NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA METFORMIN VÀ SITAGLIPTIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NGỌC NHÃ THẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN NÉN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA METFORMIN VÀ SITAGLIPTIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC TP HỒ CHÍ MINH- Năm 2019 i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NGỌC NHÃ THẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN NÉN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA METFORMIN VÀ SITAGLIPTIN CHUYÊN NGÀNH: CN DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS TRỊNH THỊ THU LOAN PGS.TS NGUYỄN ĐỨC TUẤN TP HỒ CHÍ MINH- Năm 2019 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi Tác giả luận án Nguyễn Ngọc Nhã Thảo iii MỤC LỤC Trang TRANG PHỤ BÌA…………………………………………………………………i LỜI CAM ĐOAN…………………………………………………………………ii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT…………………………………………… v DANH MỤC CÁC BẢNG………………………………………………………vii DANH MỤC CÁC HÌNH ……………………………… ………… ………… xii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ………………………………………………….xiv MỞ ĐẦU……………………………………………………………….…… Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………… 1.1 Metformin hydroclorid……………………………………………………… 1.2 Sitagliptin phosphat monohydrat…………………………………………… 1.3 Thuốc điều trị đái tháo đường kết hợp metformin hydroclorid sitagliptin…………………………………………………………………… 1.4 Thuốc phóng thích kéo dài dạng khung matrix…………………………… 11 1.5 Thuốc viên nén lớp……………………………………………………… 16 1.6 Đánh giá tương đương sinh học …………………………………….…… 17 1.7 Các nghiên cứu liên quan đến thành phần metformin hydroclorid sitagliptin ………………….………………………………………… 20 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……….… 29 2.1 Nguyên vật liệu, trang thiết bị đối tượng nghiên cứu……….…….…… 29 2.2 Phương pháp nghiên cứu……………………………………………… 33 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……… …………………………… .58 3.1 Kết xây dựng thẩm định quy trình định lượng đồng thời metformin hydroclorid sitagliptin chế phẩm môi trường hòa tan phương pháp hplc …….…………………………………………………… 58 3.1 Kết thẩm định quy trình xác định giới hạn tạp chất metformin hydroclorid sitagliptin phương pháp hplc ……………………… 65 iv 3.3 Kết xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời ………………….…………………………………………………… 70 3.4 Kết nghiên cứu nâng cỡ lô lên quy mô 10.000 viên/lô …………….… 87 3.5 Kết xây dựng tiêu chuẩn sở …… ………………………………… 97 3.6 Kết đánh giá độ ổn định thành phẩm …….…………….………….99 3.7 Kết đánh giá tương đương sinh học thuốc nghiên cứu với thuốc đối chiếu ………………………………… ………………………………… 102 Chương 4: BÀN LUẬN………………………………………….………… 123 4.1 Xây dựng thẩm định quy trình định lượng đồng thời metformin hydroclorid sitagliptin chế phẩm mơi trường hịa tan phương pháp hplc 123 4.2 Kết xây dựng công thức quy trình bào chế viên chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời ……………….………………………………………………….… 125 4.3 Nghiên cứu nâng cỡ lô lên quy mô 10.000 viên/lô ………………… 134 4.4 Xây dựng tiêu chuẩn sở đánh giá độ ổn định thành phẩm ………………………….…………………….………….…………………… 135 4.5 Đánh giá tương đương sinh học ………………………………………… 137 KẾT LUẬN ……………………………… ……………… …………… 143 KIẾN NGHỊ……………………………… ……………… …………… 145 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC v DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Ký hiệu/từ viết tắt Từ nguyên Nghĩa tiếng Việt ACN Acetonitrile ASEAN Association of South East Asian Hiệp hội Quốc gia Đông Nations Nam Á AUC Area under the curve Diện tích đường cong BP British Pharmacopoeia Dược điển Anh CV Coefficient of variation Hệ số phân tán CZE Capillary zone electrophresis Điện di mao quản vùng DĐVN Dược điển Việt Nam DPP-4 Dipeptidyl peptidase-4 EMA European Medicines Agencyema Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu FDA Food and Drug Administration Cơ quan Quản lý Thuốc Thực phẩm HPLC High Performance Liquid Sắc ký lỏng hiệu cao Chromatography HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose HQC High quality control Mẫu kiểm tra nồng độ cao IS Internal Standard Chuẩn nội ICH The International Conference on Hiệp hội đồng