anh khác Bệnh viêm ruột phân biệt thành Mỹ Chế phẩm Pentasa® Slow Release Tablets bệnh bệnh viêm đại tràng bệnh Crohn Ở 500 mg viên nén phóng thích tiểu phân bệnh viêm đại tràng ổ viêm giới hạn đại cốm Chính tiểu phân cốm kiểm sốt phóng tràng Ở bệnh Crohn ổ viêm xuất thích mesalamin(1,3,5) tất phần đường tiêu hóa Bệnh Ethylcellulose polyme không tan viêm ruột gây triệu chứng làm ảnh hưởng nước pH, sử dụng phổ biến đến sức khỏe làm giảm chất lượng hệ thống phóng thích kéo dài với vai sống bệnh nhân(6) trò khung matrix hay màng bao giúp phóng Mesalamin thuốc lựa chọn hàng đầu thích hoạt chất từ từ Ethylcellulose không bị điều trị bệnh viêm ruột mức độ nhẹ biến màu ánh sáng mặt trời vừa Hiệu điều trị phụ thuộc vào việc đạt không thúc đẩy biến màu chất hóa dẻo nồng độ mesalamin chỗ viêm polyme khác kết hợp Màng bao Mesalamin có độ tan tăng pH < 2,0 pH > 5,5 ethylcellulose có độ bám dính độ linh động giảm pH 2,0 đến pH 5,5 Mesalamin đường cao nhiệt độ thấp(2,4) uống dạng phóng thích tức thời hấp thu gần Vì mục tiêu nghiên cứu bào chế hoàn toàn ruột non phần nhỏ cốm mesalamin phóng thích kéo dài với tá dược thuốc ngun vẹn đến vị trí mục tiêu, ethylcellulose có độ hòa tan tương tự thuốc điều làm giảm hiệu điều trị Pentasa® Slow Release Tablets gây nhiều tác dụng phụ toàn thân Do nhiều dạng bào chế đường uống nghiên cứu 302 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu Mesalamin (Ipca) đạt tiêu chuẩn USP36, Ethylcellulose ( ETHOCEL Standard FP Premium, Dow Chemical), PVP K30 dung mơi, hóa chất cần thiết khác đạt tiêu chuẩn Dược điển Các thiết bị sử dụng gồm máy thử độ hòa tan ERWEKA DT700, máy đo UV SHI MADZU UV 1800, máy bao tầng sôi CALEVA MINI COATER/DRIER (lượng cốm tối đa 30 g), máy ép đùn CALEVA EXTRUDER 20, hệ thống HPLC AZURA KNAUER, máy đo diện tích bề mặt TRISTAR II 3020 thiết bị cần thiết khác Phương pháp nghiên cứu Bào chế cốm mesalamin Bào chế cốm A cốm B Cốm A có tốc độ phóng thích hoạt chất kiểm sốt khung matrix màng bao ethylcellulose (EC) Cốm B có độ phóng thích hoạt chất kiểm sốt màng bao EC Bào chế cốm A Cân, rây mesalamin EC, trộn để hỗn hợp bột đồng Cân PVP K30, hòa tan ethanol Cho từ từ dung dịch PVP K30 vào khối bột Nhào trộn kỹ Xát hạt qua rây 1,0 mm Sấy nhiệt độ 60 ºC đến độ ẩm ≤ 5% Sửa hạt qua rây 1,0 mm chọn phân đoạn hạt 0,8 - 1,0 mm Tá dược dính PVP K30 khảo sát mức hàm lượng 3% 6% so với hoạt chất, với hàm lượng PVP K30, thay đổi tỉ lệ EC Đánh giá thử nghiệm độ hòa tan để chọn cơng thức có tỉ lệ phóng thích hoạt chất sau ≥ 85% Bào chế cốm B Cân rây mesalamin Cân PVP K30, hòa tan vào nước Cho từ từ dung dịch PVP K30 vào, nhào trộn kỹ Xát hạt qua rây 1,2 mm Sấy nhiệt độ 60 ºC đến độ ẩm ≤ 5% Sửa hạt qua rây 1,2 mm chọn phân đoạn hạt 1,0 - 1,2 mm Chuyên Đề Dược Nghiên cứu Y học Dung dịch PVP khảo sát mức nồng độ: 15%, 20% 25% Đánh giá độ mài mòn cốm để chọn công thức phù hợp bao EC Bao cốm thiết bị bao tầng sôi Bao cốm A cốm B dung dịch ethylcellulose 1,5% (kl/kl) với dung môi hỗn hợp ethanol - aceton (7:3) Công thức cho 100 g dịch bao Thành phần Ethylcellulose Hỗn hợp nước-aceton (7:3) Hàm lượng (g) 1,5 Vừa đủ 100 g Cốm sau bao sấy 60 oC Các thơng số quy trình bao cốm trình bày bảng Bảng 1: Các thơng số kỹ thuật quy trình bao Khối lượng cốm Tốc độ gió Tần số rung Nhiệt độ Tốc độ phun dịch Áp suất khí nén Cốm nhân A 10 g 7,5 m/s 13 Hz 40-42 ºC 0,4 ml/phút 0,5 bar Cốm nhân B 10 g 9,0 m/s 14 Hz 40-42 ºC 0,4 ml/phút 0,5 bar Các phương pháp đánh giá Độ mài mòn cốm nhân Độ mài mòn cốm thực thiết bị tầng sôi với lượng cốm thơng số quy trình bao tương tự quy trình bao cốm (bảng 1) Thời gian thực phút không sử dụng dịch bao Độ mài mòn tính cơng thức: Trong đó: M1 khối lượng cốm trước thử (g) M2 khối lượng cốm sau thử (g) Phương pháp thử độ hòa tan Thử nghiệm độ hòa tan thực 900 ml môi trường đệm phosphat pH 7,5 ± 0,05, nhiệt độ 37 ± 0,05 ºC, thiết bị cánh khuấy, tốc độ 100 vòng/phút Các thời điểm lấy mẫu: 30 phút, 60 phút, 120 phút, 240 phút, 360 phút, 480 phút Thể tích lấy mẫu 10 ml, có bổ sung mơi trường thử nghiệm Lượng cốm thử nghiệm 303 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học tương tự với 500 mg mesalamin Hàm lượng mesalamin dịch thử độ hòa tan xác định phương pháp quang phổ UV (5) Phương pháp định lượng Mesalamin cốm định lương phương pháp HPLC với điều kiện sắc ký: Do cơng thức A3 với 15% EC 6% PVP K30 so với mesalamin chọn để khảo sát tiếp Ở tất thời điểm lấy mẫu, cốm cơng thức A3 có độ hòa tan cao thuốc đối chiếu Tiến hành bao phim để giảm độ hòa tan cốm cơng thức A3 Cột sắc ký: Luna C18, 15 x 0,46 cm, µm Pha động: methanol - đệm phosphat pH 1,5 (55:45) Thể tích tiêm mẫu: 20 µl Tốc độ dòng: ml/phút Bước sóng phát 325 nm Nhiệt độ cột: 40 oC Xác định diện tích bề mặt cốm Diện tích bề mặt cốm xác định thơng qua q trình hấp phụ khí nitơ lên bề mặt hạt cốm với thiết bị đo TriStar II 3020 Hình 1: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan cốm cơng thức A1-A4 (n=3) Bao cốm A KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Bào chế cốm A Khảo sát lựa chọn công thức cốm A Cốm A gồm mesalamin EC tạo khung matrix Xây dựng công thức cốm A với tỉ lệ EC 15% 20% so với lượng mesalamin PVP K30 khảo sát hai tỉ lệ 3% 6% so với lượng mesalamin Công thức cốm A1-A4 cỡ mẫu ứng với 15 g mesalamin gồm thành phần Bảng 2: Thành phần công thức cốm A1-A4 Mesalamin (g) Ethylcellulose (g) PVP K30 (g) Ethanol (g) A1 15 2,25 0,45 4,8 A2 15 3,0 0,45 4,8 A3 15 2,25 0,9 4,8 A4 15 3,0 0,9 4,8 Kết độ hòa tan trình bày hình Kết thử độ hòa tan