BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA NIFEDIPIN 20mg TÓM TẮT Tình hình và pptx

BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA NIFEDIPIN 20mg TĨM TẮT Tình hình mục đích nghiên cứu: Các chế phẩm phóng thích kéo dài chứa hoạt chất Nifedipin thị trường, hầu hết sản phẩm ngoại nhập gía thành cao Nhằm đáp ứng yêu cầu điều trị nước, thay dược phẩm ngoại nhập Chúng thực NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA NIFEDIPIN 20mg Ở QUY MƠ PILOT, Cơng Ty Cổ Phần Dược Hậu Giang Phương pháp phương tiện nghiên cứu: Viên nén Nifedipin 20mg phóng thích kéo dài bào chế theo phương pháp xát hạt ướt với tá dược polimer phù hợp, nhằm tạo cấu trúc khung xốp Tối ưu hóa cơng thức phần mềm INForm 3.2 Kiểm nghiệm vin theo DĐVN III, 2002, v USP 27 Xác định tuổi thọ phần mềm PHARMASOFT TT.1.0 Điều kiện thử nghiệm độ hoà tan, khảo sát sử dụng để đánh giá viên thuốc chứa Nifedipin thị trường viên thực nghiệm Kết chính: Chọn polimer Xác định thành phần công thức, cấu trúc viên kiểu matrix có khả kiểm sốt sư phóng thích thuốc kéo dài Xác định điều kiện thử nghiem độ hòa tan Xây dựng quy trình bào chế viên nhân, viên bao phim quy mơ phịng thí nghiệm quy mô pilot với 5000v/mẻ Khảo sát độ ổn định thuốc, dự kiến tuổi thọ 38, 23 tháng Xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nén Nifedipin phóng thích kéo dài ABSTRACT: RESULT OF STUDY ON PREPARATION OF SUSTAINED RELEASE TABLETS CONTAINING NIFEDIPINE 20MG Vu Thi Huynh Han * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 11 - No 2007: 203 - 207 Background and aims: Through the survey of sustained release products containing Nifedipine on the Vietnamese market, it is recognized that most of them are imported that leads to the high cost for consumers In order to meet the treatment need of the low-income patients, and replace imported medicines,“The pilot study on preparation of sustained release containing Nifedipine 20mg ” is carried out in HauGiang Pharmaceutical Stock Company Materials and methods: The sustained release Nifedipine tablets 20mg are prepared by the wet granulation method The chosen formula is optimized based on the intelligent software INFORM 3.2 Analyzing of the tablets are tested according to Pharmacopoeia VietNam III in 2002, and pharmacopoeia USA 27 Their shelf life is determined by using the software PHARMASOFT TT.1.0 Conditions for a dissolution are tested through surveys The results for a dissolution of the experimental tablets will be compared to the dissolution of Nifedipipine tablets on the market * Trường Cao Đẳng Y tế TP Cần Thơ Result: Choosing polymers Defining clearly the component and the formula of the tablet Defining the structure based on Matrix type having possibility to control medicine releasing for 12 hours Selecting the dissolution test method according to Pharmacopoeia USA 27 Building