Nghiên cứu bào chế cải thiện độ hòa tan viên nén ezetimibe 10 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THANH TUẤN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN VIÊN NÉN EZETIMIBE 10 mg LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THANH TUẤN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CẢI THIỆN ĐỘ HỊA TAN VIÊN NÉN EZETIMIBE 10 mg Chun ngành: Cơng nghệ dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Văn Thành Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019 i TÓM TẮT Luận văn thạc sĩ - Khóa: 2017 - 2019 Chun ngành: Cơng nghệ dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 8720202 Tên đề tài: Nghiên cứu bào chế cải thiện độ hòa tan viên nén Ezetimibe 10 mg Nguyễn Thanh Tuấn Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Trần Văn Thành Đặt vấn đề Ezetimibe thuốc điều trị tăng cholesterol toàn phần, có ưu điểm tác dụng mạnh dùng đường uống Tuy nhiên, ezetimibe thực tế không tan nước các chế phẩm có chứa ezetimibe thường gặp vấn đề độ hòa tan Mục tiêu Bào chế viên nén ezetimibe 10 mg có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 41 sử dụng kỹ thuật tạo hệ liquisolid Vật liệu phương pháp nghiên cứu Khảo sát lựa chọn dung mơi khơng bay để hịa tan ezetimibe tiến hành điều chế thăm dị các cơng thức hệ liquisolid Thiết lập mơ hình thực nghiệm tối ưu hóa phần mềm Design-Expert với yếu tố khảo sát gồm nồng độ ezetimibe PEG 400, tỉ lệ dung dịch ezetimibe MCC, tỉ lệ MCC silic dioxyd keo, loại MCC nhằm tìm hệ liquisolid có độ hòa tan tốt nhất thực nghiệm kiểm chứng Nghiên cứu cơng thức quy trình bào chế viên nén ezetimibe 10 mg với hệ liquisolid sau tối ưu hóa, xác định công thức có độ hịa tan cao nhất Tiến hành nâng cấp cỡ lơ 10.000 viên và đánh giá lặp lại Kết PEG 400 lựa chọn để hòa tan ezetimibe Kết trình tối ưu hóa cho thấy hiệu cải thiện độ hòa tan ezetimibe tốt nhất nồng độ ezetimibe PEG 400 0,179; tỉ lệ dung dịch ezetimibe MCC 101 0,2; tỉ lệ MCC 101 silic dioxyd keo 18,961 Kết thử nghiệm độ hòa tan ezetimibe hệ liquisolid đạt 90,4% sau phút đó nguyên liệu đầu vào đạt 20,5% Quy trình xát hạt ướt lựa chọn để bào chế viên nén ezetimibe 10 mg Kết thử nghiệm độ hòa tan cho thấy CT5 (hàm lượng natri croscarmellose 46,8 mg hàm lượng MCC 101 43,47 mg, dung môi pha chế ethanol 96%) có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 41 (đạt 85% phút và đạt 98,6% sau 30 phút) Kết sau nâng cấp cỡ lô 10.000 cho thấy quy trình ổn định, khơng có khác biệt độ hịa tan ezetimibe lơ nâng câp với quy mô thử nghiệm Kết luận Phương pháp tạo hệ liquisolid giúp cải thiện đáng kể độ hòa tan ezetimibe Viên nén ezetimibe với hệ liquisolid có độ hịa tan cao Sản x́t với cỡ lơ 10.000 cho thấy quy trình độ ổn định Từ khóa: Ezetimibe, hệ liquisolid, Design-Expert, tăng độ hòa tan ii THE ABSTRACT of Master’s thesis- Academic course: 2017 -2019 Speciality: Pharmaceutical technology and Pharmaceutics Speciality Code: 8720202 Title: Improvement of dissolution rate of Ezetimibe 10 mg tablets by Nguyen Thanh Tuan Supervisor: Assoc Prof Dr Tran Van Thanh Introduction Ezetimibe is a medicine to treat increase total cholesterol, has the advantage of strong effect when taken orally However, ezetimibe is practically insoluble in water, so drugs containing ezetimibe often have problems with dissolution Objective The purpose of this study was to improve the dissolution of ezetimibe 10 mg