cho thấy độ hòa tan giảm hàm lượng EC tăng từ 15% lên 20% độ hòa tan tăng hàm lượng PVP K30 tăng từ 3% lên 6% Hình 2: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan cốm công thức A5-A7 (n=3) Chia cốm A thành nhiều mẫu để bao phim với lượng dịch bao 18 ml, 22 ml, 26 ml tương ứng với công thức A5, A6, A7 Khối lượng lớp bao không đủ lớn để xác định xác phương pháp cân hay phương pháp định lượng Kết độ hòa tan cơng thức A5, A6, A7 trình bày hình Trong cơng thức A1-A4 có cốm cơng thức A3 có độ hòa tan sau 360 phút đạt 85% 304 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Hệ số f2 công thức A5, A6, A7 so với thuốc đối chiếu là: 82, 87, 64 Độ hòa tan Nghiên cứu Y học Khảo sát tính lặp lại phương pháp bào chế cốm A cốm công thức A5, A6, A7 tương Cốm A bào chế lặp lại lần, kết độ tự với thuốc đối chiếu (f2>50) Hệ số f2 cơng hòa tan cốm A chưa bao bao thức A6 so với thuốc đối chiếu cao Vậy trình bày hình chọn cơng thức A6 để khảo sát tiếp B A Hình 3: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan cốm A (A) cốm A bao (B) (n=6) Hệ số tương đương f2 mẻ cốm A lần Bảng 3: Các thông số kỹ thuật cốm A lượt 90, 92, 93 cốm A bao 82, 86, 98 chứng tỏ phương pháp bào chế cốm A có tính lặp lại Khảo sát cơng đoạn xát hạt cốm A thiết bị ép đùn Cốm A cỡ mẫu tương ứng 100 g mesalamin xát hạt thiết bị ép đùn với tốc độ 20 vòng/phút, cỡ rây 1,0 mm Cốm A đánh giá qua diện tích bề mặt thơng số kỹ thuật Diện tích bề mặt (m /g) Tỉ trọng biểu kiến (g/ml) Tỉ trọng gõ (g/ml) Tốc độ chảy (g/s) Hàm lượng mesalamin (%) Cốm A thủ công 0,5823 0,46 0,52 6,3 81,3 Cốm A ép đùn 0,5434 0,55 0,58 6,7 82,1 Tỉ lệ diện tích bề mặt cốm A xát hạt thủ công so với xát hạt thiết bị ép đùn 1,07 Do cốm A có diện tích bề mặt thay đổi khơng đáng kể sử dụng thiết bị ép đùn thay cho xát hạt thủ cơng tỉ trọng, lưu tính Chun Đề Dược 305 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học Hình 4: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan cốm A thủ công, cốm A ép đùn chưa bao bao (n=6) Kết độ hòa tan cốm A xát hạt thủ công cốm A xát hạt thiết bị ép đùn trước bao sau bao trình bày hình Hệ số tương đồng f2 công thức cốm A chưa bao (f2=89), công thức cốm A bao (f2=80) lớn 50 chứng tỏ quy trình bào chế cốm A thủ cơng cốm A thiết bị ép đùn không khác Kết độ hòa tan phù hợp với kết diện tích bề mặt Bao cốm B Bao cốm với lượng dịch bao 24 ml, 28 ml, 32 ml tương ứng với công thức B4, B5, B6 Khối lượng lớp bao khơng đủ lớn để xác định xác phương pháp cân hay phương pháp định lượng Kết độ hòa tan trình bày hình Cốm A có độ hòa tan mơi trường pH 7,5 tương tự thuốc đối chiếu Pentasa® có cơng thức: Bảng 4: Công thức cốm A Cốm nhân Màng bao Mesalamin Ethylcellulose PVP K30 Ethanol Ethanol Aceton Khối lượng (g) 8,26 1,24 