NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA MERFORMIN HYDROCLORID 500 MG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA MERFORMIN HYDROCLORID 500 MG BÁO CÁO THỰC TẬP CÔNG NGHIỆP DƯỢC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: Năm 2015 MỤC LỤC Trang MỤC LỤC i DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT iv DANH MỤC BẢNG v DANH MỤC HÌNH vii ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1.1. . Đại cương về các dạng thuốc phóng thích kéo dài 3 1.1.1. Định nghĩa thuốc phóng thích kéo dài 3 1.1.2. Ưu, nhược điểm 3 1.1.3. Các phương pháp kéo dài hiệu lực trị liệu của thuốc 4 1.1.4. Cấu trúc và cơ chế kiểm soát sự phóng thích kéo dài 7 1.2. Đại cương về metformin 9 1.2.1. Hoạt chất metformin hydroclorid 9 1.2.2. Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid trên thị trường 11 1.3. Một số phương pháp định lượng metformin HCl 13 1.4. Tá dược 14 1.4.1. Hydroxypropyl methylcellulose 14 1.4.2. Natri carboxymethylcellulose 15 1.4.3. Povidon 16 1.4.4. Magnesi stearat 18 1.4.5. Cellulose vi tinh thể 19 1.5. Một số công trình nghiên cứu về viên nén chứa metformin PTKD 19 Chương 2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị 22 2.1.1. Nguyên liệu 22 2.1.2. Hóa chất và dung môi 22 2.1.3. Trang thiết bị 23 2.2. Phương pháp nghiên cứu viên nén phóng thích kéo dài chứa MH 500mg 23 2.2.1. Phương pháp bào chế 23 2.2.2. Phương pháp kiểm nghiệm bán thành phẩm 27 2.2.3. Phương pháp kiểm nghiệm thành phẩm viên nén PTKD 30 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1. Xây dựng quy trình 34 3.1.1. Ghi nhận quy trình làm cốm 34 3.1.2. Ghi nhận quy trình dập viên 35 3.2. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm 36 3.2.1. Độ ẩm cốm 36 3.2.2. Tỉ trọng biểu kiến 36 3.2.3. Góc nghỉ 37 3.2.4. Tốc độ chảy 38 3.3. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm 39 3.3.1. Cảm quan 39 3.3.2. Độ đồng đều khối lượng 40 3.3.3. Độ cứng 41 3.3.4. Độ mài mòn 41 3.3.5. Độ hòa tan 42 Chương 4. BÀN LUẬN 47 4.1. Nhận xét về công thức và quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 500mg. 47 4.1.1. Công thức bào chế 47 4.1.2. Quy trình bào chế 49 4.2. Nhận xét về thành phẩm viên phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 500mg 50 4.2.1. So sánh giữa các viên trong cùng công thức 50 4.2.2. So sánh hai công thức viên đã bào chế 50 4.2.3. So sánh sự phóng thích hoạt chất do HPMC K100M phối hợp với loại polymer khác 54 Chương 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO 60 DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Ý nghĩa CMC Carboxymethyl cellulose ĐTĐ Đái tháo đường HPMC Hydroxypropyl methylcellulose PTKD Phóng thích kéo dài MH Metformin hydroclorid PVP Polyvinyl pyrrolidon PEG Polyethylene glycol kl Khối lượng tt PTHC Thể tích Phóng thích hoạt chất

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA MERFORMIN HYDROCLORID

500 MG

BÁO CÁO THỰC TẬP CÔNG NGHIỆP DƯỢC

Năm 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA MERFORMIN HYDROCLORID

500 MG

BÁO CÁO THỰC TẬP CÔNG NGHIỆP DƯỢC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

Năm 2015

MỤC LỤC

Trang

MỤC LỤC i

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT iv

DANH MỤC BẢNG v

DANH MỤC HÌNH vii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương về các dạng thuốc phóng thích kéo dài 3

