NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA MERFORMIN HYDROCLORID 500 MG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA MERFORMIN HYDROCLORID 500 MG BÁO CÁO THỰC TẬP CÔNG NGHIỆP DƯỢC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: Năm 2015 MỤC LỤC Trang MỤC LỤC i DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT iv DANH MỤC BẢNG v DANH MỤC HÌNH vii ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1.1. . Đại cương về các dạng thuốc phóng thích kéo dài 3 1.1.1. Định nghĩa thuốc phóng thích kéo dài 3 1.1.2. Ưu, nhược điểm 3 1.1.3. Các phương pháp kéo dài hiệu lực trị liệu của thuốc 4 1.1.4. Cấu trúc và cơ chế kiểm soát sự phóng thích kéo dài 7 1.2. Đại cương về metformin 9 1.2.1. Hoạt chất metformin hydroclorid 9 1.2.2. Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid trên thị trường 11 1.3. Một số phương pháp định lượng metformin HCl 13 1.4. Tá dược 14 1.4.1. Hydroxypropyl methylcellulose 14 1.4.2. Natri carboxymethylcellulose 15 1.4.3. Povidon 16 1.4.4. Magnesi stearat 18 1.4.5. Cellulose vi tinh thể 19 1.5. Một số công trình nghiên cứu về viên nén chứa metformin PTKD 19 Chương 2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị 22 2.1.1. Nguyên liệu 22 2.1.2. Hóa chất và dung môi 22 2.1.3. Trang thiết bị 23 2.2. Phương pháp nghiên cứu viên nén phóng thích kéo dài chứa MH 500mg 23 2.2.1. Phương pháp bào chế 23 2.2.2. Phương pháp kiểm nghiệm bán thành phẩm 27 2.2.3. Phương pháp kiểm nghiệm thành phẩm viên nén PTKD 30 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1. Xây dựng quy trình 34 3.1.1. Ghi nhận quy trình làm cốm 34 3.1.2. Ghi nhận quy trình dập viên 35 3.2. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm 36 3.2.1. Độ ẩm cốm 36 3.2.2. Tỉ trọng biểu kiến 36 3.2.3. Góc nghỉ 37 3.2.4. Tốc độ chảy 38 3.3. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm 39 3.3.1. Cảm quan 39 3.3.2. Độ đồng đều khối lượng 40 3.3.3. Độ cứng 41 3.3.4. Độ mài mòn 41 3.3.5. Độ hòa tan 42 Chương 4. BÀN LUẬN 47 4.1. Nhận xét về công thức và quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 500mg. 47 4.1.1. Công thức bào chế 47 4.1.2. Quy trình bào chế 49 4.2. Nhận xét về thành phẩm viên phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 500mg 50 4.2.1. So sánh giữa các viên trong cùng công thức 50 4.2.2. So sánh hai công thức viên đã bào chế 50 4.2.3. So sánh sự phóng thích hoạt chất do HPMC K100M phối hợp với loại polymer khác 54 Chương 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO 60 DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Ý nghĩa CMC Carboxymethyl cellulose ĐTĐ Đái tháo đường HPMC Hydroxypropyl methylcellulose PTKD Phóng thích kéo dài MH Metformin hydroclorid PVP Polyvinyl pyrrolidon PEG Polyethylene glycol kl Khối lượng tt PTHC Thể tích Phóng thích hoạt chất

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA MERFORMIN HYDROCLORID 500 MG BÁO CÁO THỰC TẬP CÔNG NGHIỆP DƯỢC Năm 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA MERFORMIN HYDROCLORID 500 MG BÁO CÁO THỰC TẬP CÔNG NGHIỆP DƯỢC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: Năm 2015 i MỤC LỤC Trang MỤC LỤC i DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT iv DANH MỤC BẢNG v DANH MỤC HÌNH vii ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương dạng thuốc phóng thích kéo dài 1.1.1 Định nghĩa thuốc phóng thích kéo dài 1.1.2 Ưu, nhược điểm 1.1.3 Các phương pháp kéo dài hiệu lực trị liệu thuốc 1.1.4 Cấu trúc chế kiểm soát phóng thích kéo dài 1.2 Đại cương metformin 1.2.1 Hoạt chất metformin hydroclorid 1.2.2 Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid thị trường 11 1.3 Một số