0,50 2,64 12,14 5,2 Tỉ lệ (%) 82,6 12,4 5,0 Ethylcellulose 0,26 1,5 69,0 29,5 Bào chế cốm B Khảo sát lựa chọn công thức cốm B Bào chế công thức cốm B1, B2, B3 với nồng độ dung dịch PVP K30 15%, 20% 25% Các cơng thức B1, B2, B3 có cỡ mẫu tương ứng 25 g mesalamin độ mài mòn trình bày bảng Hình 5: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan cốm cơng thức B4-B6 (n=3) Hệ số f2 công thức B4, B5, B6 so với thuốc đối chiếu là: 55, 71, 39 Độ hòa tan cốm hai cơng thức B4, B5 tương tự với thuốc đối chiếu (f2 > 50) Cơng thức B5 có f2 lớn nên chọn để khảo sát tiếp Khảo sát tính lặp lại phương pháp bào chế cốm B Bảng 5: Thành phần độ mài mòn cơng thức B1, B2, B3 Thành phần B1 (n=3) B2 (n=3) B3 (n=3) Mesalamin (g) 25 25 25 PVP K30 (g) 1,45 2,06 2,77 Nước cất (g) 8,23 8,23 8,23 Nồng độ dung dịch PVP 15% 20% 25% K30 Độ mài mòn (n=3) 0,86% 0,51% 0,49% Hàm lượng mesalamin (%) 94,5 92,4 90,0 Độ mài mòn cốm giảm dần tăng nồng độ dung dịch PVP K30 Khi tăng nồng độ dung dịch PVP K30 từ 20% lên 25% độ mài mòn giảm khơng có ý nghĩa Do chọn dung dịch PVP K30 20% làm tá dược dính 306 Hình 6: Đồ thị biểu diễn kết độ hòa tan mẫu cốm B5 (n=6) Tính lặp lại phương pháp bào chế cốm B đánh giá thông qua độ hòa tan cốm B5 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 mẫu khác Kết độ hòa tan mẫu cốm B5 trình bày hình Hệ số f2 mẫu cốm B5 80, 84, 96 Như phương pháp bào chế cốm B có tính lặp lại Nghiên cứu Y học Khảo sát tỉ lệ dịch bao cốm nhân B xát hạt thiết bị ép đùn với thể tích dịch bao 24 ml 26 ml ứng với công thức B7 B8 Thử độ hòa tan cơng thức B7 B8, kết trình bày hình Khảo sát cơng đoạn xát hạt cốm B thiết bị ép đùn Cốm B với cỡ mẫu tương ứng 100 g mesalamin xát hạt thiết bị ép đùn với tốc độ 20 vòng/phút, cỡ rây 1,2 mm Cốm B đánh giá qua diện tích bề mặt thơng số kỹ thuật tỉ trọng, lưu tính Bảng 6: Kết diện tích bề mặt thơng số kỹ thuật cốm B Cốm B thủ công Diện tích bề mặt (m /g) 0,8857 Tỉ trọng biểu kiến (g/ml) 0,45 Tỉ trọng gõ (g/ml) 0,53 Tốc độ chảy (g/s) 6,5 Hảm lượng mesalamin (%) 90,6 Cốm B ép đùn 0,6135 0,53 0,59 6,9 91,5 Cốm xát hạt thiết bị ép đùn có diện tích bề mặt giảm đáng kể (1,44 lần so với cỡ mẫu nhỏ) Kết độ hòa tan cốm B xát hạt thủ công cốm B xát hạt thiết bị ép đùn bao trình bày hình Hình 8: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan cốm cơng thức B8, B9 (n=6) Hệ số tương đương f2 công thức B7 B8 so với thuốc đối chiếu 54, 70 Công thức B8 ứng với 26 ml dịch bao có độ hòa tan tương tự thuốc đối chiếu cao công thức B7 (f2 = 70 >54) Cơng thức B8 có độ hòa tan môi trường pH 7,5 tương tự với công thức B5 (f2 = 83) Cốm B có độ hòa tan mơi trường pH 7,5 tương tự thuốc đối chiếu Pentasa® có cơng thức: Bảng 7: Cơng thức cốm B Cốm nhân Màng bao Mesalamin PVP K30 Nước cất