the process of preparing core tablets, film-coasted tablets on laboratory scale and on 5,000 tablets/batch pilot one Preliminarily observe the stability of medicine and discovering that the long life of the medicine is estimated about 38.23 months old Building the basis standard of Nifedipine tablet releasing in long time ĐẶT VẦN ĐỀ Hiện nay, dạng thuốc uống quan tâm, nghiên cứu phát triển dạng thuốc phóng thích kéo dài Cao huyết áp bệnh lý đòi hỏi bệnh nhân sử dụng thuốc liên tục lâu dài để kiểm sốt huyết áp Do dạng thuốc uống phóng thích kéo dài có nhiều ưu điểm tiện lợi sử dụng Tại Việt Nam, chưa có chế phẩm chứa hoạt chất Nifedipin dạng phóng thích kéo dài sản xuất nước Nhằm đáp ứng yêu cầu điều trị, đề tài nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa Nifedipin 20mg quy mô pilot tiến hành với mục tiêu sau: Nghiên cứu xác định công thức xây dựng quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài với hoạt chất Nifedipin hàm lượng 20mg quy mô pilot Các nội dung nghiên cứu gồm Xác định thành phần cơng thức, cấu trúc viên có khả kiểm sóat sư phóng thích thuốc kéo dài Xác định độ hịa tan, tốc độ phóng thích dược chất in vitro yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phóng thích dược chất Xây dựng quy trình bào chế viên nhân, viên bao phim Khảo sát độ ổn định thuốc, dự đoán tuổi thọ Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén Nifedipin 20mg phóng thích kéo dài ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP, NGHIÊN CỨU Nguyên phụ liệu Các hóa chất, nguyên liệu, tá dược đạt tiêu chuẩn dược dụng Phương pháp bào chế (2,3,4,5,6) Với định hướng nghiên cứu bào chế viên nén bao film chứa 20mg nifedipin, phóng thích kéo dài 12 giờ, tốc độ phóng thích đáp ứng tiêu chuẩn USP 27 theo chuyên luận Nifedipin phóng thích kéo dài Viên nén Nifedipin 20mg phóng thích kéo dài bào chế theo phương pháp xát hạt ướt, với tá dược HPMC, Carbopol, PVP, Avicel, Magnesi stearat, Aerosil, Lactose, Dicloromethan Màng bao Eudragit E 100, PEG 6000, chất màu Oxyd sắt III, Titan dioxyd Tối ưu hóa cơng thức dựa vào phần mềm INForm 3.2 Khảo sát yêu tố Ảnh hưỞng đẾn tỐc đỘ phóng thích dưỢc chẤt Sự giải phóng dược chất đánh giá phương pháp hoà tan (USP 27): - Máy kiểu canh khuấy - Môi trường hịa tan: 900 ml nước có chất diện hoạt Natri lauryl sulfat 10% - Tốc độ vòng quay: 50 v/ph - Xác định hàm lượng nifedipin HPLC Khảo sát yếu tố ảnh hưởng dựa vào phần mềm Formrule THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QỦA Sau thăm dò, với nhiều tá dược khác nhau, tá dược PVP HPMC sử dụng để tạo viên có cấu trúc kiểu Matrix có khả kiểm sốt phóng thích kéo dài Cơng thức thăm dị xác định sau Công thức viên Nifedipin 20mg PVP 8mg HPMC 2mg Carbopol 1mg Avicel 101 28mg Lactose 15mg Magnesi stearat Aerosil Dicloromethan 1% 0,5% 0,04ml Bào chế viên nhân theo sơ đồ Kết qủa: Độ hòa tan