thuận quốc tế Harmonisation KLTB Khối lượng trung bình LC-MS/MS Liquid chromatography-tandem Sắc ký lỏng ghép lần khối phổ mass spectrometry LLOQ Lower Limit of Quantification Giới hạn định lượng LOD Limit of Detection Giới hạn phát LOQ Limit of Quantification Giới hạn định lượng vi LQC Low quality control Mẫu kiểm tra nồng độ thấp MeOH Methanol MQC Medium quality control MH Metformine hydrochlorid NaCMC Natri carboxymethyl cellulose NTN Người tình nguyện PDA Photodiode Array PF Phenformine hydrochloride PTHC Phóng thích hoạt chất PTKD Phóng thích kéo dài PTTT Phóng thích tức thời PVP Polyvinyl pyrrolidone RSD Relative Standard Deviation SG Sitagliptin SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn SPE Solid Phase Extraction Chiết pha rắn SDS Sodium dodecyl sulfate Natri dodecyl sulfat STT Số thứ tự TB Trung bình TEA Triethylamine tt/tt Thể tích thể tích USP The United States Pharmacopeia Dược điển Mỹ UV-Vis Ultraviolet-visible Tử ngoại-Khả kiến WHO World Health Organization Tổ chức Y tế giới Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình Dãy diod quang Độ lệch chuẩn tương đối vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Phương pháp định lượng metformin hydroclorid viên nén theo Dược điển Việt Nam, Dược điển Anh Dược điển Mỹ Bảng 1.2 Phương pháp định lượng sitagliptin theo Dược điển Mỹ Dược điển Anh Bảng 1.3 Phân loại HPMC 13 Bảng 1.4 Các mơ hình động học phóng thích thuốc 15 Bảng 1.5 Các hướng dẫn thẩm định quy trình định lượng dược chất 20 dịch sinh học Bảng 1.6 Các nghiên cứu bào chế viên metformin HCl phóng thích kéo dài 21 Bảng 1.7 Các nghiên cứu định lượng đồng thời metformin 26 sitagliptin chế phẩm phương pháp sắc ký lỏng Bảng 1.8 Một số nghiên cứu định lượng đồng thời metformin 27 sitagliptin huyết tương người Bảng 1.9 Một số cơng trình xác định tạp chất liên quan metformin 28 sitagliptin Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu 29 Bảng 2.2 Danh mục chất chuẩn 30 Bảng 2.3 Danh mục mẫu huyết tương trắng 30 Bảng 2.4 Danh mục hóa chất dung mơi 30 Bảng 2.5 Danh mục trang thiết bị 31 Bảng 2.6 Cách pha dung dịch xây dựng đường chuẩn 36 Bảng 2.7 Các điều kiện thử độ hòa tan 41 Bảng 2.8 Điều kiện bảo quản mẫu thời điểm lấy mẫu đánh giá độ ổn định 49 Bảng 2.9 Nồng độ mẫu tự tạo huyết tương 52 Bảng 2.10 Nồng độ mẫu kiểm tra 52 Bảng 3.1 59 Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống phương pháp mẫu chuẩn mẫu thử viii Bảng 3.2 Kết khảo sát khoảng tuyến tính, độ xác độ 61 Bảng 3.3 Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống mẫu chuẩn 62 mẫu thử mơi trường hịa tan Bảng 3.4 Kết khảo sát khoảng tuyến tính, độ xác độ 64 môi trường pH 1,2 Bảng 3.5 Kết khảo sát khoảng tuyến tính, độ xác độ 64 môi trường pH 4,5 Bảng 3.6 Kết khảo sát khoảng tuyến tính, độ xác độ 64 môi trường pH 6,8 Bảng 3.7 Kết khảo sát độ ổn định dung dịch metformin 65 hydroclorid mơi trường hịa tan Bảng 3.8 Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống phương pháp 66 mẫu chuẩn Bảng 3.9 Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp LOD Bảng 3.10 Kết kiểm tra tính phù hợp hệ thống quy trình xác 67 69 định giới hạn tạp chất sitagliptin Bảng 3.11 Thông tin lô thuốc đối chiếu 71 Bảng 3.12 Độ hòa tan thuốc đối chiếu Janumet XR 50 mg/500 mg 71 Bảng 3.13 Hệ số tương quan mơ hình động học phóng thích 71 metformin hydroclorid thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg môi trường pH 6,8 Bảng 3.14 Thành phần công thức CT1-CT6 73 Bảng 3.15 Độ cứng, độ mài mòn, hàm lượng, khối lượng CT1-CT6 73 Bảng 3.16 Độ hịa tan cơng thức CT1-CT6 74 Bảng 3.17 Thành phần công thức CT7-CT11 74 Bảng 3.18 Độ cứng, độ mài mòn, hàm lượng, khối lượng CT7-CT11 75 Bảng 3.19 Độ hịa tan cơng thức CT7-CT11 75 Bảng 3.20 Thành phần công thức CT12-CT14 76 Bảng 3.21 Độ cứng, độ mài mòn, hàm lượng, khối lượng CT12-CT14 76 ix Bảng 3.22 Độ hịa tan cơng thức CT12-CT14 76 Bảng 3.23 Thành phần công thức 77 Bảng 3.24 Thiết kế mơ hình cơng thức 78 Bảng 3.25 Dữ liệu thực nghiệm bào chế kiểm nghiệm 78 Bảng 3.26 Giá trị R2 thử R2 luyện mơ hình chọn lọc cơng thức 79 Bảng 3.27 Kết thực nghiệm dự đoán phần mềm BCPharsoft OPT 81 Bảng 3.28 Hệ số tương quan mơ hình động học phóng thích 82 metformin hydroclorid thuốc nghiên cứu thuốc đối chiếu môi trường pH 6,8 Bảng 3.29 Thành phần công thức CT30-CT33 82 Bảng 3.30 Kết kiểm nghiệm viên lớp bào chế từ CT30-CT33 83 Bảng 3.31 Kết độ hịa tan cơng thức CT30- CT33 83 Bảng 3.32 Độ ẩm độ phân tán hàm lượng metformin HCl sau giai 84 đoạn bào chế Bảng 3.33 Độ phân tán hàm lượng sitagliptin giai đoạn trộn bột 85 Bảng 3.34 Góc nghỉ tốc độ chảy cốm metformin hydroclorid 85 hỗn hợp bột sitagliptin sau trộn hoàn tất Bảng 3.35 Tỷ trọng biểu kiến hạt trước sau gõ 85 Bảng 3.36 Kết đánh giá lô thành phẩm quy mô 2.000 viên/lô 86 Bảng 3.37 Kết độ phân tán hàm lượng metformin HCl giai 88 đoạn trộn khô Bảng 3.38 Kết độ ẩm cốm chứa metformin hydroclorid sau sấy 88 Bảng 3.39 Kết độ phân tán hàm lượng metformin HCl giai 88 đoạn trộn hồn tất Bảng 3.40 Kết tính chất cốm metformin HCl sau trộn hoàn tất 89 Bảng 3.41 Kết độ phân tán hàm lượng sitagliptin trình trộn 89 Bảng 3.42 Kết tính chất hỗn hợp bột chứa sitagliptin sau 90 trộn hoàn tất Bảng 3.43 Khối lượng trung bình viên nhân lơ NC001 trình dập viên 90 Bảng 3.44 Khối lượng lớp metformin HCl lơ NC001 q trình dập viên 91 TK TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Trần Thị Vân Anh, Nguyễn Xuân Đình, Phạm Thị Minh Huệ, Nguyễn Thanh Hải (2012) “Nghiên cứu ứng dụng cốt thân nước HPMC bào chế viên nén metformin giải phóng kéo dài” Tạp chí dược học, 436, tr 10 -13 Bộ Y tế (2010), Hướng dẫn báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/tương đương sinh học đăng ký thuốc, Thông tư số 08/2010/TT-BYT ngày 26 tháng năm 2010 Bộ trưởng Bộ Y tế, Hà Nội Bộ Y tế (2011), Phụ lục 2: thuốc điều trị bệnh đái tháo đường týp 2, Quyết định 3280/QĐ-BYT định việc ban hành tài liệu chun mơn hướng dẫn chẩn đốn điều trị bệnh đái tháo đường týp ngày 09 tháng năm 2011 Bộ trưởng Bộ Y tế, Hà Nội Bộ Y tế (2014) Danh mục thuốc thuộc phạm vi toán quỹ bảo hiểm y tế ban hành kèm theo Thông tư số 40/2014/TT-BYT, Thông tư số 40/2014/TT-BYT ngày 17 tháng 11 năm 2014 Bộ trưởng Bộ Y tế, Hà Nội Bộ Y tế (2014), Hướng dẫn ASEAN thực nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học, Thông tư số 44/2014/TT-BYT ngày 25 tháng 11 năm 2014 quy định việc đăng ký thuốc Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, tr 47, 622-623, PL101, PL107, PL249-PL257, PL358-PL363 Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 955-957, 1292-1294 Phùng Chất, Huỳnh Thanh Phong, Trương Phan Ngọc My, Lê Hậu (2014), “Nghiên cứu xây dựng cơng thức viên nén giải phóng kéo dài chứa acid valproic natri valproat”, Tạp chí Dược học, 454, tr 9-11 Nguyễn Ngọc Chiến, Bùi Tuyết Mai (2012) “Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén phối hợp Metformin giải phóng kéo dài Glipizid giải phóng ngay” Tạp chí Dược học, 440, tr - TK 10 Nguyễn Thị Thanh Duyên, Hoàng Văn Đức (2012) “Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước” Tạp chí Dược học, 435, tr 17 – 22 11 Nguyễn Thị Thanh Duyên, Đoàn Minh Hải (2014) “Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước” Tạp chí Dược học, 455, tr 11 - 16 12 Nguyễn Thị Thanh Duyên, Dương Thị Thuấn (2016), “Nghiên cứu xây dựng cơng thức viên nén indapamid giải phóng kéo dài sử dụng Methocel K15M CR làm tá dược tạo cốt thân nước”, Tạp chí Dược học, 486, tr 58-62 13 Nguyễn Văn Hà, Lê Văn Lâm, Vũ Thị Thu Giang, Đoàn Cao Sơn, Nguyễn Thị Thủy (2016), “Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxine giải phóng kéo dài dạng cốt”, Tạp chí Dược học, 481, tr 19-23 14 Phạm Thị Minh Huệ, Phommasone Sonekeo (2009) “Nghiên cứu bào chế viên nén niacin tác dụng kéo dài dạng cốt thân nước” Tạp chí Dược học, 394, tr 21- 24 15 Tạ Mạnh Hùng, Lê Thị Thu Huyền cộng (2013), “Hướng dẫn thẩm định phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao để phân tích thuốc huyết tương người tình nguyện tham gia nghiên cứu tương đương sinh học”, Tạp chí Kiểm nghiệm thuốc, tập 11(40), tr 1–4 16 Chung Khang Kiệt, Đỗ Quang Dương (2010), “Xây dựng phần mềm BCPharSoft OPT giải toán tối ưu hóa cơng thức quy trình sản xuất dược phẩm”, Tạp chí Dược học, 408, tr 48-51 17 Phan Quỳnh Lan, Hồng Kim Huyền, Vũ Đình Hịa, Nguyễn Tứ Sơn (2008), “Xây dựng phương pháp định lượng metformin huyết tương người HPLC”, Tạp chí Dược học, 385, tr 27-31 18 Võ Xuân Minh (2005) “Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hóa”, Một số chuyên đề bào chế đại NXB Y học, tr 132 -156 19 Kim Như Ngân, Phan Bá Hậu, Lê Thị Thu Vân (2015), “Nghiên cứu sử dụng hydroxypropyl methyl cellulose bào chế viên nén verapamil hydroclorid 240 mg giải phóng kéo dài”, Tạp chí Dược học, 476, tr 23-26, 49 TK 20 Lê Quan Nghiệm (2007), Bào chế sinh dược học, Nhà xuất Giáo dục, Hà Nội, tr 13-20, 39-55 21 Phan Văn Ngọc, Võ Thu Giang, Nguyễn Thanh Hải (2011) “Nghiên cứu ảnh hưởng HPMC đến khả giải phóng Vitamin C từ thuốc viên” Tạp chí Dược học, 422, tr 16 - 19 22 Nguyễn Văn Thịnh, Vũ Thị Thanh Hằng, Nguyễn Thị Lộc, Phan Đình Châu, Vũ Bình Dương (2017), “Nghiên cứu bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài với hệ cốt tá dược thân nước”, Tạp chí Dược học, 500, tr 81-85 23 Tổ chức Y tế giới, văn phòng đại diện WHO Việt Nam, địa chỉ: http://www.wpro.who.int/vietnam/mediacentre/releases/2016/20160407/vi/ [Truy cập ngày 5/7/2018] 24 Nguyễn Thị Linh Tuyền, Đỗ Quang Dương, Lê Thị Cẩm Thúy, Nguyễn Đức Tuấn, Lê Quan Nghiệm (2016), “Nghiên cứu bào chế đánh giá tương đương độ hòa tan in-vitro viên bao phim chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh với viên đối chiếu Selomax® 50/5”, Tạp chí Dược học, 486, tr 42-47 25 Đồng Thị Hồng Yến, Vũ Đình Tuấn, Phạm Thành Đạt, Nguyễn Thạch Tùng, Nguyễn Đăng Hòa (2018), “Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén dạng cốt lornoxicam giải phóng kéo dài với tá dược hydroxypropyl methylcellulose”, Tạp chí Dược học, 508, tr 15-20 Tiếng nước ngồi 26 Abbaraju Prasanna Lakshmi, Ajay kumar, Vishal K (2012), “Formulation and evaluation of taste masked orally disintegrating tablets of sitagliptin phosphate monohydrate”, International research journal of pharmacy, 3(9), pp 305-308 27 Abu Ruz S., Millership J., McElnay J., (2003), “Determination of metformin in plasma using a new ion pair solid phase extraction technique and ion pair liquid chromatography”, Journal of Chromatography B, 798, pp 203–209 TK 28 Ali Nokhodchi, Shaista Raja, Pryia Patel, Kofi Asare-Addo (2012), “The Role of Oral Controlled Release Matrix Tablets in Drug Delivery Systems”, Bioimpacts 2(4), pp.175–187 29 Alissa K Langley, Terri J Suffoletta, Heath R Jennings (2007), “Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors and the Incretin System in Type Diabetes Mellitus”, Pharmacotherapy, 27(8), pp 1163-1180 30 Al-Rimawi F (2009), “Development and validation of an analytical method for metformin hydrochloride and its related compound (1-cyanoguanidine) in tablet formulations by HPLC-UV”, Talanta, 79, pp 1368–1371 31 American Diabetes Asociation (2018), Diabetes Care: Standards of medical Care in Diabetes – 2018, 41(1), pp 576-582 32 American society of health system pharmacist (2015), AHFS drug information 33 Asean (2015), Asean guideline for the conduct of bioequivalence studies, pp 3-44 34 Asean (2013), Asean guideline on stability study of drug product, pp 3-40 35 Bagyalakshmi J., Phani Krishna Y., Ravi T K (2011), “Bilayer tablet formulation of metformin hydrochloride and glipizide: a novel approach in the treatment of diabetes”, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 8(2), pp 35-40 36 Bala Ji Venkataramanappa Kadri (2001), Mechanism of drug release from matrix tablets involving moving boundaries, A thesis submittee in conformity with the requirements for the degree of Master of Science, Graduate Department of Pharnaceutical Sciences, University of Toronto, pp 1-70 37 Ballav, Gough (2013), “Review: Safety and Efficacy of Sitagliptin-Metformin in Fixed Combination for the Treatment of Type Diabetes”, Mellitus Clinical Medicine Insights: Endocrinology and Diabetes, Oxford Centre for Diabetes Endocrinology and Metabolism and the NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Oxford, UK, 6, pp 25-37 TK 38 Basavaraj K Nanjwade, Sunil R Mhase, FV Manvi (2011), “Formulation of extended release metformin hydrochloride matrix