tablets meeting with the requirements of USP 41 using liquisolid technique Materials and Methods Investigating the solubility of ezetimibe in nonvolatile solvent and the implementation of liquisolid formulations Experimental modelling and optimization using Design-Expert software with the survey factors including ezetimibe concentration in PEG 400, the ratio of ezetimibe solution and MCC, the ratio of MCC and colloidal silicon dioxide, the type of MCC to determine which liquisolid formulation has the optimal dissolution and verifying via experimentations Examining the formulation and process of ezetimibe 10 mg tablets with liquisolid system after optimization, identifying the formulation with the highest dissolution Performing an upscale to of 10,000 and evaluate the repetition Results PEG 400 was selected to dissolve ezetimibe The results of the optimization process showed the best ezetimibe dissolution when the ezetimibe concentration in PEG 400 is 0.179, the ratio of ezetimibe solution and MCC 101 was 0.2, the ratio of MCC 101 and colloidal silicon dioxide was 18.961 The results of the liquisolid ezetimibe formulation dissolution reached 90.4% after minutes while the input materials only reached 20.5% Wet granulation process was selected to prepare ezetimibe 10 mg tablets The results of the dissolution test showed that CT5 (croscarmellose sodium content was 46.8 mg and MCC 101 content was 43.47 mg and the preparation solvent was alcohol 96%) had the dissolution complied with the specification of standard USP 41 ( reach over 85% in minutes and reach 98.6% after 30 minutes) The results after upgrading the lot size of 10,000 showed that the process is repetitive, there is no difference ezetimibe dissolution between the upgraded batch and the Lab-scale Conclusion The dissolution of ezetimibe was successfully improved by the liquisolid technique Ezetimibe tablets with liquisolid system have high solubility Manufacturing with a lot size of 10,000 shows the process stability Keywords: Ezetimibe, liquisolid system, Design-Expert, improved dissolution iii LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan là cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn là trung thực và chưa cơng bố bất kỳ cơng trình khác Nguyễn Thanh Tuấn iv 1.1 Dược chất ezetimibe 1.1.1 Cấu tạo danh pháp 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Kiểm nghiệm 1.1.5 Tính chất dược lý 1.1.6 Một số chế phẩm có chứa dược chất ezetimibe lưu hành thị trường 1.2 Phương pháp cải thiện độ hòa tan dược chất tan nước 1.2.1 Cơ chế làm tăng độ hòa tan hệ liquisolid 1.2.2 Thành phần cơng thức hệ liquisolid 1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến phóng thích dược chất từ hệ liquisolid 1.2.4 Cách điều chế 1.2.5 Ưu nhược điểm hệ liquisolid 1.3 Một số nghiên cứu cải thiện độ hòa tan ezetimibe 10 1.4 Phát triển thuốc với trợ giúp vi tính 12 1.4.1 Thiết kế mơ hình thực nghiệm 12 1.4.2 Mối quan hệ nhân 12 1.4.3 Tối ưu hóa công thức 12 2.1 Đối tượng nghiên cứu 13 2.2 Nguyên liệu, hóa chất, dung mơi thiết bị 13 2.2.1 Nguyên liệu, hóa chất dung môi 13 2.2.2 Trang thiết bị 15 2.2.3 Phần mềm ứng dụng 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Xây dựng thẩm định phương pháp kiểm nghiệm 17 2.3.2 Nghiên cứu bào chế viên nén ezetimibe 10 mg với hệ liquisolid 24 2.3.3 Xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm 29 2.3.4 