viên nhân theo cơng thức thăm dị trình bày bảng Sơ đồ Bảng Độ hòa tan viên nhân thực nghiệm theo cơng thức thăm dị Lơ % Dược Chất tan hoà 3h Thăm 6h 12h 16,85 33,31 60,98 dị Nhận xét: Cơng thức tạo viên có xu hướng phóng thích kéo dài Do dùng công thức làm công thức nghiên cứu tối ưu hóa Thiết kế cơng thức thực nghiệm tối ưu hóa(1) Lựa chọn biến số độc lập (X) tá dược có khả kiểm sốt phóng thích (X1) = Khối lượng PVP (g) với mức : 6,10, 14 (X2) = Khối lượng HPMC (g) với mức : 2, 6,10 Chọn biến số phụ thuộc (Y) độ cứng tỷ lệ % dược chất phóng thích theo thời gian sau : Y1 = Độ cứng: yêu cầu từ –7kp Y2 = Độ hòa tan sau giờ: 10 – 30% Y3 = Độ hòa tan sau giờ: 40 – 65% Y4 = Độ hòa tan sau 12 giờ: 80% Thiết kế mơ hình cơng thức Bằng phần mềm Design- Expert 6.06 với công thức thực nghiệm trình bày bảng Bảng Các công thức thực nghiệm Công 2 2 2 2 0 0 0 0 1 1 thức Nifedi pin PVP HPM 1 C 6 1 Carbo 1 1 1 1 2 2 2 2 8 8 8 8 1 1 1 1 5 5 5 5 1 1 1 1 0 0 0 0 ,5 ,5 ,5 ,5 ,5 ,5 ,5 ,5 0 0 0 0 ,04 ,04 ,04 ,04 ,04 ,04 ,04 ,04 pol Avice l Lacto se Mg stearat % Aerosi l% ,5 Diclor omethan ,04 Dữ liệu thực nghiệm trình bày bảng Bảng Sự liên quan cơng thức bào chế với tính chất sản phẩm Côn g thức X X 10 Y Y2 Y3 Y4 43,4 94,0 92,50 94,0 94,28 88,3 104,5 10 10 69,5 6 26,3 6 9,74 47,0 14 35,4 6 10 109,2 90,7 99,15 85,8 90,57 32,2 14 6,32 30,0 80,58 47,8 114,3 10 9,51 14 10 21,2 5 94,2 105,1 Ảnh hưởng tá dược tiêu chuẩn khảo sát Hình 1: Biểu đồ chiều biểu diễn mối liên quan Y4 theo X1 X2 Nhận xét: Y4 tăng dần X2 tăng dần từ - giảm dần từ – 5,5, giới hạn 5,5 X2 giá trị Y4 không đổi khoảng 93 – 95% Hình 2: Biểu đồ chiều biểu diễn mối liên quan Y3 theo X1 X2 Nhận xét: Y3 tăng X2 tăng Hình 3: Biểu đồ chiều biểu diễn mối liên quan Y2 theo X1 X2 Nhận xét: Y2 tăng X2 tăng dần từ trở lên Hình 4: Biểu đồ chiều biểu diễn mối liên quan Y1 theo X1 X2 Nhận xét: X1 tăng Y1 giảm Y1 tăng X2 nằm khoảng từ 2-6, X2 tiếp tục tăng Y1 giảm Lựa chọn điều kiện để tối ưu hóa Trong giai đọan tối ưu hóa sở mơ hình liên quan nhân qủa xác định, điều kiện áp dụng gồm có : Đối với Xi: Khơng có ràng buộc Đối với Yi: Thay đổi hàm mục tiêu theo yêu cầu Tóm tắt điều kiện để tối ưu hóa Thơng số Y1 = Độ cứng kp Y2 = % Nifedipin phóng thích sau 3h Y3 = % Nifedipin phóng thích sau h Y4 = % Nifedipin phóng thích sau12h Hàm mục tiu Tent (Mid1 = 5, Mid2 = 7) Tent (Mid1 = 10, Mid2 = 30) Tent (Mid1 = 40, Mid2 = 65) Kết qủa xử lý tối ưu hóa Với liệu đầu vào (bảng 3), điều kiện tối ưu hóa Kết qủa xử lý tối ưu hóa phần mềm thơng minh INForm 3.2 tóm tắt sau X1 = PVP X2 = HPMC 10,92 2,55 Công thức tối ưu xác định: công thức viên (mg) Nifedipin 20 X1 10,92 X2 2,55 Carbopol Avicel 101 28 Lactose 15 Magnesi stearat Aerosil Dicloromethan 1% 0,5% 0,04ml Thực nghiệm kiểm chứng Điều chế viên theo công thức xử lý tối ưu hóa Bào chế lơ, lơ lấy mẫu kiểm nghiệm Lấy giá trị trung