1.1.1 Định nghĩa thuốc phóng thích kéo dài 3

1.1.2 Ưu, nhược điểm 3

1.1.3 Các phương pháp kéo dài hiệu lực trị liệu của thuốc 4

1.1.4 Cấu trúc và cơ chế kiểm soát sự phóng thích kéo dài 7

1.2 Đại cương về metformin 9

1.2.1 Hoạt chất metformin hydroclorid 9

1.2.2 Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid trên thị trường 11

1.3 Một số phương pháp định lượng metformin HCl 13

1.4 Tá dược 14

1.4.1 Hydroxypropyl methylcellulose 14

1.4.2 Natri carboxymethylcellulose 15

1.4.3 Povidon 16

1.4.4 Magnesi stearat 18

1.4.5 Cellulose vi tinh thể 19

1.5 Một số công trình nghiên cứu về viên nén chứa metformin PTKD 19

Chương 2 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 22

2.1.1 Nguyên liệu 22

2.1.2 Hóa chất và dung môi 22

2.1.3 Trang thiết bị 23

2.2 Phương pháp nghiên cứu viên nén phóng thích kéo dài chứa MH 500mg 23

2.2.1 Phương pháp bào chế 23

2.2.2 Phương pháp kiểm nghiệm bán thành phẩm 27

2.2.3 Phương pháp kiểm nghiệm thành phẩm viên nén PTKD 30

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Xây dựng quy trình 34

3.1.1 Ghi nhận quy trình làm cốm 34

3.1.2 Ghi nhận quy trình dập viên 35

3.2 Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm 36

3.2.1 Độ ẩm cốm 36

3.2.2 Tỉ trọng biểu kiến 36

3.2.3 Góc nghỉ 37

3.2.4 Tốc độ chảy 38

3.3 Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm 39

3.3.1 Cảm quan 39

3.3.2 Độ đồng đều khối lượng 40

3.3.3 Độ cứng 41

3.3.4 Độ mài mòn 41

3.3.5 Độ hòa tan 42

Chương 4 BÀN LUẬN 47

4.1 Nhận xét về công thức và quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 500mg 47

4.1.1 Công thức bào chế 47

4.1.2 Quy trình bào chế 49

4.2 Nhận xét về thành phẩm viên phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 500mg 504.2.1 So sánh giữa các viên trong cùng công thức 504.2.2 So sánh hai công thức viên đã bào chế 504.2.3 So sánh sự phóng thích hoạt chất do HPMC K100M phối hợp với loại polymer khác 54Chương 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 60TÀI LIỆU THAM KHẢO 60

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

Trang

Bảng 1 1 Một số chế phẩm chứa metformin ngoại nhập 11

Bảng 1 2 Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid dạng phối hợp 12

Bảng 1 3 Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid trong nước 12

Bảng 1 4 Khối lượng phân tử gần đúng của các loại povidon 16

Bảng 1 5 Độ nhớt động học của dung dịch Povidon trong nước 10% kl/tt ở 20oC 17

Bảng 1 6 Độ ổn định và điều kiện bảo quản 17

Bảng 1 7 Vai trò và nồng độ sử dụng của cellulose vi tinh thể 19

Bảng 2 1 Danh mục các nguyên liệu 22

Bảng 2 2 Các hóa chất và dung môi sử dụng trong nghiên cứu 22

Bảng 2 3 Các thiết bị dùng trong nghiên cứu 23

Bảng 2 4 Đánh giá góc nghỉ 27

Bảng 2 5 Quy định phần trăm phóng thích hoạt chất MH trong môi trường đệm phosphate pH 6.8 theo USP 34 33

Bảng 3.1 Khối lượng nguyên liệu thực tế sử dụng cho hai công thức 34

Bảng 3.2 Kết qua đo độ đồng đều khối lượng 40

Bảng 3.3 Kết quả đo độ hòa tan 42

Bảng 4.1 So sánh khả năng phóng thích hoạt chất giữa hai công thức tại thời điểm 1 giờ và 3 giờ 51

Bảng 4.2 Công thức bào chế viên F8 và F9 52

Bảng 4.3 Khả năng kiểm soát phóng thích hoạt chất sau các khoảng thời gian

qui định của viên F9 52

Bảng 4.4 So sánh thành phần công thức viên chứa Eugragit RSPO 15% của

nhóm nghiên cứu Tổ 2 và công thức 1 chứa NaCMC 15% 54

Bảng 4.5 Kết quả phần trăm phóng thích hoạt chất của công thức A và công

thức 1 55

Bảng 4.6 So sánh thành phần công thức viên chứa Xanthangum 15% của

nhóm nghiên cứu Tổ 3 và công thức 1 chứa NaCMC 15% 56

Bảng 4.7 Kết quả phần trăm phóng thích hoạt chất giữa công thức B và công

thức 1 57

DANH MỤC HÌNH

Hình 1 1 Cấu trúc của metformin hydroclorid 9

Hình 1 2 Một số chế phẩm viến nén phóng thích kéo dài chứa MH 500mg Error! Bookmark not defined Hình 3.1 Viên công thức 1 39

Hình 3.2 Viên công thức 2 39

Hình 3.3 Máy đo độ cứng PHARMATEST 41

Hình 3.4 Máy đo độ mài mòn PHARMATEST 41

Hình 3.5 Viên chìm 46

Hình 3.6 Viên nổi 46

Hình 4.1 So sánh khả năng phóng thích của viên F9 và viên đối chiếu 53

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ - Diabetes mellitus) là tình trạng rối loạn chuyển hóa glucid gây tăng đường huyết mạn tính do thiếu insulin tương đối hay tuyệt đối của tụy ĐTĐ là bệnh mạn tính thường gặp nhất trong các bệnh rối loạn nội tiết và một trong ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất thể giới cùng với ung thư và bệnh tim mạch Tỉ lệ mắc ĐTĐ trên thế giới rất cao, chiếm 1-2% dân số các nước đang phát triển và 10% ở các nước phát triển Theo thống kê WHO, năm 2010 trên thế giới có hơn 300 triệu người bị ĐTĐ, Việt Nam có 1 triệu người bị ĐTĐ [2]

