1. Trang chủ
  2. » Luận Văn - Báo Cáo

Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô carboplatin dùng điều tri ung thư

400 1,1K 3

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Định dạng
Số trang 400
Dung lượng 3,17 MB

Nội dung

CÔNG TY DƯỢC - THIẾT BỊ Y TẾ BÌNH ĐỊNH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ CARBOPLATIN DÙNG ĐIỀU TRẠI UNG THƯ CNĐT: BÀNH THỊ NGỌC QUỲNH 8699... Kết quả nghi

Trang 1

CÔNG TY DƯỢC - THIẾT BỊ Y TẾ BÌNH ĐỊNH

BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ CARBOPLATIN DÙNG ĐIỀU TRẠI UNG THƯ

CNĐT: BÀNH THỊ NGỌC QUỲNH

8699

Trang 3

2.2.8 Các chế phẩm Carboplatin trên thị trường 15

Trang 4

2.3.4 Phản ứng thủy phân trong thuốc đông khô 21

2.5.2 Liên quan giữa tối ưu hóa và thẩm định quy trình sản xuất 31

Trang 5

3.2.2 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho sản phẩm Carboplatin có các chỉ

tiêu tương đương với tiêu chuẩn thuốc Châu Âu 753.2.2.1 Khảo sát điều kiện phân tích về: tính chất lý hóa, phương pháp

định tính, phương pháp định lượng và xây dựng quy trình định

3.2.4 Đánh giá độ ổn định bằng lão hóa cấp tốc, điều kiện dài hạn, độ

3.2.4.3 Theo dõi độ ổn định sau khi hoàn nguyên, pha loãng 113

3.2.6 Triển khai sản xuất 1000 lọ sản phẩm mỗi loại 114

4.1 Kết quả nghiên cứu tối ưu hóa công thức và quy trình đông khô

Trang 6

tăng độ ổn định 1374.1.1.6 Kết quả thực nghiệm nghiên cứu lựa chọn bao bì đóng gói cho

sản phẩm thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và

4.1.2.10 Kết quả tối ưu hóa thành phần công thức và các thông số

về nhiệt độ, thời gian và áp suất buồng đông khô trong quy

trình đông khô

160

4.2 Kết quả xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho sản phẩm Carboplatin

50mg/lọ và 150mg/lọ có các chỉ tiêu tương đương với tiêu chuẩn

thuốc Châu Âu và đánh giá chất lượng hai sản phẩm thông qua

kết quả so sánh chất lượng với các thuốc Carboplatin khác trên

thị trường

173

4.2.1 Kết quả khảo sát phương pháp định tính và xây dựng quy trình 173

Trang 7

4.2.1.1 Kết quả khảo sát phương pháp định tính sản phẩm Carboplatin

phương pháp HPLC

188

4.2.6 Đánh giá chất lượng sản phẩm thuốc tiêm đông khô Carboplatin

50mg/lọ và 150mg/lọ thông qua kết quả so sánh chất lượng với

các thuốc Carboplatin khác trên thị trường

4.5.3 Độ ổn định sau khi hoàn nguyên, pha loãng 205

Trang 8

5.1 Thành phần công thức và các thông số của quy trình bào chế thuốc tiêmđông khô Carboplatin 50mg/lọ và 150 mg/lọ

5.4 Theo dõi độ ổn định bằng lão hóa cấp tốc, ở điều kiện dài hạn và độ ổn

định của sản phẩm sau khi hoàn nguyên, pha loãng

Trang 9

Bảng 3.3 Mô hình thí nghiệm nghiên cứu tá dược độn tạo khung cho sản

Bảng 3.4 Mô hình thí nghiệm nghiên cứu tá dược độn tạo khung cho sản

Bảng 3.5 Mô hình thí nghiệm nghiên cứu tá dược độn cho sản phẩm

Carboplatin 150 mg/lọ theo hướng tăng thể tích 57Bảng 3.6 Mô hình thí nghiệm nghiên cứu chọn hệ dung môi cho sản

Trang 10

làm tăng độ ổn định cho sản phẩm Carboplatin 150 mg/lọ 63Bảng 3.14 Thành phần công thức CT1, CT2, CT3 khảo sát thời gian

đông lạnh cho sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ 65Bảng 3.15 Thành phần công thức CT1’, CT2’, và CT3’ khảo sát thời

gian đông lạnh cho sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ 66Bảng 3.16 Các thông số quá trình đông khô mẫu của công thức CT7,

Bảng 3.25 Kế hoạch thử nghiệm ở các điều kiện sản phẩm thuốc tiêm

đông khô Carboplatin 50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ 113Bảng 3.26 Công thức cho 1 lọ bột đông khô Carboplatin 50mg 115Bảng 3.27 Thông số kỹ thuật của quá trình đông khô 4 lô sản phẩm

Trang 11

Bảng 4.6 Kết quả độ ẩm công thức 2A và 2B 125Bảng 4.7 Kết quả hàm lượng công thức 1B, 2A và 2B 126Bảng 4.8 Kết quả cảm quan các sản phẩm công thức 1’E, 2’A, 2’B 127Bảng 4.9 Kết quả độ ẩm công thức 1’E, 2’A và 2’B 127Bảng 4.10 Kết quả hàm lượng công thức 1’E, 2’A và 2’B 128Bảng 4.11 Kết quả cảm quan các sản phẩm của công thức 1B, 3A,

Bảng 4.12 Kết quả độ ẩm công thức 1B, 3A, 3B và 3C 129Bảng 4.13 Kết quả hàm lượng công thức 1B, 3A, 3B và 3C 130Bảng 4.14 Kết quả xử lý số liệu hàm lượng bằng chương trình Excel của

công thức 3A và 1B, 3B và 1B, 3A và 3B, 3C và 3B 131Bảng 4.15 Kết quả độ ẩm công thức 3’A, 3’B và 3’C 131Bảng 4.16 Kết quả hàm lượng công thức 3’A, 3’B và 3’C 132Bảng 4.17 Kết quả xử lý số liệu hàm lượng bằng chương trình Excel của