bình lô xử lý thống kê Bảng 4: So sánh giá trị thực nghiệm v lý thuyết Chỉ Lý tiêu KN thuyết Thựcnghiệm (trung bình) Y1 6,66 6,07 ± 0,10 Y2 13,21 15,26± 1,20 Y3 55,33 53,11± 2,60 Y4 95,67 92,66± 1,21 Nhận xét : Có khác độ cứng hàm lượng Nifedipin phóng thích sau lô thực nghiệm so với lý thuyết Có thể độ cứng từ lơ thực nghiệm thấp so với lý thuyết nên sau 3h hàm lượng nifedipin phóng thích nhiều Tuy nhiên hàm lượng nằm giới hạn quy định nên kết qủa lô thực nghiệm phù hợp Xác định tuổi thọ điều kiện lão hóa cấp tốc Viên bao Nifepipin Retard 20mg, ép vĩ, đặt tủ vi khí hậu, điều kiện nhiệt độ 400C độ ẩm 80%, tránh ánh sáng, thời gian tháng, định kỳ tháng kiểm tra lại tiêu chất lượng Kết qủa kiểm nghiệm trình bày tóm tắt bảng Căn vào kết qủa bảng Phần mềm PHARMASOFT TT.1.0 dùng để tính tuổi thọ viên với điều kiện sau: Nhiệt độ lão hóa: 40oC Nhiệt độ bảo quản: 27oC Số mẫu quan sát: Tuổi thọ: 90 Bảng Viên bao Nifedipin retard 20mg sau tháng điều kiện lão hóa cấp tốc Thời Độ cứng bảo Hòa Tan Sau 3h gian % Sau 6h Sau 12h Hàm Lô (Kp) quản lượng viên (%) (tháng) 5,8 0,23 97,2 0,96 19,71 1,27 51,73 2,96 93,08 2,9 5,58 0,23 95,08 0,89 20,56 0,93 47,61 2,96 92,91 1,9 5,76 0,16 94,05 1,89 26,46 0,30 49,71 2,43 90,31 2,6 Hàm lượng trung bình mẫu quan sát: tháng: 97,83 tháng: 97,65 tháng: 97,37 tháng: 97,18 tháng: 96,46 tháng: 95,33 tháng: 93,93 Kết qủa: Ước tính tuổi thọ nhiệt độ bảo quản 27oC, t90 = 38,23 tháng BÀN LUẬN Độ tan Nifedipin viên hạn chế Các điều kiện bình thường quy định Dược Điển khơng đáp ứng u cầu thử độ hịa tan Các biện pháp làm tăng độ hòa tan dùng chất diện hoạt giúp thực thử in vitro khơng đáp ứng điều kiện thử in vivo Do đó, phóng thích in vitro khơng thể thay cho in vivo Đồng thời, điều kiện thử nghiệm sản phẩm phải tôn trọng theo tiêu chuẩn sở kiểm nghiệm KẾT LUẬN Qua thời gian nghiên cứu, đề tài nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa Nifedipin 20mg quy mơ pilot đạt được: Xác định công thức quy trình bào chế viên nhân, cơng thức quy trình bào chế viên bao phim quy mơ phịng thí nghiệm quy mơ pilot đạt u cầu phóng thích kéo dài dùng 12 có tuổi thọ ước tính l 38,23 tháng Cần tiếp tục nghiên cứu tuổi thọ thuốc điều kiện tự nhiên quy trình bào chế quy mơ cơng nghiệp  ... cứu bào chế viên nén bao film chứa 20mg nifedipin, phóng thích kéo dài 12 giờ, tốc độ phóng thích đáp ứng tiêu chuẩn USP 27 theo chuyên luận Nifedipin phóng thích kéo dài Viên nén Nifedipin 20mg. .. nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa Nifedipin 20mg quy mơ pilot tiến hành với mục tiêu sau: Nghiên cứu xác định cơng thức xây dựng quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài với... nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa Nifedipin 20mg quy mô pilot đạt được: Xác định cơng thức quy trình bào chế viên nhân, cơng thức quy trình bào chế viên bao phim quy mơ phịng