tablets”, Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 10(4), pp 375-383 39 Bhalala Chirag, Chauhan Sachin, Balaraman R et al (2012), “Formulation and evaluation of sustained release bilayer tablets of metformin HCl and pioglitazone HCl”, World Journal of Pharmaceutical Research, 1(2), pp 242-257 40 Bonde S.L., Ranjana Praveen Bhadane, Avinash Vithalrao, et al (2013), “A simple and sensitive method for determination of metformin and sitagliptin in human plasma using liquid chromatography and tandem mass spectrometry”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 5(3), pp 463–470 41 Chad J B., Stiles M R., Hage D S (2007), “System suitability in bioanalytical LC/MS/MS”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 44, pp 484-491 42 Chellu S N Malleswararao, Mulukutla V Suryanarayana, Khagga Mukkanti (2012), “Simultaneous determination of sitagliptin phosphate monohydrate and metformin hydrochloride in tablets by a validated UPLC method”, Scientia Pharmaceutica, 80(1), p 139 43 Claudine M Chwieduk (2011), “Sitagliptin/Metformin Fixed-Dose Combination In Patients with Type Diabetes Mellitus”, Drugs, 71 (3), pp 349-361 44 Cristina Maderuelo, Aranzazu Zarzuelo, Jose M Lanao (2011), “Critical factors in the release of drugs from sustained release hydrophilic matrices”, Journal of Controlled Release, 154, pp 2-19 45 Deepak S Bhosle1, Abhijeet H Bhagat, Anant D Patil, et al.(2017), “Effects of a fixed-dose combination of sitagliptin and metformin versus respective monotherapies in newly diagnosed type diabetic subjects”, International Journal of Diabetes and Developing Countries, pp 16-20 46 Deepali Gangrade, Amit Sharma (2015), “Validated RP-HPLC method for TK simultaneous estimation of metformin hydrochloride and sitagliptin phosphate in bulk drug and pharmaceutical dosage form”, Der Pharmacia Sinica, 6(1), pp 6-10 47 Durga Prasad Pattanayak, Subash C Dinda (2011), “Bilayer tablet formulation of metformin hydrochloride and glimepiride: a novel approach to improve therapeutic efficacy”, International journal of drug discovery and herbal research, pp 1-4 48 Elizabeth M Migoya, Miller J L., Gutierrez M., et al (2010), “Bioequivalence of Sitagliptin/Metformin Fixed-Dose Combination Tablets and Concomitant Administration of Sitagliptin and Metformin in Healthy Adult Subjects”, Clinical Drug Investigation, 30(12), pp 855-866 49 Engel SS, Suryawanshi S, Stevens SR, Jose RG, Cornel JH (2017), “Safety of sitagliptin in patients with type diabetes and chronic kidney disease: outcomes from TECOS”, Diabetes Obesity and Metabolism, 19(11), pp 1587-1593 50 Erin L St Onge (2012), “Sitagiptin/Metformin (Janumet) as Combination Therapy In the Treatment of Type-2 Diabetes Mellitus”, P&T, 37(12), pp 699-708 51 European Medicines Agency (2015), Guidline on Bioanalytical Method Validation, pp 4-19 52 FDA, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) (2011), Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Reviews: Application number 202270Orig1s000, pp 2-5 53 Fernanda Cristina Stenger, Luciana Catia Block, Rogerio Correa (2012), “HPLC stability indicating assay method for metformin hydrochloride in bulk drug and tablets and cytotoxicity of degradation products”, Current Pharmaceutical Analysis, 8(4), pp 368 – 374 TK 54 Gábor Vasvári, József Kalmár, Péter Veres, Miklós Vecsernyés, Ildikó Bácskay (2018), “Matrix systems for oral drug delivery: Formulations and drug release”, Drug Discovery Today: Technologies, 27, pp 71-80 55 Giuseppe Derosa, Anna Carbone, Ivano Franzetti, Fabrizio Querci (2012), “Effects of a combination of sitagliptin plus metformin vs metformin monotherapy on glycemic control, b-cell function and insulin resistance in type diabetic patients”, Diabetes research and clinical practice 98, pp 51-60 56 Hayes J., Rosie Anderson, Jefrey W Stephens (2016), “Sitagliptin/metformin fixeddose combination in type diabetes mellitus: an evidence-based review of its place in therapy”, Drug Design, Development and Therapy, 10, pp 2263–2270 57 Hemanth Kumar G., Jaganathan K., Sambath Kumar R., Perumal P (2012), “Formulation and in vitro