Nâng cấp cỡ lô 29 3.1 Thẩm định phương pháp kiểm nghiệm 31 3.1.1 Thẩm định phương pháp định lượng ezetimibe phương pháp hplc 31 3.1.2 Thẩm định phương pháp định lượng ezetimibe mơi trường hịa tan 35 3.2 Nghiên cứu bào chế viên nén ezetimibe 10 mg với hệ liquisolid 39 3.2.1 Khảo sát viên đối chiếu Ezetrol 39 v 3.2.2 Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan ezetimibe với hệ liquisolid 42 3.2.3 Nghiên cứu công thức quy trình bào chế viên nén ezetimibe 10 mg với hệ liquisolid 54 3.3 Xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm 64 3.3.1 Tiêu chuẩn nguyên liệu 64 3.3.2 Tiêu chuẩn thành phẩm 64 3.4 Nâng cấp cỡ lô 64 3.4.1 Công thức viên nén ezetimibe 10 mg cỡ lô 10.000 viên 64 3.4.2 Sơ đồ pha chế 66 3.4.3 Đặc tính lý hóa cốm trộn hồn tất 67 3.4.4 Đặc tính lý hóa thành phẩm 68 vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Cụm từ gốc Nghĩa tiếng Việt Biopharmaceutics Classification Hệ thống phân loại sinh dược học Từ viết tắt BCS System CT Công thức DĐVN Dược điển Việt Nam EP European Pharmacopoeia Dược điển Châu Âu HPLC High Performance Liquid Sắc ký lỏng hiệu cao Chromatography Khối lượng trung bình KLTB MCC Microcrystalline cellulose Celulose vi tinh thể PEG Polyethylene glycol Polyethylen glycol RSD Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tương đối STT Số thứ tự TB Trung bình Tiêu chuẩn sở TCCS USP United States Pharmacopoeia Dược điển Mỹ WHO World Health Organization Tổ chức y tế giới vii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Tỉ lệ pha động .5 Bảng 1.2 Một số chế phẩm có chứa dược chất ezetimibe lưu hành thị trường Bảng 2.1 Thông tin viên đối chiếu 13 Bảng 2.2 Danh mục nguyên liệu, dung môi dùng bào chế 14 Bảng 2.3 Danh mục hóa chất, dung mơi dùng kiểm nghiệm 14 Bảng 2.4 Thông tin chất chuẩn dùng kiểm nghiệm .15 Bảng 2.5 Danh mục thiết bị dùng bào chế .15 Bảng 2.6 Danh mục thiết bị dùng kiểm nghiệm 16 Bảng 2.7 Thông tin phần mềm thiết kế tối ưu hóa .16 Bảng 2.8 Tiêu chuẩn chấp nhận .19 Bảng 2.9 Tỉ lệ khảo sát yếu tố hệ liquisolid 26 Bảng 2.10 Tỉ lệ tá dược khảo sát viên nén ezetimibe 10 mg 27 Bảng 3.1 Kết thẩm định tính đặc hiệu 31 Bảng 3.2 Kết thẩm định tính tương thích hệ thống 32 Bảng 3.3 Kết khảo sát tính tuyến tính .32 Bảng 3.4 Kết độ lặp lại (ngày 1) .33 Bảng 3.5 Kết độ xác trung gian 34 Bảng 3.6 Kết độ .35 Bảng 3.7 Kết thẩm định tính đặc hiệu 35 Bảng 3.8 Kết tính tương thích hệ thống 36 Bảng 3.9 Kết khảo sát tính tuyến tính .37 Bảng 3.10 Kết độ lặp lại (ngày 1) .38 Bảng 3.11 Kết độ xác trung gian 38 Bảng 3.12 Kết độ .39 Bảng 3.13 Kết thử nghiệm độ hòa tan viên đối chiếu .40 Bảng 3.14 Kết độ hịa tan viên đối chiếu các mơi trường 41 Bảng 3.15 Độ tan ezetimibe các dung môi không bay 42 Bảng 3.16 Tỉ lệ khảo sát yếu tố 42 Bảng 3.17 Các công thức hệ liquisolid 43 Bảng 3.18 Chỉ số tin cậy mơ hình .44 Bảng 3.19 Kết độ hòa tan ezetimibe thời điểm phút khối lượng hệ liquisolid công thức 45 Bảng 3.20 Quy luật ảnh hưởng yếu tố đến độ hòa tan thời điểm phút 46 Bảng 3.21 Quy luật ảnh hưởng yếu tố đến khối lượng hệ liquisolid 46 Bảng 3.22 Ảnh hưởng và tương tác yếu tố đến độ hịa tan ezetimibe qua phân tích ANOVA .47 viii Bảng 3.23 Ảnh hưởng và tương tác yếu tố đến khối lượng hệ liquisolid qua phân tích ANOVA .49 Bảng 3.24 Các điều kiện ràng buộc tối ưu hóa 51 Bảng 3.25 Kết tối ưu hóa 51 Bảng 3.26 Công thức hệ liquisolid sau tối ưu hóa 52 Bảng 3.27 Thành phần công