Ethanol Aceton Ethylcellulose Khối lượng (g) 9,24 0,76 3,03 14,34 6,15 0,31 Tỉ lệ (%) 92,4 7,6 68,9 29,6 1,5 KẾT LUẬN Hình 7: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan cốm B thủ công cốm B ép đùn (n=6) Cốm B xát hạt thiết bị ép đùn bao có độ hòa tan chậm cốm B xát hạt thủ cơng bao Kết độ hòa tan cho thấy cốm diện tích bề mặt nhỏ tốc độ phóng thích hoạt chất chậm ngược lại Chun Đề Dược Đã xây dựng thành công công thức cốm A cốm B phóng thích kéo dài với tá dược ethylcellulose có độ hòa tan mơi trường pH 7,5 tương tự thuốc đối chiếu Pentasa® Slow Release Tablets Cốm A kiểm sốt phóng thích hoạt chất khung matrix màng bao Khung matrix có hàm lượng ethylcellulose chiếm 15% so với mesalamin bao với 22 ml dịch bao 307 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 ethylcellulose 1,5% tính 10 g cốm (tương ứng với 0,26 g ethylcellulose) Cốm B kiểm soát phóng thích hoạt chất màng bao với 26 ml dịch bao ethylcellulose 1,5% tính 10 g cốm (tương ứng với 0,31 g ethylcellulose) Nghiên cứu cho thấy xát hạt cốm thiết bị ép đùn thay cho xát hạt thủ cơng, diện tích bề mặt cốm A thay đổi khơng đáng kể, diện tích bề mặt cốm B giảm 1,44 lần Diện tích bề mặt có ảnh hưởng đến tốc độ phóng thích hoạt chất, cốm B cần đo diện tích bề mặt trước bao TÀI LIỆU THAM KHẢO 308 Cellia C, Ángela ADL, Ali RRS, Isidoro C (2013), "Critical points in EC matrices: Influence of the polymer, drug and filler properties", Acta Pharm., 63(1), pp 115-129 New Zaeland data sheet (2014), "Pentasa® (Mesalazine)", pp 1-10 Raymon CR, Paul JS, Marian EQ (2009), Handbook of Pharmaceutical excipients, sixth edition, pp 262-267 The United States Pharmacopoeia Convention (2012), "Mesalamine", "Mesalamine Extended-Release Capsules", "Specific Surface Area", USP36-NF29, pp 4254-4259, 407 World Gastroenterology Organization (2009), "Inflammatory bowel disease: a global perspective", World Gastroenterology Organisation Global Guidelines, pp 1-2 Ngày nhận báo: Ngày phản biện nhận xét báo: Ngày báo đăng: 30/10/2015 20/11/2015 20/02/2016 Bộ Y Tế (2009), "Mesalazin", Dược thư Quốc gia Việt Nam, ấn điện tử, tr 2210-2214 Chuyên Đề Dược ... uống dạng phóng thích tức thời hấp thu gần Vì mục tiêu nghiên cứu bào chế hoàn toàn ruột non phần nhỏ cốm mesalamin phóng thích kéo dài với tá dược thuốc nguyên vẹn đến vị trí mục tiêu, ethylcellulose. .. Bào chế cốm A cốm B Cốm A có tốc độ phóng thích hoạt chất kiểm soát khung matrix màng bao ethylcellulose (EC) Cốm B có độ phóng thích hoạt chất kiểm soát màng bao EC Bào chế cốm A Cân, rây mesalamin. .. 0,26 g ethylcellulose) Cốm B kiểm sốt phóng thích hoạt chất màng bao với 26 ml dịch bao ethylcellulose 1,5% tính 10 g cốm (tương ứng với 0,31 g ethylcellulose) Nghiên cứu cho thấy xát hạt cốm thiết