evaluation of bilayer floating tablets of metformin hydrochloride and sitagliptin phosphat”, International journal of advanced pharmaceutics, 2, pp 64-81 58 Hossein Amini, Abolhassan Ahmadiana, Parisa Gazerani (2005), “Determination of metformin in human plasma by high-performance liquid chromatography”, Journal of Chromatography B, 824, pp 319–322 59 ICH Harmonised Tripartite Guideline (2003), Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products, pp 3-17 60 ICH Harmonised Tripartite Guideline (2005), Validation of Analytical Procedures: Text and methodology, Q2(R1), pp 3-13 61 Ilgaz Akseli, Admassu Abebe, Omar Sprockel, Alberto M Cuitiño (2013), “Mechanistic characterization of bilayer tablet formulations”, Powder Technology, 236, pp 30–36 62 Inmaculada Fuertes, Caraballo I., Miranda A., Millán M (2010), “Study of critical points of drugs with different solubilities in hydrophilic matrices”, International Journal of Pharmaceutics, 383, pp 138-146 TK 63 Jaleh Varshosaz, Naser Tavakoli, Fatemeh Kheirolahi (2006), “Use of hydrophilic natural gums in formulation of sustained-release matrix tablets of Tramadol hydrochloride”, American association of Pharmaceutical scientists, 7(1), pp E1-E7 64 Jaleh Varshosaz, Nasser Tavakoli, Ali Eram (2006), “Use of natural gums and cellulose derivatives in production of sustained release metoprolol tablets”, Drug Delivery, 13, pp 113- 119 65 Jobst Limberg, Potthast H (2013), “Regulatory status on the role of In Vitro dissolution testing in quality control and biopharmaceutics in Euroupe”, Biopharmaceutics & Drug Disposition, pp 247-253 66 John G S., Gallagher RT., Denn M., Peter RM (2011), “Simultaneous quantitation of metformin and sitagliptin from mouse and human dried blood spots using laser diode thermal desorption tandem mass spectrometry”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 55, pp 544–551 67 Kamel S., Ali N., Jahangir K., Shah S M., El-GendA A y (2008), “Pharmaceutical significance of cellulose: A review”, Express Polymer Letters, 2(11), pp 758–778 68 Kamlesh J Wadher, Rajendra B Kakde, Milind J Umekar (2011), “Formulation of sustained release metformin hydrochloride matrix tablets: influence of hydrophilic polymers on the release rate and in vitro evaluation”, International Journal of Research in Controlled Release, 1(1), pp 9-16 69 Kiattisak Saeio (2007), “Factors Influencing Drug Dissolution Characteristic from Hydrophilic Polymer Matrix Tablet”, Scientia Pharmaceutica, 5(4), pp 147-164 70 Lakshmana P., Suriyaprakash T (2012), “Extraction of Drug from the Biological Matrix: A Review”, Applied Biological Engineering – Principles and Practice, pp 479-503 71 Manthena V.S Varma, Aditya M Kaushal, Alka Garg, Sanjay Garg (2004), “Factors Affecting Mechanism and Kinetics of Drug Release from Matrix-Based TK Oral Controlled Drug Delivery Systems”, American Journal of Drug Delivery, (1), pp 43-57 72 Marlice A., Soares Ade S., Pinto OW., et al (2007), “Simple and rapid method determination for metformin in human plasma using high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry: Application to pharmacokinetic studies”, Journal of Chromatography B, 852, pp 308–316 73 Mehraj Ud Din, Shahista Mohi Din, Tarkeshwar P Shukla (2014), “An Overview on Bilayered Tablet Technology”, American-Eurasian Journal of Scientific Research, (1), pp 06-15 74 Merck Sharp & Dohme Corp (2006), Highlights of prescribing information of Januvia, pp 1-23 75 Merck Sharp & Dohme Corp (2012), Highlights of prescribing information of Janumet XR, pp 1-30 76 Michael A Odeniyl, Khan NH., Peh KK (2015), “Release and mucoadhesion properties of diclofenac matrix tablets from natural and synthetic polymer blends”, Acta Poloniae Pharmaceutica, 72(3), pp 559-567 77 Ming Ji, Libin Xia, Jingzhu Cao, Dajin Zou (2016), “Sitagliptin/Metformin Versus Insulin Glargine Combined With Metformin in Obese Subjects With Newly Diagnosed Type Diabetes”, Medicine, 95(11), pp 1-7 78 Mohamed S., El-Enanny N., Belal F., et al (2012), “Simultaneous determination of sitagliptin and metformin in pharmaceutical preparations by capillary zone electrophoresis and its application to human plasma analysis”, Analytical Chemistry Insights, 7, pp 31-46 79 Mohammad Anjoom, Shaktibala Dutta, Mia Atif Beg, el al (2015), “Comparative evaluation of combination of metformin and glimepiride with that of metformin and sitagliptin in type diabetes mellitus with respect to glycemic targets”, International Journal of Medical Science and Public Health, (4), pp 476-479 TK 10 80 Mukesh C Gohel, Parikh RK, Nagori SA., Jena DG (2009), “Fabrication of modified release tablet formulation of metoprolol succinate using hydroxypropyl methylcellulose and xanthan gum”, American Associatioon of Pharmaceutical Scientists, 10(1), pp 62-68 81 Nageswara Rao R., Pawan K Maurya, Sara Khalid (2011), “Development of a molecularly imprinted polymer for selective extraction followed by liquid chromatographic determination of sitagliptin in rat plasma and urine”, Talanta, 85, pp 950– 957 82 Peter Timmins, Samuel R Pygall, Colin d Melia (2014), Hydrophilic Matrix Tablets for Oral Controlled Release, Springer-Verlag New York, pp 233-256 83 Prakash S Pujari, Pravin S Uttekar, Pravin D Chaudhari, Pradnya S Bamane (2016), “Formulation Development and Evaluation of Bilayer Floating Tablet of Antidiabetic Drugs”, Der Pharmacia Lettre, 8(21), pp 34-54 84 Prasad P.B.N., Satyanarayana K (2014), “Development and validation of a method for simultaneous determination of metformin hydrochloride and sitagliptin phosphate in a formulation by RP-HPLC”, American Journal of Analytical Chemistry, 5, pp 737-742 85 Prasanthi B., Gayathri Devi M, Madhavi P V (2018), “Analytical Method Development and Validation for the Estimation of Metformin and Sitagliptin in Bulk and Tablet Dosage Form by RP-HPLC”, Indo American Journal of Pharmaceutical Sciences, 05(02), pp 822-889 86 Prathima Srinivas M, Chaitanya.N (2013), “Formulation and evaluation of sitagliptin phosphate and metformin hydrochloride trilayered tablets”, International Journal of Drug Delivery, 5, pp 15-27 87 Priyanka A Shaha, Jaivik V Shaha, Mallika Sanyalb, Pranav S Shrivastava (2016), “LC-tandem mass spectrometry method for the simultaneous determination of metformin and sitagliptin in human plasma after ion-pair solid TK 11 phase extraction”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 131, pp 64-70 88 Punna Rao Ravi, Udaya Kanth Kotreka, Ranendra Narayan Saha (2008), “Controlled release matrix tablets of zidovudine: effect of formulation variables on the in vitro drug release kinetics”, American Association of Pharmaceutical Scientists, 56(4), pp 518- 524 89 Ramalingam Peraman, Chandra Sekhar Gowra (2013), “Stability-indicating RPHPLC method for simultaneous determination of metformin hydrochloride and sitagliptin phosphate in dosage forms”, Chromatographia, 76, pp 1153-1162 90 Ramesh B., Manjula N., Bijargi SR., Sarma VUM., Devi PS., (2015), “Comparison of conventional and supported liquid extraction methods for the determination of sitagliptin and simvastatin in rat plasma by LC–ESI–MS/MS”, Journal of Pharmaceutical Analysis, 5(3), pp.161–168 91 Ramzia Ismail El-Bagary, Ehab Farouk Elkady, Bassam Mahfouz Ayo (2013), “Development and validation of a reversed phase liquid chromatographic method for the determination of three Gliptins and Metformin in the presence of Metformin impurity (1-cyanoguanidine)”, European Journal of Chemistry, 4(4), pp 444-449 92 Raymond C Rowe (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, pp 118, 159, 262, 298, 326-336, 438, 522-533, 622 93 Reed SD, Li Y., Leal J., Radican L., et al (2018), “Longitudinal medical resources and costs among type diabetes patients participating in the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)”, Diabetes Obesity and Metabolism, 20(7), pp 1732-1739 94 Rohan D Deshpande, Gowda D V., Nawaz Mahammed, Deepak N Maramwar (2011), “Bi-layer tablets- an emerging trend: a review”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and research, 2(10), pp 2534-2544 TK 12 95 Sai supraja.B, Ajay Kumar B, V Umamaheshwarao (2013), “Formulation and evaluation of bilayer tablets of sitagliptin phosphate and metformin