Bảng 4.18 Kết quả độ ẩm công thức 3C, 4A, 4B và 4C 133Bảng 4.19 Kết quả độ ẩm công thức 4A, 4B và 4C 134Bảng 4.20 Kết quả hàm lượng công thức 4A, 4B, 4C và 3C 135Bảng 4.21 Kết quả xử lý số liệu hàm lượng bằng chương trình Excel của

công thức 3C và 4C, 4B và 4C, 4A và 4B 135Bảng 4.22 Kết quả hàm lượng công thức 4’A và 4’B 136Bảng 4.23 Kết quả hàm lượng công thức 4A, 5A và 5B 137Bảng 4.24 Kết quả xử lý số liệu hàm lượng bằng chương trình Excel của

Bảng 4.25 Kết quả hàm lượng công thức 4’A, 5’A và 5’B 138Bảng 4.26 Kết quả xử lý số liệu hàm lượng bằng chương trình Excel của

Bảng 4.27 Kết quả hàm lượng công thức 5A, 6A và 5A-CT, 6A-CT 139Bảng 4.28 Kết quả xử lý số liệu hàm lượng bằng chương trình Excel của

Trang 12

Carboplatin 150mg/10ml 143Bảng 4.31 Kết quả thời gian đông lạnh của công thức CT1, CT2 và CT3 145Bảng 4.32 Kết quả thời gian đông lạnh của công thức CT1’, CT2’, và CT3’ 146Bảng 4.33 Kết quả thời gian đông khô của công thức CT4, CT5 và CT6 147Bảng 4.34 Kết quả thời gian đông khô của công thức CT4’, CT5’, và CT6’ 148

Bảng 4.35 Kết quả đo nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ 149

Bảng 4.36 Kết quả đo nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ 149Bảng 4.37 Tổng kết các kết quả cảm quan, độ trong của dịch pha lại, độ

vô trùng các sản phẩm của công thức CT7, CT8, CT9 150Bảng 4.38 Kết quả độ mất khối lượng do sấy khô của công thức CT 7,

Bảng 4.39 Kết quả hàm lượng Carboplatin của công thức CT 7,

Bảng 4.40 Tổng kết các kết quả cảm quan, độ trong của dịch pha lại, độ

vô trùng các sản phẩm của công thức CT7’, CT8’, CT9’ 153Bảng 4.41 Kết quả độ mất khối lượng do sấy khô của công thức

Bảng 4.42 Kết quả hàm lượng Carboplatin của công thức CT7’,CT8’

Bảng 4.43 Tổng kết các kết quả cảm quan, độ trong của dịch pha lại, độ

vô trùng các sản phẩm của công thức CT10, CT11, CT12 155Bảng 4.44 Kết quả độ mất khối lượng do sấy khô của công thức CT10,

Trang 13

Bảng 4.52 Phân bố các mức cơ bản cho 5 biến số của thí nghiệm lặp 163Bảng 4.53 Bố trí thí nghiệm lặp (N0 = 11) trong tối ưu hóa thành phần

công thức và các thông số quy trình đông khô sản phẩmCarboplatin 50mg/lọ và kết quả của thí nghiệm lặp 164Bảng 4.54 Bố trí thí nghiệm theo phương pháp Box- Willson để lựa chọn

công thức tối ưu cho sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và kết quả 167Bảng 4.55 Bảng phân bố các mức xicho các thí nghiệm 9, 10, 11, 12, và 13 167Bảng 4.56 Bố trí 4 biến số và các mức XM, Xm của 4 biến số 168

Bảng 4.58 Phân bố các giá mức cho 4 thí nghiệm cần khảo sát 169Bảng 4.59 Phân bố các mức cơ bản cho 4 biến số của thí nghiệm lặp 169Bảng 4.60 Bố trí thí nghiệm lặp (N0 = 11) trong tối ưu hóa thành phần

công thức và các thông số quy trình đông khô sản phẩmCarboplatin 150mg/lọ và kết quả của thí nghiệm lặp 170Bảng 4.61 Bố trí thí nghiệm theo phương pháp Box- Willson để lựa chọn

công thức tối ưu của sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ và kết quả 172Bảng 4.62 Bảng phân bố các mức xicho các thí nghiệm 5, 6, 7 và 8 172

Bảng 4.64 Các thông số sắc ký của năm pha động 179Bảng 4.65 Giá trị các thông số sắc ký ứng với mẫu chuẩn 180Bảng 4.66 Giá trị các thông số sắc ký ứng với mẫu thử 181

Bảng 4.70 Kết quả diện tích 6 lần tiêm ở nồng độ thấp nhất của mẫu thử 188

Bảng 4.72 Kết quả điểm dừng nội độc tố trong thử độ nhạy lysate 193Bảng 4.73 Kết quả điểm dừng nội độc tố trong thử chất ức chế 195Bảng 4.74 Kết quả điểm dừng nội độc tố trong chế phẩm A 195Bảng 4.75 Kết quả điểm dừng nội độc tố trong chế phẩm B 196

Trang 14

Bảng 4.77 Tóm tắt kết quả các chỉ tiêu thẩm định trong QTSX Carboplatin

Bảng 4.78 Tóm tắt kết quả các chỉ tiêu thẩm định trong QTSX Carboplatin

Bảng 4.79 Số lượng Carboplatin 150mg/lọ và 50mg/lọ thu được của 4 lô

Bảng 5.1 Nhiệt độ và thời gian gia nhiệt cho quá trình đông khô sơ cấp

Bảng 5.7 Thành phần công thức cho sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ được