thức lô kiểm chứng 52 Bảng 3.28 Kết độ hòa tan ezetimibe thời điểm phút khối lượng hệ liquisolid lô kiểm chứng 52 Bảng 3.29 Kết độ hòa tan ezetimibe hệ liquisolid nguyên liệu đầu vào53 Bảng 3.30 Công thức viên nén ezetimibe 10 mg .54 Bảng 3.31 Đặc tính lý cốm trộn hoàn tất 55 Bảng 3.32 Đặc tính lý hóa thành phẩm .56 Bảng 3.33 Kết độ hịa tan ezetimibe cơng thức 56 Bảng 3.34 Kết độ hịa tan viên nén ezetimibe 10 mg lơ lặp lại 57 Bảng 3.35 Kết độ hòa tan ezetimibe viên nén CT5 và viên đối chiếu Ezetrol 58 Bảng 3.36 Kết độ hòa tan ezetimibe viên nén CT5 và viên đối chiếu Ezetrol các môi trường pH khác 60 Bảng 3.37 Kết so sánh độ hòa tan viên nén CT5 với viên Ezetrol 62 Bảng 3.38 Công thức viên nén ezetimibe 10 mg .63 Bảng 3.39 Tiêu chuẩn nguyên liệu 64 Bảng 3.40 Tiêu chuẩn thành phẩm 64 Bảng 3.41 Công thức viên nén ezetimibe 10 mg cỡ lô 10.000 viên 65 Bảng 3.42 Đặc tính lý hóa cốm trộn hồn tất 67 Bảng 3.43 Đặc tính lý hóa thành phẩm .68 Bảng 3.44 Kết độ hòa tan viên nén ezetimibe 10 mg .69 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 73 dung mơi pha chế Kết thử nghiệm độ hòa tan cho thấy CT5 (có tỉ lệ natri croscarmellose 9% tương ứng 46,8 mg tỷ lệ MCC 102 8,4% tương ứng 43,47 mg, dung môi pha chế ethanol 96%) có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 41 (đạt 85% sau phút và đạt 98,6% sau 30 phút so với tiêu chuẩn 80% (Q) sau 30 phút) Bên cạnh đó, viên nén CT5 đạt yêu cầu các đặc tính lý hóa cốm sau trộn hồn tất thành phẩm viên nén ezetimibe khơng có khác với lơ lặp lại Kết cho thấy viên nén CT5 phù hợp để phát triển cho cơng thức viên nén ezetimibe 10 mg Độ hịa tan viên nén ezetimibe 10 mg với hệ liquisolid so sánh với viên đối chiếu Ezetrol, kết so sánh độ hòa tan cho thấy viên nghiên cứu viên đối chiếu đạt độ hòa tan theo tiêu chuẩn USP 41 Tuy nhiên, viên nghiên cứu có tốc độ hịa tan nhanh so với viên đối chiếu (90,5% sau phút so với 49,6% sau phút) Nghiên cứu so sánh độ hòa tan ezetimibe viên nghiên cứu và viên đối chiếu các môi trường pH khác 1,2; 4,5 6,8 với 0,45% natri lauryl sulfat, kết cho thấy viên nghiên cứu có độ hịa tan ezetimibe phụ thuộc vào pH Như vậy, viên nén với hệ liquisolid thật hữu hiệu việc nâng cao độ hòa tan dược chất ezetimibe Kết sau nâng cấp cỡ lơ 10.000 cho thấy quy trình ổn định, khơng có khác biệt độ hịa tan ezetimibe lô nâng câp với quy mô thử nghiệm Quy trình có tính lặp lại chế phẩm có độ hịa tan tốt (hơn 85% ezetimibe phóng thích sau phút) tạo sở cho việc sử dụng hệ liquisolid vào quy trình bào chế chế phẩm chứa dược chất khó tan Bên cạnh đó, việc điều chế thành công viên nén với hệ liquisolid phương pháp trộn xát hạt ướt, sử dụng thiết bị bào chế đơn giản giống các dạng bào chế thông thường khác điều tạo điều kiện thuận lợi để áp dụng quy trình bào chế vào quy mơ cơng nghiệp Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 74 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ KẾT LUẬN Đề tài “Nghiên cứu bào chế cải thiện độ hòa tan viên nén ezetimibe 10 mg”, sau khoảng thời gian thực hoàn thành các mục tiêu nội dung đề ra, đó là: Về nghiên cứu cải thiện độ tan dược chất ezetimibe Đã cải thiện độ hòa tan dược chất ezetimibe kỹ thuật tạo hệ liquisolid với PEG 400, MCC 101 silic dioxyd keo phương pháp trộn đơn giản Độ hòa tan ezetimibe tốt nhất với thông số sau: nồng độ ezetimibe PEG 400 0,179; tỉ lệ dung dịch dược chất MCC 101 0,2; tỉ lệ MCC 101 silic dioxyd keo 18,961 và đạt tiêu chuẩn theo tiêu chuẩn sở Về xây dựng công thức quy trình bào chế viên nén ezetimibe 10 mg Đã xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén ezetimibe 10 mg với hệ liquisolid phương pháp trộn dơn giản xát hạt ướt, đặc tính lý hóa sản phẩm trung gian thành phẩm đạt yêu cầu và độ hòa tan đạt tiêu chuẩn theo tiêu chuẩn sở Đã tiến hành thử nghiệm so sánh độ hòa tan viên nghiên cứu và viên đối chiếu Ezetrol các môi trường pH khác 1,2; 4,5 6,8 với 0,45% natri lauryl sulfat Kết cho thấy viên nghiên cứu phóng thích ezetimibe nhanh và phụ thuộc vào pH mơi trường so với viên đối chiếu Đã xây dựng quy trình bào chế viên nén ezetimibe 10 mg phương pháp trộn đơn giản xát hạt ướt Về xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nén ezetimibe 10 mg - Đã xây dựng phương pháp định lượng thẩm định phương pháp định lượng dược chất ezetimibe chế phẩm phương pháp HPLC - Đã xây dựng phương pháp thử độ hòa tan thẩm định phương pháp định lượng ezetimibe mơi trường hịa tan phương pháp HPLC - Đã xây dựng tiêu chuẩn sở và phương pháp kiểm nghiệm sản phẩm bao gồm: tính chất cảm quan, định tính, độ hịa tan, định lượng, độ đồng hàm lượng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 75 Về nâng cấp cỡ lô đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng Đã tiến hành nâng cấp cỡ lô điều chế viên nén ezetimibe 10 mg với hệ liquisolid lên 10.000 viên (3 lô), kết nâng cấp cỡ lô đạt yêu cầu chứng minh quy trình có tính ổn định, có thể tiến tới sản xuất quy mô lớn ĐỀ NGHỊ Do thời gian thực đề tài có hạn nên cịn hạn chế, đó để đề tài hoàn thiện đề nghị cần khảo sát thêm vấn đề sau: - Theo dõi độ ổn định công thức viên nén ezetimibe 10 mg với hệ liquisolid - Nghiên cứu nâng cỡ lô lên 100.000 viên, làm tiền đề cho việc áp dụng vào sản xuất công nghiệp Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Đặng Văn Giáp (2002), Thiết kế & tối ưu hóa cơng thức quy trình, NXB Y Học, TPHCM, tr 1-97 TIẾNG ANH Muhammad Ashfaq, Islam Ullah Khan, Syed Shanaz Qutab, Syed Naeem Razzaq, (2007), “HPLC Determination Of Ezetimibe And Simvastatin In Pharmaceutical Formulations”, Journal of the Chilean Chemical Society, 1220-1223 Harry Brittain (2011), Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, Volume 36, 103-149 Ajit M Chanale, Manish A Raskar, Kailash N Tarkase (2016), “Formulation and Evaluation of Solid Self Emulsifying Drug Delivery System of Ezetimibe”, Der Pharmacia Lettre, 164-176 Mudit Dixit, Parthasarthi Keshavarao Kulkarni, R Narayana Charyulu (2014), “Preparation and characterization of solid dispersion of ezetimibe”, International Journal Of Pharmaceutical Research And Bio-Science, 258-268 FDA (2014), Intra-Agency Agreement Between the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) and the U.S Food and Drug Administration (FDA) Final Report, , accessed 16 Sep 2019 Christina M Hentzschel (2011), Optimization of the Liquisolid Technology – Identification of Highly Effective Tableting Excipients for Liquid Adsorption, Dissertation, Hamburg University Rohini S Kharwade, Ujwala Mahajan (2017), “Enhancement of dissolution and bioavailability of ezetimibe by spray dried microparticles using HP-βcyclodextrin polymer”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 3293-3301 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Mei Lu, Haonan Xing, Jingzheng Jiang, Xiao Chen, Tianzhi