hydroclorid”, An International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences, 4(6), pp 1258-1277 96 Srinivasa R., Ahmed I., Ahmad I., et al (2015), “Development and validation of a method for simultaneous estimation of metformin and sitagliptin in human plasma by LC–MS–MS and its application in a bioequivalence study”, Journal of Chromatographic Science, 53, pp 1549–1556 97 Steendam, Rob (2005), Amylodextrin and poly(DL-lactide) oral controlled release matrix tablets: Concepts for understanding their release mechanisms, University of Groningen research, pp 4-28 98 Subal C Basak, Kesevan Senthil Kumar, Murugesan Ramalingam (2008), “Design and release charateristics of sustained release tablet containing metformin hydrochloride”, Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, pp 478- 483 99 The British Pharmacopoeia Commission Secretariat (2018), British Pharmacopoeia 2018, pp 235-237, 863-864 100 The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (2010), Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence, pp 7-10, 12-15 101 The United State Department of health and human services FDA (2018), Guidance for industry Bioanalytical method validation, pp 4-8, 20-22, 45 102 The United States Pharmacopoeia 41 (2018), The National Formulary, NF 36 U.S Pharmaceutical Convention, pp 3136, 5736-5738 103 U.S Department of Health and Human Services – FDA – CDER (2002), Guidance for Industry Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies, p TK 13 104 U.S Department of Health and Human Services–FDA–CDER (2003), Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Consideration, p 13 105 U.S Department of Health and Human Services – FDA – CDER (2018), Dissolution Testing and Specification Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Containing Biopharmaceutics Classification System Class and Drugs Guidance for Industry, pp 7-9 106 Uttam Mandal, Veeran Gowda, Animesh Ghosh (2007), “Formulation and optimization of sustained release matrix tablet of metformin hcl 500 mg using response surface methodology”, Yakugaku Zasshi, 127(8), pp 1281-1290 107 Valentina Porta, Simone Grigoleto Schramm, Eunice Kazue Kano (2008), “HPLC-UV determination of metformin in human plasma for application in pharmacokinetics and bioequivalence studies”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 46, pp 143–147 108 Victor David (2005), “Retention Behavior of Metformin and Related Impurities in Ion-Pairing Liquid Chromatography”, Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies, 28, pp 81–95 109 Wadher K J., Kakde R B., Umekar M J (2011), “Formulation and evaluation of a sustained-release tablets of metformin hydrochlorid using hydrophilic synthetic and hydrophobic natural polymers”, Indian Journal of Pharmaceutical Research, 73(2), pp 208-215 110 Wale Kiran K, Salunkhe K.S, Sayyed S, Chaudhari S.R (2014),“Formulation, development and in vitro evaluation of immediate release tablet of sitagliptin phosphat monohydrat”, World journal of pharmaceutical research, 3, pp 49454957 111 Williams-Herman D., Johnson J., Teng R., et al (2010), “Efficacy and safety of sitagliptin and metformin as initial combination therapy and as monotherapy over TK 14 years in patients with type diabetes”, Diabetes Obesity and Metabolism, 12, pp 442–451 112 Wei Zeng, Yang Xu, Marvin Constanzer, Eric J Woolf (2010), “Determination of sitagliptin human plasma using protein precipitation and tandem mass spectrometry”, Journal of Chromatography B, 878, pp 1817–1823 113 World Health Organization (2018), Annex 10: Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products, Who Technical Report Series No 1010, pp 312-350 114 Yingwu Wang, Yungbiao Tang, Jingkai Gu, Paul Fawcett, Xu Bai (2004), “Rapid and sensitive liquid chromatography–tandem mass spectrometric method for the quantitation of metformin in human plasma”, Journal of Chromatography B, 808, pp 215–219 115 Zarghi A., Foroutan SM, Shafaati A., Khoddam A (2003), “Rapid determination of metformin in human plasma using ion-pair HPLC”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 31, pp 197-200