Bảng 5.8 Thông số kỹ thuật tối ưu cho qui trình đông khô sản phẩm

Bảng 5.9 Chương trình gia nhiệt cho giá đỡ trong quy trình đông khô sản

phẩm Carboplatin 50mg/lọ sau khi tối ưu 215Bảng 5.10 Thành phần công thức cho sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ được

Bảng 5.11 Thông số kỹ thuật tối ưu cho qui trình đông khô sản phẩm

Bảng 5.12 Chương trình gia nhiệt cho giá đỡ trong quy trình đông khô sản

phẩm Carboplatin 150mg/lọ sau khi tối ưu 217

Trang 15

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Trang

Hình 2.1 Tóm tắt các loại hình thẩm định quy trình sản xuất 25Hình 2.2 Minh họa vai trò nghiên cứu và phát triển thuốc 29Hình 2.3 Minh họa ba lĩnh vực áp dụng công nghệ thông minh 30Hình 3.1 Các quá trình trong quy trình đông khô một sản phẩm 67

Hình 4.1 Đường cong biểu diễn sự thay đổi điện trở theo nhiệt độ dung

Hình 4.14 Peak đồ mẫu carboplatin ( tá dược và carboplatin ) 185Hình 4.15 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc diện tích pic theo nồng độ 187

Trang 16

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Trang

Sơ đồ 2.2 Sơ đồ tóm tắt lý thuyết hệ thống và hộp đen 28

Sơ đồ 3.1 Trình tự các giai đoạn xử lý lọ thủy tinh 117

Sơ đồ 3.2 Trình tự các giai đoạn xử lý nắp nhôm 118

Sơ đồ 3.3 Trình tự các giai đoạn pha chế thuốc tiêm đông khô Carboplatin 119

Trang 17

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT

BOD: Biochemical oxygen demand

COD: Chemical oxygen demand

Đ: Kết quả thẩm định đạt

DĐVN III: Dược điển Việt Nam xuất bản lần 3

DĐVN IV: Dược điển Việt Nam xuất bản lần 4

HPLC: Sắc ký lỏng hiệu năng cao

HVAC: Heating, Ventillation, and Air Conditioning

Kl/tt: Khối lượng/ thể tích

Trang 18

MVD: Độ pha loãng tối đa

NMR: Nuclear Magnetic ResonanceNước BET: Nước để thử nôi độc tố

TCCS: Tiêu chuẩn cơ sở

TCVN: Tiêu chuẩn Việt Nam

TLC: Thin Layer ChromatographyTNMT: Tài nguyên môi trường

Xtb: Gía trị trung bình

Trang 19

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

Phụ lục 1: Danh mục tài liệu thực hiện sản xuất, thẩm định quy trình

Phụ lục 2: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ về nguyên

vật liệu sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DTPhụ lục 3: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ về các

phòng sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DTPhụ lục 4: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ về các

larminar sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DTPhụ lục 5: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ về các

thiết bị sản xuất sử dụng trong 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DTPhụ lục 6: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ về các

thiết bị kiểm tra chất lượng sử dụng trong 3 lô 0110DT, 0210DT

và 0310DT

Phụ lục 7: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ ở giai

đoạn xử lý chai lọ của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT

Phụ lục 8: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ ở giai

đoạn pha chế của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT

Phụ lục 9: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ giai

đoạn đóng lọ của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT và kết quả

kiểm soát thông số thể tích ở giai đoạn này

Phụ lục 10: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ giai đoạn

đông khô của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT và kết quả kiểmsoát thông số: độ đồng đều khối lượng và hàm lượng nước trong

lọ bột của các sản phẩm thu được sau khi đông khô

Trang 20

Phụ lục 12: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ ở giai

đoạn khằn nắp nhôm của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT vớithông số kiểm soát là độ kín của chai

Phụ lục 13: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các

nguyên vật liệu sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và0310DT

Phụ lục 14: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các

phòng sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DTPhụ lục 15: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các

larminar sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DTPhụ lục 16: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các

thiết bị sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DTPhụ lục 17: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các

thiết bị kiểm tra chất lượng của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DTPhụ lục 18: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ ở giai

đoạn xử lý chai lọ của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DTPhụ lục 19: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ ở giai

đoạn pha chế của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DTPhụ lục 20: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ ở giai

đoạn đóng lọ của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT và kết quả kiểmsoát thông số thể tích ở giai đoạn này

Phụ lục 21: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ ở giai

đoạn đông khô của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT, kết quả kiểmsoát thông số: độ đồng đều khối lượng và hàm lượng nước trong lọbột của các sản phẩm thu được sau khi đông khô

Phụ lục 22: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các

chỉ tiêu khác của các sản phẩm thu được ở 3 lô 0110DT, 0210DT

Trang 21

đoạn khằn nắp nhôm của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT vớithông số kiểm soát là độ kín của chai

Phụ lục 24: Biểu đồ hàm lượng nước trong lọ bột đông khô ở 3 mẫu khảo sát

(mỗi mẫu 10 lọ bột đông khô) của lô 0110DT, 0210DT, 0310DTcủa sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ

Phụ lục 25: Biểu đồ hàm lượng nước trong lọ bột đông khô ở 3 mẫu khảo sát

(mỗi mẫu 10 lọ bột đông khô) của lô 0110DT, 0210DT, 0310DTcủa sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ

Phụ lục 26: Biểu đồ độ đồng đều khối lượng bột thuốc ở 3 mẫu khảo sát (mỗi

mẫu 10 lọ bột đông khô) của lô 0110DT, 0210DT, 0310DT củasản phẩm Carboplatin 50mg/lọ

Phụ lục 27: Biểu đồ độ đồng đều khối lượng bột thuốc ở 3 mẫu khảo sát (mỗi

mẫu 10 lọ bột đông khô) của lô 0110DT, 0210DT, 0310DT củasản phẩm Carboplatin 150mg/lọ

Phụ lục 28: Hướng dẫn vận hành hệ thống xử lý nước thải

Phụ lục 29: Hướng dẫn xử lý và kiểm tra hệ thống nước thải

Phụ lục 30: Hướng dẫn đánh giá chất lượng môi trường

Phụ lục 31: Hướng dẫn sử dụng bảo hộ lao động, vệ sinh cá nhân và thao tác

trong khu vực nghiên cứu sản xuất thuốc ung thưPhụ lục 32: Hướng dẫn xử lý chất thải có chứa thuốc gây độc tế bào

Phụ lục 33: Hướng dẫn sử dụng tủ ISOLATOR ESCO

Phụ lục 34: Hướng dẫn bảo dưỡng bảo trì tủ ISOLATOR ESCO

Phụ lục 35: Sơ đồ xử lý nước thải sơ bộ- khu nghiên cứu

Phụ lục 36: Sơ đồ hệ thống xử lý nước thải của công ty

Phụ lục 37: Sơ đồ phòng nghiên cứu thuốc đông khô

Phụ lục 38: Sơ đồ cấp sạch phòng nghiên cứu thuốc đông khô

Trang 22

Phụ lục 41: Sơ đồ áp suất phòng nghiên cứu thuốc đông khô

Phụ lục 42: Sơ đồ khí cấp phòng nghiên cứu thuốc đông khô

Phụ lục 43: Sơ đồ nguyên lý xử lý khí thải

Phụ lục 44: Các peak đồ của 5 pha động

Phụ lục 45: Các peak đồ thử tương thích hệ thống trong mẫu chuẩn

Phụ lục 46: Các peak đồ thử tương thích hệ thống trong mẫu thử

Phụ lục 47: Kết quả định lượng thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ (ở lô

nghiên cứu) và các peak đồ của dung dịch thử và dung dịch chuẩnqua hai lần phân tích

Phụ lục 48: Kết quả định lượng thuốc tiêm đông khô Carboplatin 150mg/lọ (ở lô

nghiên cứu) và các peak đồ của dung dịch thử và dung dịch chuẩnqua hai lần phân tích

Phụ lục 49: Bảng kết quả thẩm định độ đúng – tỷ lệ phục hồi và Các peak đồ

thẩm định độ đúngPhụ lục 50: Các peak đồ thẩm định độ chính xác

Phụ lục 51: Các peak đồ thẩm định độ tuyến tính

Phụ lục 52: Các peak đồ thẩm định giới hạn phát hiện

Phụ lục 53: Các peak đồ kiểm tra tạp chất Cyclobutan-1,1-dicarboxylic acid

trong dung dịch tương thích, dung dịch chuẩn, dung dịch thửPhụ lục 54: Hồ sơ phân tích độ vô trùng thuốc tiêm đông khô Carboplatin

50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọPhụ lục 55: Hồ sơ phân tích nội độc tố thuốc tiêm đông khô Carboplatin

50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọPhụ lục 56: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc của thuốc

tiêm đông khô Carboplatin 50mg/ lọ- Lô: 0110 DT, 0210 DT

và 0310 DTPhụ lục 57: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc của thuốc

Trang 23

Phụ lục 58: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện dài hạn của thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/ lọ- Lô : 0110 DT, 0210 DT và 0310 DTPhụ lục 59: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện dài hạn của thuốc tiêm đông khô Carboplatin 150mg/ lọ- Lô : 0110 DT, 0210 DT và 0310 DTPhụ lục 60: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc sau khi hoàn

nguyên, pha loãng của thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/ Lô: 0110 DT, 0210 DT và 0310 DT

lọ-Phụ lục 61: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc sau khi hoàn

nguyên, pha loãng của thuốc tiêm đông khô Carboplatin 150mg/ Lô: 0110 DT, 0210 DT và 0310 DT

lọ-Phụ lục 62: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện dài hạn sau khi hoàn

nguyên, pha loãng của thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/

lọ-Lô : 0110 DT, 0210 DT và 0310 DTPhụ lục 63: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện dài hạn sau khi hoàn

nguyên, pha loãng của thuốc tiêm đông khô Carboplatin 150mg/

lọ-Lô : 0110 DT, 0210 DT và 0310 DT

Trang 24

TÀI LIỆU THAM KHẢO

TIẾNG VIỆT

1 Bách khoa toàn thư chỉnh sữa (26/02/2010)

2 Bách khoa toàn thư mở Wikipedia, Ung thư,

http://vi.wikipedia.org/wiki/Ung_th%C6%B0

3 Bộ môn bào chế (2002), Dược lý học lâm sàng, Trường đại học

Dược Hà Nội , nhà xuất bản Y Học, tr 550-563

4 Bộ môn bào chế - Trường đại học Dược Hà Nội (2002), Kỹ thuật bào

chế và sinh dược học các dạng thuốc, tập 1, NXBYH, tr 105-148 15

5 Bộ môn hóa Dược (2007), Thuốc kháng viêm Steroid Glucocorticoid,

Trường đại học Y Dược TPP HCM Tài liệu giảng dạy sau đại học.1

6 Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr 685-688.

7 Bộ Y tế (2005), Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc, Nxb Y học,

tr 29-31.5

8 Bộ Y Tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB y học, tr

268-269

9 Bộ y tế, Tạp chí kiểm nghiệm thuốc (số 3.2005/tập 3- số 9) “Thẩm

định phương pháp phân tích trong nghiên cứu và kiểm nghiệm thuốc”, Viện kiểm nghiệm, tr.25-29.

10 BS Đồng Ngọc Khanh , Ung Thư Buồng Trứng, Bệnh Viện Đa

Khoa Hoàn Mỹ Sài Gòn (18/01/2008)

11 Cao Minh Quang (2000), Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc

phân viện kiểm nghiệm, tr 27-28

12 Cao Minh Quang- Đặng Văn Giáp (2002), Thực hành tốt sản xuất

Trang 25

14 Dược Điển Việt Nam IV, Nhà xuất bản y học Hà Nội

15 Đặng Văn Giáp (01.2003), Phân tích thống kê trong kiểm nghiệm

dược phẩm, Khoa Dược, Đại học Y Dược TP.HCM, tr.50-57.

16 Đặng Văn Giáp (01.2003), Trắc nghiệm giả thuyết trong nghiên cứu

khoa học- Khoa Dược, Đại học Y Dược TP.HCM, tr.10, 16, 42-44

17 Đặng Văn Giáp (2002), Thiết kế và tối ưu hóa công thức và quy

trình, Nxb Y học - chi nhánh TPP HCM, tr.1-97.8

18 Đặng Văn Giáp (2004), Phần mềm Pharmasoft TD 1.0, Đại học y

Dược TPP.HCM7

19 Huỳnh Văn Hóa (2005), Xây dựng một số mô hình thẩm định quy

trình sản xuất thuốc ở Việt Nam, Luận án Tiến sĩ Dược học, tr

35-40 10

20 Nguyễn Bá Đức và cộng sự, Tình hình ung thư ở Việt Nam giai đoạn

2001-2004 qua ghi nhận ung thư tại một số vùng địa lý , Bệnh viện K

(30/8/2008)

21 Nguyễn Đức Tuấn (2005) , Sắc ký lỏng hiệu năng cao, Bộ môn Phân

tích - Kiểm nghiệm, Khoa Dược - Đại học Y Dược TP.HCM , trang

10 -18

22 Nguyễn Văn Long và cộng sự (2004), Nghiên cứu bào chế thuốc

tiêm đông khô Methylprednisolon natri succinat, Đề tài nhánh thuộc

đề tàI khoa học và công nghệ cấp nhà nước KC-10, Trường Đại họcDược Hà Nội.11

23 Nguyễn Xuân Phách và CS (1995), Toán thống kê và tin học ứng

dụng trong sinh - y - dược, Nxb Quân đội Nhân dân, tr.21-63.12

24 Tổ chức y tế thế giới (Geneva – 2004), Cẩm nang an toàn sinh học

phòng thí nghiệm, tr 9-19, tr 53- 62.

Trang 26

TIẾNG NƯỚC NGOÀI

26 AHFS Drug information (2009), Volume 1, page 979

27 Amstrong T et al (2004), “Immobilization of nonviral vectors during

the freezing step of lyophilization”, J Pharm Sci., 93, 11, pp 2698

-2709.21

28 Bedu - Addo F K (2004), “Understanding lyophilization formulation

development”, Pharm Technol., 10, pp 10 - 16.25

29 Connors K A et al (1986), Chemical stability of pharmaceuticals,

John Wiley and Sons, pp 591- 596.31

30 Franks F (2001), Pharmaceutical freeze-drying: putting principles into

practice, British Pharmaceutical Conference Abstract Book, 259, pp.

304 38

31 Gellis C et al (2003), “Stability of Methylprednisolon sodium succinate

in the pediatric parenteral nutrition mixtures", J Am Pharm Assoc.,

32 Horhota T.S (1993), Multivariate graphical analysis in the validation

of pharmaceutical products, Pharmaceutical process validation, (Berry,

R.I.& Nash, A.R.Eds.), 2nd Ed., Dekker Inc., NewYork, pp 549 - 551.47

33 Jeff Schwegman J et al (2005), “Practical formulation and process

development of freeze - dried products”, Pharm Dev Technol, 10, pp.

151 - 173 51

34 Jinsong Liu (2006), “Physical characterization of pharmaceutical

formulations in frozen and freeze dried solid state: techniques and

applications in freeze-drying development”, Pharm Dev Technol, 11,

Trang 27

35 Jonathan M Stoddard, Lien Nguyen, Hector Mata-Chavez and

Kelly Nguyen Chem Commun (2007), “TLC plates as a convenient

platform for solvent-free reactions”, 1240 – 1241

36 Liao Y et al (2004), “Investigation of the stabilization of freeze-dried

lysozyme and the physical properties of formulation”, Eur J Pharm Biopharm., 58, pp 15 - 24.58

37 Louis Rey et al (1999) Freeze-Drying/Lyophilization of Pharmaceutical

and Biological Products, By Marcel Dekker, Inc USA, pp.373-462.60

38 Martindale the complete drug reference (2009), 36th edition, Page 639

39 Nguyen X C et al (2004), “Protein powders for encapsulation: A

comparison of spray-freeze-dring and spray drying of darbepoetin alfa”,

Pharm Res., 21, 3, pp 507 - 514.69

40 Pikal M J (2002), “Freeze Drying, Encyclopedia of pharmaceutical

technology”, http://dekker.com, pp.1299 - 1326.74

41 Pralhad T et al (2004), Study of freeze-dried quercetin-cyclodextrin

binary systems by DSC, FT-IR, X-ray diffraction and SEM analysis, J.

Pharm Biomed Analys., 34, pp 333 - 339.76

42 Rey L (2004), “The saga of freeze drying”, Pharm Technol., pp 5

-8.79

43 Sakchai W.A et al (1998), “Freeze - drying of tert-butyl alcohol/water

cosolvent systems: effects of formulation and process variables on

residual solvents”, J Pharm Sci., 87, pp 491- 495.82

44 Satinder Ahuja (2007), “Assuring quality of drugs by monitoring

impurities”, Adv Drug Del Rev., 59, pp 3 - 11.84

Trang 28

46 Syed Imtiaz Haider, phD (2006), Validation standard operating

procedure, Second Edition, Published by CRC press Taylor & Francis group, New York, pp 3,285, 598, 675 - 680.90

47 Thapa PP et al (2003), ” Lyophilization of unit dose pharmaceutical

dosage form”, Drug Dev Ind Pharm., 29, pp 595 - 602.91

48 The British Pharmacopoeia (2005– CD – ROM).

49 The British Pharmacopoeia (2007– CD – ROM).

50 The Merck Index on CD-Rom Verson 12:3.

51 The United States Pharmacopoeia 30, ( 2007), pp 2639 - 2640.93

52 The United States Pharmacopoeia Pharmacopeia 28 (2005),

CD-ROM

53 Trissel L.A (1996), Handbook on injectable drugs, pp 713 - 714 96

54 Waterman K C (2002), “Hydrolysis in pharmaceutical formulation”,

Pharm Dev Technol., 7, 2, pp.113 - 146.99

55 WHO (2003), Good manufacturing practices for pharmaceutical

products: main principles.102

56 Xia Zhao et al (2007), “The effect of rubber closures on the haze state

of ceftriaxone sodium for injection”, Drug Dev Ind Pharm., 33, pp 35

-44.108

57 Yoshioka S., Aso I and Kojima S (2004), “Temperature and glass

transition temperature - dependence of bimolecular reaction rates inlyophilization formulations described by the Adam - Gibbs - Vogel

equation”, J Pharm Sci., 93, 4, pp 1062 - 1069.110

Trang 29

Chương 1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Tỷ lệ mắc bệnh ung thư có xu hướng ngày càng tăng ở phần lớn các nướctrên thế giới Tại Việt Nam theo kết quả từ công tác ghi nhận ung thư tại 5 tỉnhthành phố trên cả nước từ năm 2001-2004 đã cho thấy số ca mắc ung thư tăngdần theo từng năm (bảng 1.1)

Bảng 1.1: Số ca mới mắc ung thư ghi nhận được tại 5 tỉnh thành từ 2001-2004

Nguồn thông tin: Dịch tễ học ung thư (2008)[21]

Trong các trường hợp khảo sát trên tỷ lệ các loại ung thư được thống kêtheo bảng 1.2

Trang 30

Bảng 1.2: Các loại ung thư phổ biến tại 5 tỉnh thành giai đoạn 2001-2004[21]

Vị trí ung thư Giới Hà

Nội

Hải Phòng

Thái Nguyên

Thừa Thiên Huế

Cần Thơ

Số ca

Trang 31

Nguồn thông tin: Dịch tễ học ung thư (2008)[21]

Thực tế tại cộng đồng tỷ lệ mắc bệnh ung thư còn cao hơn tỷ lệ khảo sát

Ở nước ta, khi môi trường sống ngày càng ô nhiễm, chất lượng vệ sinh an toànthực phẩm chưa tốt thì tỷ lệ người mắc bệnh ung thư ngày càng cao hơn

Hiện nay tại Việt Nam, thuốc điều trị ung thư chủ yếu là ngoại nhập vớigiá thành rất đắt Chi phí điều trị ung thư luôn là gánh nặng kinh tế đối vớinhững gia đình có người mắc bệnh ung thư

Tại Việt Nam, Công ty Dược TTBYT Bình Định hiện là công ty hàng đầutrong lĩnh vực sản xuất thuốc tiêm đông khô, với nhà máy sản xuất đạt tiêuchuẩn GMP- WHO, và đội ngũ cán bộ kỹ thuật nhiều kinh nghiệm

Xuất phát từ tình hình trên, Công ty Dược TTBYT Bình Định quyết địnhnghiên cứu sản xuất thuốc tiêm đông khô Carboplatin ở 2 hàm lượng 50 mg và

150 mg trong 1 đơn vị thành phẩm

Trang 32

thần kinh, ung thư tinh hoàn, ung thư bàng quang, u nguyên bào võng mạc tiếntriển và tái phát ở trẻ em.[8], [28, tr 971-974]

Với đề tài “ Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô Carboplatin dùngđiều trị ung thư chúng tôi đề ra 4 mục tiêu phải thực hiện:

- Nghiên cứu tối ưu hóa công thức, qui trình bào chế thuốc tiêm đông khôCarboplatin 50 mg/lọ và 150 mg/lọ

- Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của sản phẩm có các chỉ tiêu chất lượngtương đương tiêu chuẩn thuốc Châu Âu

- Theo dõi độ ổn định của sản phẩm

- Triển khai sản xuất 1000 lọ mỗi loại

Để thực hiện 4 mục tiêu này chúng tôi sẽ thực hiện các nội dung công việcchủ yếu sau:

- Nghiên cứu thành phần công thức cho sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và150mg/lọ

- Xây dựng quy trình sản xuất cho sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và150mg/lọ

- Nghiên cứu quy trình đông khô Carboplatin 50mg/lọ và 150mg/lọ về:các thông số, tối ưu hóa thành phần công thức và các thông số trong quytrình

- Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và 150mg/lọ

- Theo dõi độ ổn định của sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và 150mg/lọ ởđiều kiện thực và điều kiện lão hóa cấp tốc, độ ổn định sau khi hoàn

Trang 33

- Thiết kế hệ thống xử lý không khí trung tâm đảm bảo an toàn và thiết kế

hệ thống xử lý nước thải

- Thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ và 150mg/lọ

- Huấn luyện công nhân về quy trình công nghệ, an toàn lao động

- Sản xuất 1000 lọ mỗi loại thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và

150mg/lọ

Trang 34

Chương 2 TỔNG QUAN2.1 Căn bệnh ung thư và các thuốc trị ung thư : [2 ], [3], [ 27]

Ung thư là một nhóm các bệnh một bệnh ác tính liên quan đến việc phân

chia tế bào một cách vô tổ chức, mất sự biệt hóa và những tế bào đó có khả năngxâm lấn những mô khác bằng cách phát triển trực tiếp vào mô lân cận hoặc di

chuyển đến nơi xa thông qua hệ bạch huyết và máu (di căn) [2]

Nguồn gốc của ung thư [2]:

Phân chia tế bào (tăng sinh) là quá trình sinh lý xảy ra trong những điều

kiện nhất định ở hầu hết các mô trong cơ thể sinh vật đa bào Bình thường sự cânbằng giữa tốc độ của quá trình tăng sinh và quá trình chết của tế bào được điềuhòa một cách chặt chẽ để đảm bảo cho tính toàn vẹn của cơ quan và mô Khi các

tế bào xảy ra những đột biến trong DNA, chúng có thể phá vỡ cơ chế điều khiểnnày và dẫn đến ung thư

Sự tăng sinh không kiểm soát và thường là nhanh chóng của tế bào sẽ tạothành các khối u lành tính hay khối u ác tính (ung thư) Những khối u lành tínhkhông lan tràn đến những nơi khác trong cơ thể hay xâm lấn vào các mô khác, vàchúng hiếm khi đe dọa đến tính mạng trừ khi chèn ép đến các cấu trúc sống còncủa cơ thể Các khối u ác tính có thể xâm lấn vào các cơ quan khác, lan đếnnhững nơi xa hơn (di căn) và trở nên đe dọa đến tính mạng

Trang 35

- Hóa chất, virus, tia xạ….

Biểu lộ gen bị thay đổi

Pro-oncogene Oncogene Giảm biểu lộ gen ức chế

Sis, erB, ras, myc, v.v khối u: P53, Rb1, v.v…

Thay đổi tín hiệu Không đáp ứng với cáctăng sinh tế bào tín hiệu tự tiêu vongbình thường tế bào

Mất sự kiểm soát chu kỳ tế bào

Tăng sinh tế bào không kiểm soát được

Trang 36

Ung thư là căn bệnh gây tỷ lệ tử vong cao hàng đầu, được xem là “sản phẩmcủa xã hội văn minh, hiện đại” và là căn bệnh tốn kém nhất thế giới hiện nay [3].Các biện pháp chữa trị ung thư chính hiện nay là: phẫu thuật, hóa trị liệuhoặc xạ trị liệu Trước đây ung thư được xem là bệnh nan y.Sau này với sự pháttriển của khoa học kỹ thuật,sự phối hợp tốt giữa 3 liệu pháp này đã làm tăng tỉ lệsống còn của bệnh nhân ung thư lên đáng kể, đặc biệt vai trò của hóa trị ngàycàng được khẳng định.

Hóa trị nhằm đến giải quyết các khối u đã lan tràn vào hệ thống với các mức

độ sau [27]:

+ Trị khỏi bệnh: ung thư nhau thai, ung thư Burkitt

+ Điều trị giảm bệnh: nhằm khống chế triệu chứng

+ Điều trị hỗ trợ: sử dụng thuốc trị ung thư sau khi phẫu trị hoặc xạ trị để tiêudiệt các tế bào u còn sót lại

+ Điều trị hỗ trợ mới: dùng hóa trị trước phẫu trị hoặc xạ trị

Thuốc chống ung thư là những thuốc ức chế sự phát triển, nhân lên của tếbào ung thư và thải loại chúng ra khỏi cơ thể thông qua phản ứng hủy tế bào vàđộc với tế bào

Thuốc chống ung thư được phân thành 3 nhóm [3], [27]:

a Nhóm thuốc gây độc tế bào: làm tổn thương hay can thiệp vào sự tổng hợp AND và các giai đoạn khác của sự phân chia tế bào:

- Nhóm alkyl hóa và các hợp chất liên quan: là những thuốc tổng hợp tácdụng lên pha G1 và M trong chu kỳ phân bào nhờ gắn với đôi base nitơ của

Trang 37

dẫn đến làm ngừng sự phát triển và nhân lên của tế bào ung thư Bao gồm 6nhóm:

+ Dẫn xuất dicloethylamin: cyclophosphamid, clorambucil, melphalan,mecloethamin

+ Dẫn xuất ethylenimin: triaziquon

+ Dẫn xuất acid sulfon: Busulfan

+ Dẫn xuất nitroure: Carmustin, lomustin, streptozocin

+ Dẫn xuất triazen: Dacarbazin, procarbazin

+ Cis- diamindiclo- platin: Carboplatin, Cisplatin

- Nhóm kháng chuyển hóa: cản trở một trong những tiến trình tổng hợp ADN.+ Dẫn xuất pyrimidin và kháng folat: Methotrexat, cytarabin, 5-Fluorouracil,cytarabin, gemcitabin, procarbazin, fludarabin

+ Dẫn xuất Purin: 6- mercaptopurin, azathioprin

- Thuốc trị ung thư nguồn gốc thực vật : Alcaloid vinca, estramustin,campothecin, nhóm Taxan (Paclitaxel, Docetaxel)

- Nhóm kháng sinh kháng u: Actinomycin D, bleomycin, nhóm anthracylin(Doxorubicin, daunorubicin, idarubicin)

b Hormon trị ung thư: Glucocorticoid (Prednisolon, Dexamethasone),

estrogen (ethinyl estradiol, estrogen kết hợp), antiestrogen (tamoxiphen,toremiphen), chất ức chế aromatase (Letrozol, anastrozol, progestin), androgen(Fluoxymesteron), antiandrogen (Bicalutamid, flutamid)