Yang, Dongkai Wang, Pingtian Ding (2016), “Liquisolid technique and its applications in pharmaceutics”, Asian journal of pharmaceutical sciences, 115-123 10 Komal R Parmar, Sunny R Shah, and Navin R Sheth (2011), “Studies in Dissolution Enhancement of Ezetimibe by Solid Dispersions in Combination with a Surface Adsorbent”, Dissolution Technologies, 55-61 11 Spiros S Sprireas, Charles I Jarowski, Bhagwan D Rohera (1992), “Powdered solution technology”, Pharmaceutical research, 1351 – 1358 12 Sean C Sweetman (2009), Martindale 36, 1284 – 1285 13 Kiran Thadkala, Prema Kumari Nanam, Bathini Rambabu, Chinta Sailu, Jithan Aukunuru (2014), “Preparation and characterization of amorphous ezetimibe nanosuspensions intended for enhancement of oral bioavailability”, International Journal of Pharmaceutical Investigation, 131-137 14 USP 41 (2018), ezetimibe, 1670 – 1672 15 USP 41 (2018), ezetimibe tablets, 1672 – 1674 16 Sateesh Kumar Vemula, Saritha Aila, Vijaya Kumar Bonth (2015), “Formulation and Evaluation of Ezetimibe Liquisolid Tablets: An Approach to Enhance the Dissolution Rate”, British Journal of Pharmaceutical Research, 440 – 450 17 WHO, Raised cholesterol, , accessed 16 Sep 2019 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤC LỤC Phụ lục Phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu ezetimibe Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Kết định tính nguyên liệu ezetimibe phương pháp đo quang phổ hồng ngoại IR Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu chuẩn ezetimibe Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Phần trăm ezetimibe hòa tan theo thời gian viên đối chiếu ezetrol môi trường pH 1,2 với 0,45% natri lauryl sulfat Phần trăm ezetimibe hòa tan (%) Thời điểm STT phút 10 phút 15 phút 30 phút Viên 27,0 52,7 63,6 69,4 Viên 26,8 51,3 64,3 70,7 Viên 28,9 53,9 62,5 71,4 Viên 27,1 54,4 63,7 68,9 Viên 28,1 51,1 62,8 71,5 Viên 27,5 53,2 61,7 71,3 Viên 26,2 53,5 63,9 68,4 Viên 25,8 50,9 64,8 69,6 Viên 26,0 50,8 64,5 68,1 Viên 10 26,5 52,6 63,0 69,3 Viên 11 27,3 52,2 63,2 69,7 Viên 12 26,2 53,1 61,6 70,5 TB 27,0 52,5 63,3 69,9 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Phần trăm ezetimibe hòa tan theo thời gian viên đối chiếu Ezetrol môi trường pH 6,8 với 0,45% natri lauryl sulfat Phần trăm ezetimibe hòa tan (%) Thời điểm STT phút 10 phút 15 phút 30 phút Viên 36,4 74,7 92,9 96,0 Viên 37,3 74,9 92,5 95,1 Viên 36,3 74,8 92,1 96,9 Viên 36,8 75,5 92,9 95,9 Viên 36,5 74,2 92,0 95,1 Viên 34,1 76,1 91,5 95,3 Viên 37,4 72,3 91,9 95,2 Viên 37,6 74,2 91,2 95,5 Viên 34,7 75,1 94,1 96,0 Viên 10 34,5 76,3 93,9 95,6 Viên 11 38,0 72,4 90,8 95,6 Viên 12 37,8 75,8 94,0 96,2 TB 36,5 74,7 92,5 95,7 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... Kết độ hòa tan viên nén ezetimibe 10 mg lô lặp lại 57 Bảng 3.35 Kết độ hòa tan ezetimibe viên nén CT5 và viên đối chiếu Ezetrol 58 Bảng 3.36 Kết độ hòa tan ezetimibe viên nén CT5 và viên. .. cyclodextrin, hệ liquisolid… Đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế cải thiện độ hòa tan viên nén ezetimibe 10 mg? ?? thực nhằm mục tiêu bào chế viên nén chứa ezetimibe 10 mg có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn dược điển... phép từ 98,0% - 102 ,0% 2.3.2 Nghiên cứu bào chế viên nén ezetimibe 10 mg với hệ liquisolid 2.3.2.1 Khảo sát viên đối chiếu Ezetrol Thử nghiệm độ hòa tan - Thử nghiệm độ hòa tan viên đối chiếu