phương pháp định lượng metformin HCl 13 1.4 Tá dược 14 1.4.1 Hydroxypropyl methylcellulose 14 1.4.2 Natri carboxymethylcellulose 15 1.4.3 Povidon 16 1.4.4 Magnesi stearat 18 1.4.5 Cellulose vi tinh thể 19 1.5 Một số công trình nghiên cứu viên nén chứa metformin PTKD 19 Chương NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 22 2.1.1 Nguyên liệu 22 ii 2.1.2 Hóa chất dung môi 22 2.1.3 Trang thiết bị 23 2.2 Phương pháp nghiên cứu viên nén phóng thích kéo dài chứa MH 500mg 23 2.2.1 Phương pháp bào chế 23 2.2.2 Phương pháp kiểm nghiệm bán thành phẩm 27 2.2.3 Phương pháp kiểm nghiệm thành phẩm viên nén PTKD 30 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1 Xây dựng quy trình 34 3.1.1 Ghi nhận quy trình làm cốm 34 3.1.2 Ghi nhận quy trình dập viên 35 3.2 Kết kiểm nghiệm bán thành phẩm 36 3.2.1 Độ ẩm cốm 36 3.2.2 Tỉ trọng biểu kiến 36 3.2.3 Góc nghỉ 37 3.2.4 Tốc độ chảy 38 3.3 Kết kiểm nghiệm thành phẩm 39 3.3.1 Cảm quan 39 3.3.2 Độ đồng khối lượng 40 3.3.3 Độ cứng 41 3.3.4 Độ mài mòn 41 3.3.5 Độ hòa tan 42 Chương BÀN LUẬN 47 4.1 Nhận xét công thức quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 500mg 47 4.1.1 Công thức bào chế 47 4.1.2 Quy trình bào chế 49 iii 4.2 Nhận xét thành phẩm viên phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 500mg 50 4.2.1 So sánh viên công thức 50 4.2.2 So sánh hai công thức viên bào chế 50 4.2.3 So sánh phóng thích hoạt chất HPMC K100M phối hợp với loại polymer khác 54 Chương KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO 60 iv DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Ý nghĩa CMC Carboxymethyl cellulose ĐTĐ Đái tháo đường HPMC Hydroxypropyl methylcellulose PTKD Phóng thích kéo dài MH Metformin hydroclorid PVP Polyvinyl pyrrolidon PEG Polyethylene glycol kl Khối lượng tt Thể tích PTHC Phóng thích hoạt chất v DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1 Một số chế phẩm chứa metformin ngoại nhập 11 Bảng Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid dạng phối hợp 12 Bảng Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid nước 12 Bảng Khối lượng phân tử gần loại povidon 16 Bảng Độ nhớt động học dung dịch Povidon nước 10% kl/tt 20oC 17 Bảng Độ ổn định điều kiện bảo quản 17 Bảng Vai trò nồng độ sử dụng cellulose vi tinh thể 19 Bảng Danh mục nguyên liệu 22 Bảng 2 Các hóa chất dung môi sử dụng nghiên cứu 22 Bảng Các thiết bị dùng nghiên cứu 23 Bảng Đánh giá góc nghỉ 27 Bảng Quy định phần trăm phóng thích hoạt chất MH môi trường đệm phosphate pH 6.8 theo USP 34 33 Bảng 3.1 Khối lượng nguyên liệu thực tế sử dụng cho hai công thức 34 Bảng 3.2 Kết qua đo độ đồng khối lượng 40 Bảng 3.3 Kết đo độ hòa tan 42 Bảng 4.1 So sánh khả phóng thích hoạt chất hai công thức thời điểm 51 Bảng 4.2 Công thức bào chế viên F8 F9 52 vi Bảng 4.3 Khả kiểm soát phóng thích hoạt chất sau khoảng thời gian qui định viên F9 52 Bảng 4.4 So sánh thành phần công thức viên chứa Eugragit RSPO 15% nhóm nghiên cứu Tổ công thức chứa NaCMC 15% 54 Bảng 4.5 Kết phần trăm phóng thích hoạt chất công thức A công thức 55 Bảng 4.6 So sánh thành phần công thức viên chứa Xanthangum 15% nhóm nghiên cứu Tổ công thức chứa NaCMC 15% 56 Bảng 4.7 Kết phần trăm phóng thích hoạt chất công thức B công thức 57 vii DANH MỤC HÌNH Hình 1 Cấu trúc metformin hydroclorid Hình Một số chế phẩm viến nén phóng thích kéo dài chứa MH 500mg Error! Bookmark not defined Hình 3.1 Viên công thức 39 Hình 3.2 Viên công thức 39 Hình 3.3 Máy đo độ cứng PHARMATEST 41 Hình 3.4 Máy đo độ mài mòn PHARMATEST 41 Hình 3.5 Viên chìm 46 Hình 3.6 Viên 46 Hình 4.1 So sánh khả phóng thích viên F9 viên đối chiếu 53 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ - Diabetes mellitus) tình trạng rối loạn chuyển hóa glucid gây tăng đường huyết mạn tính thiếu insulin tương đối hay tuyệt đối tụy ĐTĐ bệnh mạn tính thường gặp bệnh rối loạn nội tiết ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh thể giới với ung thư bệnh tim mạch Tỉ lệ mắc ĐTĐ giới cao, chiếm 1-2% dân số nước phát triển 10% nước phát triển Theo thống kê WHO, năm 2010 giới có 300 triệu người bị ĐTĐ, Việt Nam có triệu người bị ĐTĐ [2] Trước thực tế đó, nhiều dược phẩm sử dụng điều trị đái tháo đường, bật metformin, thuốc khuyến cáo nên lựa chọn hàng đầu để điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ týp chống định Tuy nhiên metformin lại thuốc có khả hấp thu nhanh với hàm lượng lớn, sinh khả dụng metformin khoảng 50-60% mà thời gian bán thải lại ngắn (0,9 - 2,6 giờ) nên bệnh nhân thường phải dùng nhiều lần ngày với hàm lượng tăng dần gây bất tiện cho tuân thủ điều trị Bên cạnh đó, việc điều trị ĐTĐ với metformin thời gian kéo dài gây nên tác dụng không mong muốn, đặc biệt đường tiêu hóa Để khắc phục tình trạng này, dạng thuốc phóng thích kéo dài (PTKD) dùng thay cho dạng thuốc quy ước làm trình giải phóng hấp thu dược chất đặn hơn, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, quên thuốc, bỏ thuốc,… Hiện nay, Việt Nam có số đơn vị tiến hành nghiên cứu sản xuất thành công viên qui ước metformin nhiên dạng thuốc PTKD chưa nghiên cứu đầy đủ để đưa vào sản xuất Do đó, chúng 50 viên nghiên cứu không đạt yêu cầu Khi tăng lực nén tỉ lệ tá dược dính công thức, độ cứng tất mẫu < 50N; Trong phương pháp xát hạt ướt, độ cứng viên mẫu nghiên cứu đạt, với lực gây vỡ viên >50N [10] Nghiên cứu Shak Kartik cộng viên nén phóng thích kéo dài chứa MH có cấu trúc khung kép, so sánh độ PTHC viên bào chế từ hai phương pháp khác nhau: dập thẳng xát hạt ướt Kết cho thấy rằng, viên bào chế phương pháp xát hạt ướt có độ PTHC viên bào chế phương pháp dập thẳng [4] Như vậy, viên phóng thích kéo dài chứa MH, phương pháp xát hạt ướt cho thấy nhiều ưu điểm so với phương pháp dập thẳng Do đó, điều kiện thời gian kinh phí hạn chế, nhóm nghiên cứu lựa chọn phương pháp xát hạt ướt cho quy trình bào chế 4.2 Nhận xét thành phẩm viên phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 500mg 4.2.1 So sánh viên công thức Các viên công thức có kết tương tự tiêu kiểm nghiệm thành phẩm hình thức cảm quan, khối lượng trung bình, độ cứng, độ mài mòn khả phóng thích hoạt chất Như nói, kiểm soát quy trình bào chế thao tác thực tốt tạo đồng cho đơn vị bào chế lô sản xuất 4.2.2 So sánh hai công thức viên bào chế 4.2.2.1 Ảnh hưởng polymer lên phóng thích hoạt chất Cả viên công thức đặt điều kiện thử nghiệm giống nhau, viên tiếp xúc mặt với môi trường hòa tan, nhiên có khác biệt phần trăm phóng thích hoạt chất công thức Khi so sánh 51 hàm lượng HMPC K100M công thức (chiếm 16% khối lượng viên) công thức (chiếm 31% khối lượng viên) công thức cho kết khả kiểm soát phóng thích hoạt chất thời điểm đạt theo yêu cầu USP 36 gần đạt, công thức không đạt yêu cầu hai thời điểm Mặt khác, trình đo độ hòa tan, viên công thức có tượng lên bề mặt dung dịch nên bị cánh khuấy va chạm khoảng thời gian định (khoảng không đạt Công thức 2: độ mài mòn 0,56% đạt Độ mài mòn, độ cứng nhằm đánh giá độ bền chịu va đập, đặc biệt độ bền bề mặt viên giúp viên giữ hình dạng suốt trình bảo quản Kết thu độ mài mòn viên công thức không đạt so với yêu cầu [...]