Trang 38

Các thuốc ung thư hầu hết có hệ số an toàn trị liệu thấp, gây độc cho tế bàongay ở liều điều trị Độc tính cấp của thuốc trị ung thư thường biểu hiện ở các

mô tăng sinh nhanh như: tủy xương (thiếu máu, giảm tiểu cầu, bạch cầu), tiêuhóa (biểu mô dạ dày- ruột: buồn nôn, ói mửa) và nang tóc (rụng tóc)

Tại Việt Nam, hầu như các thuốc ung thư phải nhập khẩu từ nước ngoài vớigiá rất cao Công ty Dược- TTBYT Bình Định nghiên cứu thuốc tiêm đông khôCarboplatin điều trị ung thư có ý nghĩa rất quan trọng cho bệnh nhân ung thưtrong nước (giảm chi phí điều trị) và cho nền kinh tế nước nhà (giảm nhập khẩu

từ nước ngoài)

2.2 Đặc tính của Carboplatin:

2.2.1 Cấu trúc hóa học:

- Carboplatin có công thức cấu tạo [54]

- Công thức phân tử: C6H12N2O4Pt

- Tên khoa học : cis-diammine (1,1-cyclobutane dicarboxylato) platinum

Trang 39

cần lưu ý không sử dụng ống kim tiêm bằng nhôm khi tiêm chích thuốc chứaCarboplatin, và không dùng dụng cụ bằng nhôm pha chế hay bảo quản sản phẩm

có carboplatin.[28, tr 979], [54]

Carboplatin không ổn định trong dung dịch nước, có thể phân hủy quanhiều loại chuyển hóa, tạo những hợp chất độc tính cao di-µ-hydroxo-bis(cis-diammineplatinum(II)) Sự phân hủy được tăng nhanh hơn bỡi ion clorid vàhydroxyl Quá trình phân hủy xảy ra đồng thời 2 quá trình: phản ứng thủy phân

và phản ứng nucleophillic được thay thế với chloride hoặc nucleophilles khác.Quá trình phân hủy Carboplatin xảy ra đồng thời 2 quá trình:

- Phản ứng thủy phân

- Nucleophillic được thay thế với chloride hoặc với nucleophillic khác

Có thể dùng dung dịch đệm phosphat để điều chỉnh pH dung dịch trongkhoảng 4,0 – 6,5 giúp ổn định đáng kể Carboplatin Tốc độ phân hủy nhanh ở pHtrên 6,5

Carboplatin thường được sử dụng trị liệu ở nồng độ 8-12mg/ml, đặc biệt là10mg/ml

2.2.3 Dược động học[8]:

Sau khi truyền tĩnh mạch một liều duy nhất Carboplatin, cho người lớn bịung thư, Carboplatin, platin toàn phần và platin siêu lọc, đạt đến nồng độ đỉnhngay Nếu truyền tĩnh mạch một liều 290-370 mg/m2 trong thời gian 30-40 phútcho người bệnh ung thư có chức năng thận bình thường, nồng độ đỉnh củaCarboplatin, platin toàn phần và platin siêu lọc trong huyết tương gần như không

Trang 40

Nếu dùng liều từ 20 đến 500 mg/m2, nồng độ đỉnh Carboplatin, platin tự

do (được chuyển hóa từ Carboplatin) và AUC trong huyết tương tỷ lệ thuận vớiliều dùng

Sau khi tiêm truyền tĩnh mạch, Carboplatin và platin được phân bố rộngrãi vào các mô và dịch cơ thể Nồng độ cao nhất ở thận, gan, da và mô có u,nồng độ thấp ở mỡ và não Platin do Carboplatin chuyển hóa thành, phân bốđược vào hồng cầu, với nồng độ tối đa 2,5 micromol/lít, đạt được sau 6 giờtruyền tĩnh mạch liều Carboplatin 290-370mg/m2

Nửa đời Carboplatin trong huyết tương là 1-2 giờ Sau khi tiêm truyền tĩnhmạch nồng độ Carboplatin và platin siêu lọc (gồm Carboplatin và chất chuyểnhóa của Carboplatin không liên kết với protein) trong huyết tương giảm đi theo 2pha Trước hết là pha từ huyết tương vào mô, nên nồng độ Carboplatin giảmnhanh Sau đó, do Carboplatin bị thải trừ khỏi huyết tương, nên nồng độ giảmxuống, làm cho Carboplatin lại từ mô vào huyết tương Vì vậy, trong pha này,nồng độ Carboplatin giảm chậm

Ở người ung thư có chức năng thận bình thường, nửa đời của pha đầu là

2-3 giờ, còn nửa đời của Carboplatin trong huyết tương của pha 2 kéo dài 4-6ngày Sau 4 tuần, vẫn còn thấy một lượng nhỏ platin trong huyết tương

Carboplatin và các chất chuyển hóa được thải trừ chủ yếu qua việc lọc ởtiểu cầu thận và bài xuất qua nước tiểu Ở người ung thư có chức năng thận bìnhthường, Khoảng 65% liều Carboplatin tiêm tĩnh mạch được thải trừ qua nướctiểu sau 12 giờ và 71% sau 24 giờ Carboplatin (cũng như Carboplatin siêu lọc)được loại bỏ nhiều bằng lọc máu

Ngày đăng: 12/04/2014, 16:51

TỪ KHÓA LIÊN QUAN

TÀI LIỆU CÙNG NGƯỜI DÙNG

TÀI LIỆU LIÊN QUAN

w