Trước thực tế đó, nhiều dược phẩm đã được sử dụng trong điều trị đái tháo đường, nổi bật là metformin, thuốc được khuyến cáo nên lựa chọn hàng đầu để điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2 nếu không có chống chỉ định Tuy nhiên metformin lại là thuốc có khả năng hấp thu nhanh với hàm lượng lớn, sinh khả dụng của metformin chỉ khoảng 50-60% mà thời gian bán thải lại ngắn (0,9 - 2,6 giờ) nên bệnh nhân thường phải dùng nhiều lần trong ngày với hàm lượng tăng dần gây bất tiện cho tuân thủ điều trị Bên cạnh đó, việc điều trị ĐTĐ với metformin trong thời gian kéo dài có thể gây nên những tác dụng không mong muốn, đặc biệt trên đường tiêu hóa Để khắc phục tình trạng này, dạng thuốc phóng thích kéo dài (PTKD) được dùng thay thế cho dạng thuốc quy ước làm quá trình giải phóng và hấp thu dược chất đều đặn hơn, giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, quên thuốc,

bỏ thuốc,…

Hiện nay, tuy ở Việt Nam đã có một số đơn vị đã tiến hành nghiên cứu

và sản xuất thành công viên qui ước của metformin tuy nhiên dạng thuốc PTKD vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ để đưa vào sản xuất Do đó, chúng

ta thường xuyên phải nhập khẩu thuốc với dạng bào chế này từ các hãng thuốc lớn trên thế giới với giá thành sản phẩm tương đối cao

Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào

chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 500mg”

Ý nghĩa khoa học và thực tiễn

Thiết kế được công thức và quy trình thuốc viên phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 500mg Nghiên cứu thành công sẽ áp dụng vào sản xuất dạng thuốc PTKD của metformin hydroclorid nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị, cho ra đời những chế phẩm có hiệu quả điều trị cao, ít tác dụng không mong muốn, nâng cao chất lượng sản xuất dược phẩm trong nước, tiết kiệm chi phí do không bắt buộc nhập khẩu thuốc từ các hãng thuốc lớn trên thế giới

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương về các dạng thuốc phóng thích kéo dài

1.1.1 Định nghĩa thuốc phóng thích kéo dài

Thuốc PTKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc

Theo dược điển Mỹ, thuốc PTKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc

Theo dược điển Mỹ: Thuốc PTKD gồm 2 loại: loại kéo dài và loại tác dụng chậm

Thuốc phóng thích kéo dài: chỉ các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị Thời gian mong muốn có thể là hàng ngày hay hàng tuần, hàng tháng

1.1.2 Ưu, nhược điểm

1.1.2.1 Ưu điểm

Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động máu của thuốc, do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc

Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc… Từ đó đảm bảo sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc

Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do được hấp thu đều đặn, triệt để hơn

Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều thường cao hơn dạng quy ước nhưng giá thành của cả liệu trình điều trị lại giảm

1.1.2.2 Nhược điểm

Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thể thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể

Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao

Quá trình giải phóng hoạt chất trong tiêu hóa phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố

1.1.3 Các phương pháp kéo dài hiệu lực trị liệu của thuốc

Về lý thuốc có thể duy trì nồng độ trị liệu tạo hiệu lực kéo dài khi dùng thuốc bằng nhiều phương pháp khác nhau

1.1.3.1 Phương pháp sinh lý

Sử dụng chung với các chất khác có vai trò làm hạn chế sự thải trừ của thuốc bằng các cơ chế như ức chế chức năng bài tiết của thận hoặc cạnh tranh bài tiết [5]

Ví dụ: dùng benzyl pennicilin phối hợp probenecid…

1.1.3.2 Phương pháp hóa học

Biến đổi dược chất thành các dẫn xuất, hoặc các phức hợp khó tan, chậm tan… dược chất được phóng thích từ từ, phân giải từ từ để giải phóng thuốc gốc có tác dụng trị liệu [5]

Ví dụ: các ester của Pennicilin có tác dụng kéo dài như procain pennicilin, benzathin pennicilin, các loại prodrug…

Thiết kế dạng thuốc: sao cho tốc độ phóng thích dược chất từ dạng thuốc quyết định tốc độ hấp thu dược chất Động học của quá trình phóng thích và đưa thuốc vào cơ thể từ dạng thuốc như sau:

Phóng thích Hấp thu Thải trừ Dạng thuốc Nơi hấp thu Vùng phân phối

Kr Ka Ke

Kr: hằng số phóng thích dược chất

Ka: hằng số hấp thu dược chất

Ke: hằng số thải trừ dược chất

Trường hợp dược chất phóng thích tức thời thì Kr >>>> Ka

Do đó, quá trình hấp thu quyết định tốc độ đưa thuốc vào cơ thể Thời gian tác động phụ thuộc vào tốc độ thải trừ

Trường hợp dược chất phóng thích chậm thì Kr <<<< Ka

Trường hợp này giai đoạn phóng thích quyết định tốc độ của sự đưa thuốc vào cơ thể Sơ đồ động học có thể viết lại như sau:

Phóng thích Thải trừ Dạng thuốc Nơi tác động

Hằng số tốc độ phóng thích: lý tưởng nhất là hằng số bậc 0

Để duy trì nồng độ hằng định, sự hấp thu phải ở mức hằng định tương ứng với sự thải trừ do đó lượng thuốc được phóng thích cũng phải hằng định

theo thời gian, tốc độ phóng thích dược chất phải không phụ thuộc vào lượng thuốc chứa trong sản phẩm, là tốc độ bậc 0

Hằng số tốc độ bậc 0 của sự phóng thích thuốc được tính theo phương trình:

= CdVd

: hằng số tốc độ bậc 0

: Hằng số tốc độ bậc 1 cho sự thải trừ của thuốc

Cd: Mức nồng độ mong muốn của thuốc trong cơ thể

Vd: Là thể tích phân phối thuốc

Để đạt được nồng độ trị liệu nhanh và duy trì được nồng độ này trong khoảng thời gian dài, định trước, dạng thuốc được thiết kế gồm 2 phần:

Liều khởi đầu Di: phóng thích tức thời để đạt nồng độ trị liệu nhanh Liều duy trì Dm: để duy trì nồng độ thuốc trong máu

Lượng thuốc được thiết kế là (W):

W = Di + Dm

Hay W = Di + Td

Td: thời gian yêu cầu có tác dụng dạng PTKD

Nếu liều duy trì bắt đầu phóng thích dược chất ở thời điểm dùng thuốc (t=0) dẫn đến làm tăng liều khởi đầu thì cần phải điều chỉnh liều theo công thức:

W = Di + Td – Tp

Tp: số lượng thuốc được cung cấp bổ sung cho liều khởi đầu t=0 tới thời gian đạt nồng độ tối đa Ngược lại, không cần điều chỉnh nếu cấu trúc của dạng thuốc không cho phép liều duy trì phóng thích dược chất cho đến thời điểm Tmax [5]

0

r

r K

0

r

K

1.1.4 Cấu trúc và cơ chế kiểm soát sự phóng thích kéo dài

1.1.4.1 Hệ thống khuếch tán

Hệ màng bao khuếch tán

Nguyên tắc cấu tạo: Bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào kiểm soát tốc độ giải phóng hoạt chất [5]

Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: etyl cellulose, hỗn hợp eudrragit, polyvinyl acetate…Ngoài ra có thể thêm các chất dẻo (PEG, glycerin, acid stearic, dibutyl sebacat ) để màng đỡ bị rách Một số chất diện hoạt (natri laurylsulfat, Tween…) để tăng khả năng thấm nước của màng Người ta cho vào màng các chất tan trong nước (PVP, CMC, bột đường, natri clorid) để tạo kênh khuếch tán mới [5]

Một số dược chất đã được điều chế dưới dạng kiểu bể chứa như: theophyllin, nitroglycerin, papaverin hydrochlorid, indometacin, aspirin…

Hệ cốt trơ khuếch tán

Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được phân tán trong một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một khung mang thuốc Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài [5]

Nguyên liệu tạo cốt: etyl cellulose, polyme methyl arcrylate, polyvinyl clorid…Đồng thời người ta còn dùng một số tá dược vô cơ như dicalci phosphat, calci sulfat… [5]

Một số dược chất được điều chế dưới dạng cốt khuếch tán như: theophyllin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid…

1.1.4.2 Hệ thống hòa tan

Màng bao hòa tan

Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào làm chậm sự giải phóng hoạt chất ra khỏi dạng thuốc [5]

Nguyên liệu tạo màng là các polyme thân nước (CMC, Na CMC, HPMC, PVP, gôm, gelatin,…) hoặc các hợp chất có phân tử lượng lớn bị thủy phân, ăn mòn bởi pH hoặc hệ enzyme trong đường tiêu hóa (CAP, eudragit, sáp, dầu hydrogen hóa…) [5]

Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn

Nguyên tắc cấu tạo: phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất [5]

Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hòa tan trong nước như alginat, gôm adragant, xanthan gum, CMC, HPMC,… [5]

Với cốt sơ nước, nguyên liệu tạo cốt là tá dược sơ nước, chủ yếu là sáp hoặc tá dược béo (alcol béo, acid béo và các ester của chúng,…), các polyme

ăn mòn theo pH (Eudragit, CAP) [5]

Các dược chất được điều chế dưới dạng cốt hòa tan và ăn mòn như: theophyllin, chlorpheniramin maleat, quinidine sulfat,… [5]

1.1.4.3 Hệ thống thẩm thấu

Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao ngoài viên bằng một màng bán thấm có miệng giải phóng hoạt chất [5]

Nguyên liệu tạo màng: cellulose acetat, polyvinyl clorid, polyurethane [5]

Các dược chất được điều chế dưới dạng thẩm thấu: acetazolamid, metoprolol, indomethacin, theophyllin, kali clorid, nifedipin… [5]

1.1.4.4 Hệ thống trao đổi ion

Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò

là chất mang thuốc Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion trong dịch tiêu hóa [5]

Phức hợp nhựa-thuốc được chế bằng cách trộn nhựa trao đổi (thường chứa nhóm sulfonic), với dung dịch thuốc (thường là nhựa chứa nhóm amin) Các dược chất đã được điều chế dưới dạng cốt trao đổi ion như: amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin,… [1]

1.2 Đại cương về metformin

1.2.1 Hoạt chất metformin hydroclorid

1.2.1.1 Công thức

Công thức phân tử: C4H11N5.HCl

Trọng lượng phân tử: M = 165,5

Tên khoa học: 1,1 – dimethyl biguanid hydroclorid

Công thức cấu tạo:

Hình 1 1 Cấu trúc của metformin hydroclorid [4]

1.2.1.2 Tính chất lý hóa

Tinh thể màu trắng, dễ tan trong nước, khó tan trong ethanol 96%, thực

tế không tan trong aceton và methyl clorid

1.2.1.3 Tác dụng dược lý và cơ chế tác động

Tác dụng dược lý: metformin là một thuốc chống đái tháo đường nhóm biguanid, có cơ chế tác dụng khác với các thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfonylure, metformin không kích thích giải phóng insulin từ các tế bào tuyến tụy Thuốc không có tác dụng hạ đường huyết ở người bình thường, metformin làm giảm sự tăng đường huyết nhưng không gây tai biến hạ đường huyết Metformin làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương cả khi đói và sau bữa ăn của người bệnh đái tháo đường týp 2

Cơ chế tác dụng ngoại biên của metformin là:

- Làm tăng sử dụng glucose ở tế bào

- Cải thiện liên kết của insulin với thụ thể

- Ức chế tổng hợp glucose ở gan và làm giảm hấp thu glucose ở ruột Ngoài ra, metformin phần nào còn ảnh hưởng tốt trên chuyển hóa lipoprotein, thường bị rối loạn ở người bị đái tháo đường không phụ thuộc insulin

1.2.1.4 Dược động học

Hấp thu: metformin hấp thu chậm và không hoàn toàn ở đường tiêu hóa, sinh khả dụng tuyệt đối của 500mg metformin uống lúc đói là 50 – 60% Thức ăn làm giảm mức độ và tốc độ hấp thu của metformin

Phân bố: metformin liên kết với protein huyết tương với mức độ không đáng kể, thuốc phân bố nhanh chóng vào các mô và dịch, cả vào trong hồng cầu

Chuyển hóa: metformin không bị chuyển hóa ở gan

Thải trừ: metformin chủ yếu được thải trừ qua ống thận (90%), không thải trừ qua mật

1.2.1.5 Chỉ định

Điều trị đái tháo đường không phụ thuộc insulin (týp 2) Đơn trị liệu, khi không thể điều trị tăng đường huyết bằng chế độ ăn đơn thuần Có thể phối hợp với một số thuốc thuộc nhóm sulfonylure khi chế độ ăn và sử dụng metformin hoặc sulfonylure đơn thuần không có hiệu quả kiểm soát glucose huyết một cách đầy đủ

1.2.1.6 Chống chỉ định

Phụ nữ có thai, suy gan thận và suy hô hấp

Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn huyết

Hoại tử, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng

Suy tim xung huyết, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính

Bệnh phổi thiếu oxygen mạn tính,

1.2.1.7 Tác dụng không mong muốn

Tiêu hóa: chán ăn, nôn, tiêu chảy, đầy thượng vị, táo bón, ợ nóng Da: ban, mày đay, nhạy cảm với ánh sáng,

Chuyển hóa: nhiễm acid lactic

Huyết học: thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết, suy tủy, giảm tiểu cầu,…

1.2.2 Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid trên thị trường

Các chế phẩm chứa MH ngoại nhập, MH dạng phối hợp, và chế phẩm chứa MH trong nước được trình bày lần lượt ở bảng 1.1; 1.2 và 1.3

Bảng 1 1 Một số chế phẩm chứa metformin ngoại nhập

Tên biệt dược Dạng bào chế Hàm lượng

(mg) Nhà sản xuất Glucophage Viên nén bao phim 500 Merck Santé Glucophage Viên nén bao phim 850 Merck Santé

Glucophage Viên nén bao phim 1000 Merck Santé

Bảng 1 2 Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid dạng phối hợp

Bảng 1 3 Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid trong nước

Tên biệt dược Dạng bào chế Hàm lượng (mg) Nhà sản xuất

Pms-imephase Viên nén bao phim 850 Imexpham

1.3 Một số phương pháp định lượng metformin HCl

Năm 2012, P Umapathi và cộng sự đã định lượng MH trong viên nén chứa natri croscarmellose là tá dược rã bằng HPLC và UV-Vis Kết quả cho thấy hàm lượng MH đạt 95,1% đến 96,9% khi định lượng bằng phương pháp trong BP và USP và 99,3% đến 100,8% khi dùng phương pháp do tác giả đề xuất do việc sử dụng methanol và ethanol làm dung môi giúp giải quyết sự giữ lại metformin HCl bởi natri croscarmellose Phương pháp định lượng HPLC-UV này đặc hiệu cho việc định lượng MH khi có hay không có natri croscarmellose [32]

Năm 2010, Prachi saxena dùng phương pháp phổ UV định lượng MH Phương pháp này chính xác (% CV = 0,763) và tuyến tính trong khoảng 1-16

mg / mL với hệ số tương quan, r2 = 0,9995 Các giới hạn phát hiện và giới hạn định lượng được phát hiện là 22,34 và 67,69 ng / mL tương ứng Phương pháp

đề xuất đã xây dựng thành công quy trình định lượng MH và không bị ảnh hưởng bởi sự có hay không có tá dược và dung môi [29]

Năm 2009, F Al-Rimawi dùng một phương pháp sắc ký lỏng đơn giản,

ổn định và chỉ thị đã được phát triển và xác nhận cho các phân tích của MH

và hợp chất liên quan của nó (1-cyanoguanidine) Sắc ký lỏng với một detector UV ở bước sóng 232nm dùng cột silica Nova-Pak đã được sử dụng Dùng hỗn hợp của amoni dihydrogen phosphate buffer và methanol (21:79, tt/tt) để rửa giải Phương pháp cho thấy tuyến tính tốt trong khoảng 0.01-0.03mg/mL của MH Độ chính xác của phương pháp này là 100,4% Độ chính xác của phương pháp này phản ánh bởi độ lệch chuẩn tương đối của các lần nhắc lại là 0,30% Giới hạn định lượng (LOQ) thấp của 1-cyanoguanidine khi

sử dụng phương pháp này cho phép phát hiện và định lượng các tạp chất này

ở nồng độ thấp [12]

Sau khi tham khảo các phương pháp định lượng cũng như để phù hợp với điều kiện thực tế, nhóm nghiên cứu quyết định định lượng MH bằng phương pháp tử ngoại khả kiến UV-Vis

1.4 Tá dược

1.4.1 Hydroxypropyl methylcellulose

Tên khác: benecel MHPC hydroxypropyl, methylcellulose, methocel, ethyl cellulose propylene glycol ether, methyl hydroxyl propylcellulose, metolose, pharmacoat, tylopur, tylose MO

Cấu trúc hóa học: HPMC là dẫn chất của cellulose, có cấu trúc ethyl cellulose, gồm một phần methyl hóa và O – (2 – hydroxypropyl) hóa Chiều dài của chuỗi polymer và nhóm thế sẽ quyết định độ nhớt của nguyên liệu Khối lượng phân tử từ 10000 đến 15000

Tính chất: dạng bột màu trắng, không mùi, không vị

Độ tan: tan trong nước, tạo thành dung dịch keo nhớt, không tan trong Cloroform, ethanol 95% và ether

HPMC là một polymer tan trong nước lạnh tạo thành dung dịch có độ nhớt cao Độ nhớt phụ thuộc vào phân tử lượng của HPMC

Ứng dụng: HPMC được ứng dụng làm tá dược tạo màng phim và tá dược dính của viên nén (2% - 5%), bao phim (2% – 20%), làm tá dược kéo dài sự phóng thích hoạt chất trong cấu trúc khung xốp (10% - 80%) Đối với thuốc dạng lỏng, HPMC được sử dụng làm chất nhũ hóa và chất gây treo [16]

Sử dụng HPMC cho viên phóng thích kéo dài cấu trúc khung matrix Năm 1966, Huber và Christenson đã phát hiện ra HPMC có chức năng khung matrix theo cơ chế ăn mòn và sự ăn mòn này tuyến tính theo thời gian [18]

Có nhiều loại HPMC khác nhau nhưng thích hợp nhất cho khung matrix là Metolose SR 60SH và 90SH Sự phân rã ban đầu của Metolose SR giảm theo thứ tự: SM > 65SH > 60SH = 90SH

Sự phân rã ban đầu nếu quá nhanh sẽ không thuận lợi khi kéo dài sự phóng thích hoạt chất [19]

Tỷ lệ phối hợp thường từ 20% - 80% Nếu tỷ lệ phối hợp < 20% so với khối lượng viên, khung matrix rã rất nhanh [15], [24]

Khi nồng độ HPMC sử dụng thấp, đặc biệt với những thuốc kém tan thì khung matrix sẽ theo cơ chế bị ăn mòn Năm 1983, Chiao và Kent sử dụng 4% - 9% HPMC hay thấp hơn thì khung matrix bị ăn mòn rất nhanh [17]

Một số hoạt chất được nghiên cứu để bào chế viên phóng thích kéo dài

có sử dụng HPMC trong công thức như: etodolac [23], naproxen [30], venlafaxine HCL [28]

Tính chất: bột rời, không mùi vị, màu hơi vàng đến trắng và khá hút ẩm [8]

Độ tan: thực tế không tan trong aceton, ethanol, ether, toluen Dễ phân tán trong nước, tạo thành dung dịch keo, trong suốt [8]

Ứng dụng: CMC được dùng rộng rãi trong công thức thuốc uống và thuốc bôi tại chỗ do tính chất làm tăng độ nhớt, chất ổn định, tạo lớp và cải thiện kết cấu Ali Nokihodchi chỉ ra rằng: tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi

lệ HPMC: NaCMC là (5:1)) hoặc EC, tốc độ giải phóng giảm rõ rệt [15] Mohammed A.Dabbagh nghiên cứu bào chế viên nén propanolol HCl PTKD

sử dụng tá dược tạo cốt HPMC kết hợp với NaCMC có độ nhớt khác nhau cho thấy: sử dụng 285mg NaCMC 3400cp/HPMC với tỷ lệ 3/1 có dược chất giải phóng theo động học bậc [20]

1.4.3 Povidon

Tên khác: E 1201; kollidon; plasdone; ethylen]; polyvidon; PVP; polyvinyl pyrrolidon; polymer 1-vinyl-2-pyrrolidinon

poly[1-(2-oxo-1-pirrolidinyl)-Tên hóa học: Homopolyme1-etenyl-2-pyrrolidinon

Cấu trúc hóa học: (C6H9NO)n = 2.500 – 3.000.000 USP mô tả povidon

là polyme tổng hợp gồm chủ yếu 1-vinyl-2-pyrrolidinon tuyến tính, mức polyme hóa dẫn đến các phân tử khối lượng khác nhau, độ nhớt khác nhau của các dung dịch trong nước biểu hiện bằng chỉ số K

Bảng 1.4 Khối lượng phân tử gần đúng của các loại povidon

Chỉ số K Khối lượng phân tử gần đúng

Phân bố cỡ tiểu phân:

Kollidon 25/30 : 90% > 50 µm, 50% > 100 µm, 5% > 200 µm

Ngoài ra, povidon còn được dùng làm chất tạo hỗn dịch, chất ổn định hay chất làm tăng độ nhớt Giúp làm tăng độ tan của nhiều hoạt chất kém tan

Bảng 1 6 Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Chất vận chuyển hoạt chất 10-25

Tác nhân tạo dịch treo Tới 5

Tá dược dính, độn hay pha

dịch bao viên

0,5-5

Povidon bị sẫm màu khi nóng trên 150oC kéo dài và giảm độ tan trong nước Chất này ổn định khi nóng 110-130oC trong thời gian ngắn Dung dịch trong nước của polividon dễ bị nhiễm nấm nên cần có chất bảo quản

Cần tồn trữ povidon trong thùng kín, tránh hút ẩm, để nơi khô và mát [8]

1.4.4 Magnesi stearat

Tên khác: Magnesium stearate, magnesium stearate

Tên hóa học: Muối magnesi của acid octadecanoic

Cấu trúc hóa học: C36H70MgO4 = 591.34 USP mô tả magnesi stearat là một hợp chất magnesi với hỗn hợp của acid hữu cơ rắn và bao gồm hỗn hợp theo tỉ lệ khác nhau giữa magnesi stearat và magnesi palmitat (C32H62MgO4)

Chức năng: Tá dược trơn cho thuốc viên

Tính chất: Magnesi stearat là bột trắng mịn, được kết tủa hay xay với tỷ trọng khối thấp, mùi nhẹ của acid stearic và vị đặc biệt Khi sờ vào, bột này trơn và dính vào da

Magnesi stearat có độ tinh khiết cao đã được phân lập ở dạng khan và dihydrat, trihydrat

Nhiệt độ chảy 117-1500C (mẫu thương phẩm), 126-1300C (mẫu có độ tinh khiết cao)

Độ hòa tan: thực tế không tan trong ethanol, ether, nước, ít tan trong benzen và ethanol 95% ấm

1.4.5 Cellulose vi tinh thể

Tên khác: Avicel, cellulose tinh thể, E460, gel cellulose, emcocel, fibrocel

Chức năng: Chất hấp phụ, tác nhân tạo dịch treo, tá dược độn, dính và

rã trong thuốc viên nén, viên nang

Tính chất: Cellulose vi tinh thể là bột kết tinh màu trắng, không mùi, không vị, gồm những hạt xốp

Điểm chảy: Thành than từ 260-2700C

Bảng 1 7 Vai trò và nồng độ sử dụng của cellulose vi tinh thể

1.5 Một số công trình nghiên cứu về viên nén chứa metformin PTKD

Nghiên cứu và đánh giá khả năng giải phóng dược chất ra khỏi viên nén MH PTKD với các dạng cốt khác nhau như HPMC K4M, HPMC K15M,

và HPMC K100M bằng phương pháp xát hạt ướt Viên tạo thành được đánh giá với các thông số như: độ dày viên, độ cứng, hàm lượng, độ đồng đều khối lượng và khả năng giải phóng dược chất in vitro trong thời gian 8 giờ Tác giả

Rohini và cộng sự đã khảo sát được kết quả sử dụng HPMC K100M hàm lượng 25,6% trong công thức cho kết quả giải phóng hoạt chất theo động học Higuchi, hệ số tương quan là R2=0,996 Rajesh và cộng sự đã xây dựng và đánh giá các chỉ tiêu của viên nén PTKD chứa MH 500mg với thành phần tá dược polymer gồm: HPMC K15M, HPMC một số K100M và Na CMC với các tỷ lệ khác nhau Viên thành phẩm được đánh giá chỉ tiêu cần thiết in vitro, ngoài ra đồng thời đánh giá độ ổn định về tính chất vật lý và hóa học ở điều kiện bảo quản 40 ± 200C, độ ẩm 75 ± 5% trong 3 tháng Kết quả cho thấy công thức chứa HPMC K100M ở nồng độ 24% và Na CMC nồng độ 3,13% là đạt các tiêu chuẩn trong Dược điển Mỹ qui định [27]

Uttam Mandal và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén PTKD MH

và sử dụng phương pháp tạo hạt ướt HPMC K15M làm nguyên liệu tạo cốt, dung dịch PVP K30 trong isopropyl alcol được dùng làm tá dược dính Kết quả nghiên cứu cho thấy với tỉ lệ HPMC:PVP là 392,16:80,35 thì dược chất giải phóng tuân theo động học Higuchi, giải phóng chủ yếu theo cơ chế khuếch tán [31]

Ở nước ta, đã có nhiều nghiên cứu tiến hành bào chế viên nén chứa MH

có tác dụng PTKD, các nghiên cứu này đều có sử dụng HPMC K100M trong thành phần công thức

Nguyễn Xuân Đình đã nghiên cứu bào chế viên nén MH PTKD sử dụng hệ kiểm soát là HPMC K100M Tác giả đã đưa ra kết luận: phương pháp thích hợp để bào chế viên là phương pháp tạo hạt ướt, lực dập viên phù hợp là 1,5 tấn, công thức viên chứa 31% HPMC K100M có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tương đương viên đối chiếu Glucophage XR, hệ số tương quan R2=0,993 [7]

Tác giả Lê Thị Minh Nguyệt đã xây dựng và bào chế công thức viên nén PTKD chứa MH 750mg với phương pháp xát hạt ướt có sử dụng polymer

trộn ngoài, HPMC K100M, EC chiếm tỷ lệ 4,29%, 25,75% và 4,29% Kết quả thu được viên thành phẩm đạt các chỉ tiêu về hình thức cảm quan, độ đồng đều khối lượng, độ cứng, độ mài mòn, độ hòa tan, định lượng và đánh giá phóng thích hoạt chất in vitro cho kết quả tương đương viên đối chiếu Glucophage XR 500mg [11]

Chương 2 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN

CỨU 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị

2.1.1 Nguyên liệu

Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu được trình bày ở bảng 2.1

Bảng 2 1 Danh mục các nguyên liệu

USP 36

2.1.2 Hóa chất và dung môi

Bảng 2 2 Các hóa chất và dung môi sử dụng trong nghiên cứu

Hóa chất và dung môi Nguồn gốc Tiêu chuẩn

Metformin hydroclorid

Natri hydroxyd Đức BP 2007

Kali dihydrophosphat Trung Quốc BP 98

2.1.3 Trang thiết bị

Bảng 2 3 Các thiết bị dùng trong nghiên cứu

Cân phân tích độ ẩm MX 50 Máy thử độ mài mòn : Pharmatest

PTF E Máy xát hạt : ERWEKA AR402 Máy siêu âm: Grant

Cân hàm ẩm: AND MX- 50 Tủ sấy: Panasonic

Cân kỹ thuật AE DAM hoặc

1000 Máy dập viên xoay tròn Rimex Máy đo PH

Cân phân tích

Nơi thực hiện: phòng thì nghiệm bộ môn Công Nghiệp Dược, liên bộ môn Hóa phân tích – Kiểm nghiệm - Độc chất trường Đại học Y dược Cần Thơ

2.2 Phương pháp nghiên cứu viên nén phóng thích kéo dài chứa MH 500mg

2.2.1 Phương pháp bào chế

Nghiên cứu công thức bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa

Viên nén phóng thích kéo dài được nghiên cứu bào chế theo cơ chế khung matrix bằng phương pháp xát hạt ướt Tá dược sử dụng bao gồm: polymer tạo khung matrix, tá dược dính, tá dược độn, tá dược trơn bóng

Polymer tạo khung matrix: HPMC K100M, NaCMC

Tá dược dính: PVP K90

Tá dược độn: Avicel pH 101

Tá dược trơn bóng: Mg stearat

Quy trình bào chế: Để cải thiện đặc tính của khối bột trước khi dập viên (tính trơn chảy, khả năng chịu nén), phương pháp được chọn là phương pháp xát hạt ướt

Viên nén phóng thích kéo dài chứa MH 500mg được bào chế qua các bước sau:

- Nghiền và rây nguyên liệu qua rây 0.1mm Cân hoạt chất và tá dược Trộn kép các nguyên liệu

- Chuẩn bị tá dược dính: hòa tan tá dược dính vào cồn 96%

- Trộn bột ướt: cho tá dược dính vào hỗn hợp bột đã trộn và trộn đều

- Xát hạt qua rây 1.6mm

- Sấy cốm ở nhiệt độ 50 – 60OC đến khi độ ẩm đạt ≤ 4%

- Sửa hạt qua rây 1mm

- Trộn khối bột ở trên với magnesi stearat

- Dập viên trên máy dập viên xoay tròn Rimex

- Kiểm tra khối lượng của viên trong quá trình dập

- Khi đã đạt khối lượng viên thì kiểm tra độ cứng viên

- Khi đã điều chỉnh khối lượng viên và độ cứng đạt yêu cầu thì ổn định quy trình, dập viên hết lượng bột đã trộn

- Loại bỏ hạt không đạt yêu cầu (mẻ cạnh, nứt viên, nhiễm bẩn )

- Đóng chai kín và bảo quản

Sơ đồ quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin

Cốm ẩm Khối bột ẩm

Cốm khô

Viên nén PTKD chứa Metformin Hỗn hợp bột

Rây, trộn bột kép

Dập viên

2.2.2 Phương pháp kiểm nghiệm bán thành phẩm

- Lấy một lượng mẫu vừa đủ

- Lắp phễu vào giá đo sao cho phần đáy của phễu và phần đỉnh của khối bột cách nhau từ 2-3 cm

- Cho mẫu vào giữa phễu, các hạt sẽ rơi xuống tạo nên một hình chóp có chiều cao h và đường kính d

30 – 40 Có khả năng trơn chảy nhưng cần thêm tá dược trơn

> 40 Hạt khó trơn chảy, có khả năng dính máy

Yêu cầu: độ trơn chảy tốt (α trong khoảng 20-25) [6]