... bào chế này từ các hãng thuốc lớn trên thế giới với giá thành sản phẩm tương đối cao Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 50 0mg nhằm các mục tiêu sau: 1 Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 50 0mg 2 Kiểm nghiệm thành phẩm viên phóng thích kéo dài chứa. .. dập viên xoay tròn Rimex Máy đo PH Cân phân tích Nơi thực hiện: phòng thì nghiệm bộ môn Công Nghiệp Dược, liên bộ môn Hóa phân tích – Kiểm nghiệm - Độc chất trường Đại học Y dược Cần Thơ 2.2 Phương pháp nghiên cứu viên nén phóng thích kéo dài chứa MH 50 0mg 2.2.1 Phương pháp bào chế Nghiên cứu công thức bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 50 0mg 24 Viên nén phóng thích kéo dài. .. Santé 12 Glucophage Viên nén bao phim 1000 Merck Santé Megucon Viên nén bao phim 500 Sandoz Megucon Viên nén bao phim 850 Sandoz 500 Merck Santé Viên nén phóng Glucophage XR thích kéo dài Viên nén phóng Glucophage XR 850 thích kéo dài Viên nén phóng Glumetaza 500 thích kéo dài Merck Santé Depomed Bảng 1 2 Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid dạng phối hợp Chất phối hợp Biệt dược Pioglitazon Actoplus... Công thức 1 Metfomin 50 0mg 62,5% HPMC K100M 12 8mg 16% Na CMC 12 0mg 15% PVP K90 4 0mg 5% Mg stearate 8mg 1% Avicel pH 101 4mg 0,5% Tổng 80 0mg 100% Metfomin 50 0mg 62,5% HPMC K100M 24 8mg 31% PVP K90 4 0mg 5% Mg stearate 8mg 1% Avicel pH 101 4mg 0,5% Tổng 80 0mg 100% Công thức 2 26 Sơ đồ quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin hydrocloric 50 0mg MH, HPMC, NaCMC, avicel pH 101 Hòa tan Tá... số chế phẩm chứa metformin hydroclorid trong nước Tên biệt dược Dạng bào chế Hàm lượng (mg) Nhà sản xuất Glumeform Viên nén bao phim 500 Dược Hậu Giang Glumeform Viên nén bao phim 850 Dược Hậu Giang Glumeform Viên nén bao phim 1000 Dược Hậu Giang Glucofast Viên nén bao phim 500 Mebiphar Glucofast Viên nén bao phim 850 Mebiphar Pms-imephase Viên nén bao phim 850 Imexpham Metinim Viên nén bao phim 500. .. số chế phẩm chứa metformin hydroclorid trên thị trường Các chế phẩm chứa MH ngoại nhập, MH dạng phối hợp, và chế phẩm chứa MH trong nước được trình bày lần lượt ở bảng 1.1; 1.2 và 1.3 Bảng 1 1 Một số chế phẩm chứa metformin ngoại nhập Hàm lượng Tên biệt dược Dạng bào chế Nhà sản xuất (mg) Glucophage Viên nén bao phim 500 Merck Santé Glucophage Viên nén bao phim 850 Merck Santé 12 Glucophage Viên nén. .. đã nghiên cứu bào chế viên nén PTKD MH và sử dụng phương pháp tạo hạt ướt HPMC K15M làm nguyên liệu tạo cốt, dung dịch PVP K30 trong isopropyl alcol được dùng làm tá dược dính Kết quả nghiên cứu cho thấy với tỉ lệ HPMC:PVP là 392,16:80,35 thì dược chất giải phóng tuân theo động học Higuchi, giải phóng chủ yếu theo cơ chế khuếch tán [31] Ở nước ta, đã có nhiều nghiên cứu tiến hành bào chế viên nén chứa. .. dụng PTKD, các nghiên cứu này đều có sử dụng HPMC K100M trong thành phần công thức Nguyễn Xuân Đình đã nghiên cứu bào chế viên nén MH PTKD sử dụng hệ kiểm soát là HPMC K100M Tác giả đã đưa ra kết luận: phương pháp thích hợp để bào chế viên là phương pháp tạo hạt ướt, lực dập viên phù hợp là 1,5 tấn, công thức viên chứa 31% HPMC K100M có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tương đương viên đối chiếu... nghiệm thành phẩm viên phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 50 0mg Ý nghĩa khoa học và thực tiễn Thiết kế được công thức và quy trình thuốc viên phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 50 0mg Nghiên cứu thành công sẽ áp dụng vào sản xuất dạng thuốc PTKD của metformin hydroclorid nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị, cho ra đời những chế phẩm có hiệu quả điều trị cao, ít tác dụng không mong... giới 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương về các dạng thuốc phóng thích kéo dài 1.1.1 Định nghĩa thuốc phóng thích kéo dài Thuốc PTKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác