Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên nang indomethacin

BỘ GIÁ O DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y T Ê TRƯ Ờ N G ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI Ị CM.15ĨL— 1;-ỉoi>y/i.ưjLíi£ NGUYỄN TH Ị THU HẰNG NGHIÊN CỨU BÀO CHế VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA VIÊN NANG INDOMETHACIN CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ Dược PHẩ M v b o c h ế t h u ố c MÃ SỐ: 607301 LUẬN VĂN THẠC s ĩ Dược HỌC Ngưòỉ hướng dẫn khoa học T S N GUYỄN ĐẢNG HOÀ HÀ NỘI 2004 MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Mục lục Chú giải chữ viết tắt Danh mục hình Danh mục bảng ĐẶT VÂN Đề PHẨN - TỔ N G QUAN 1.1 Sinh khả dụng thuốc dùng theo đường uống 1.1.1 Khái niệm sinh khả dụng 1.1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc dùng theo đường uống 1.1.3 Xác định sinh khả dụng thuốc 1.2 Hệ phân tán rắn 17 1.2.1 Định nghĩa 17 1.2.2 Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 18 1.2.3 Phân loại chế làm tăng hoà tan dược chất hệ phân 19 tán rắn 1.2.4 Các chất mang sử dụng chế tạo hệ phân tán rắn 19 1.2.5 Độ ổn định hệ phân tán rắn 20 1.3 21 Vài nét indomethacin 1.3.1 Công thức, nguồn gốc 21 1.3.2 Tính chất lý hố 21 1.3.3 Dược động học 22 1.3.4 Tác dụng dược lý định 22 1.3.5 Liều lượng, cách dùng 23 1.3.6 Tác dụng không mong muốn chống định 23 1.3.7 Tương tác thuốc 24 1.3.8 Các dạng bào chế 24 1.3.9 Phương pháp định lượng 24 PHẨN - NGUYÊN L IỆ U , PHƯƠNG TIỆ N VÀ PHƯƠNG 25 PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu 25 2.2 Phương tiện 25 2.2.1 Thiết bị, máy móc 25 2.2.2 Động vật thí nghiệm 26 2.3 Phương pháp nghiên cứu 26 2.3.1 Phương pháp bào chế 26 2.3.2 Phương pháp định lượng indomethacin huyết tương 29 2.3.3 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng indomethacin theo 32 đường uống PHẨN - K Ế T QUẢ THỰC N G H IỆM 35 3.1 Bào chế sỏ mẫu viên nang indomethacin có khả 35 giải phóng khác 3.1.1 Bào chế viên nang indomethacin có khả giải phóng nhanh 35 3.1.2 Bào chế viên nang indomethacin có khả giải phóng chậm 40 3.2 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng 42 indomethacin huyết tương 3.2.1 Điều kiện chạy sắc ký 42 3.2.2 Thẩm định phương pháp phân tích indomethacin huyết 45 tương 3.3 Kết đánh giá sơ sinh khả dụng indomethacin theo đường uống 52 3.3.1 Nồng độ indomelhacin huyết tương chó sau uống 52 mẫu thuốc khác 3.3.2 Sự tương quan hoà tan in vitro sinh khả dụng in vivo 57 PHẦN - BÀN LUẬN 60 4.1 Về nghiên cứu bào chẽ mẫu viên nang indomethacin có 60 khả giải phóng khác 4.2 Về xây dựng thẩm định phương pháp định lượng 62 indomethacin huyết tương 4.3 Về nghiên cứu sinh khả dụng indomethacin theo đường 63 uống K Ế T LUẬN VÀ Đ Ể XU Ấ T TÀ I L IỆ U TH A M KHẢO 65 CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT BP : British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) FDA : Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm Mỹ) HHVL : Hỗn hợp vật lý HPLC : High performance liquid chromatography (sắc ký lỏng hiệu cao) HPMC : Hydroxypropylmethyl cellulose HPTR : Hệ phân tán rắn IND : Indomethacin MT : Môi trường PEG : Polyethylen glycol PVP : Polyvinyl pyrrolidon SKD : Sinh khả dụng TDKD : Tác dụng kéo dài TN : Thí nghiệm USP : United State Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 2.1 Sơ đồ giai đoạn bào chế pellet phương pháp đùn 27 tạo cầu Hình 3.1 Tỷ lệ % indomethacin giải phóng từ viên nang nguyên liệu, 40 hỗn hợp vật lý hệ phân tán rắn Hình 3.2 Tỷ lệ % indomethacin giải phóng từ viên nang chứa pellet 41 Hình 3.3 Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng 43 Hình 3.4 Sắc ký đồ indomethacin chiết từ huyết tương sử dụng cột 43 C18 Hình 3.5 Sắc ký đồ indomethacin pha methanol sử dụng cột 44 RP18 Hình 3.6 Sắc ký đổ indomethacin chiết từ huyết tương sử dụng cột 44 RP18 Hình 3.7 Sắc ký đổ mẫu huyết tương trắng 45 Hình 3.8 Sắc ký đồ indomethacin chiết từ mẫu huyếttương có thêm 46 indomethacin Hình 3.9 Sắc ký đồ indomethacin chiết từ mẫu huyết tương sau 46 uống thuốc Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn tương quan nồng độ indomethacin 48 huyết tương diện tích pic Hình 3.11 Đường cong biến thiên nồng độ indomethacin huyết 53 tương chó theo thời gian sau uống dung dịch indomethacin với liều 75 mg Hình 3.12 Đường cong biến thiên nồng độ indomethacin huyết tương chó theo thời gian sau uống viên nang indomethacin giải phóng nhanh với liều 75 mg 54 DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 3.1 Tỷ lệ % hồ tan indomethacin ngun liệu mơi 35 trường đệm môi trường nước Bảng 3.2 Tỷ lệ % indomethacin hoà tan từ hệ phân tán rắn chế với 37 PEG 4000 PEG 6000 Bảng 3.3 Tỷ lệ % indomethacin hoà tan từ viên nang dùng 39 indomethacin nguyên liệu, hỗn hợp vật lý hệ phân tán rắn với PEG 6000 tỷ lệ 1:3 Bảng 3.4 Tỷ lệ % indomethacin giải phóng theo thời gian từ viên 41 nang chứa pellet Báng 3.5 Tương quan nồng độ indomethacin huyết tương 47 đáp ứng diện tích pic Bảng 3.6 Kết xác định độ xác phương pháp định lượng 49 indomethacin huyết tương Bảng 3.7 Kết xác định tính phương pháp định lượng 50 indomethacin huyết tương Bảng 3.8 Độ ổn định indomethacin huyết tương sau thời gian bảo quản 51 -20°c Bảng 3.9 Nồng độ indomethacin huyết tương chó sau uống 53 mẫu dung dịch với liều 75 mg Bảng 3.10 Nồng độ indomethacin huyết tương chó sau uống 54 viên nang indomethacin giải phóng nhanh với liều 75 mg Bảng 3.11 Nồng độ indomethacin huyết tương chó sau uống 55 viên nang indomethacin giải phóng chậm với liều 75 mg Bảng 3.12 Một số thông số đặc trưng sinh khả dụng theo đường uống indomethacin từ mẫu thuốc khác thử sơ chó 56 M Ờ & Ấ M ^ĩvíìntỊ q u itiio'e s ụ ụ ìú fL (Tõ t r ìn h tỊtu ị i l l tie h iê n lu â n ƠQl oủtt tỏ ỉ n ợ / ĩiè p , tõ ì (Tã n h â n b u c ủ a c c t h ầ y e ẵ (ịiá o t r o n (Ị t iiìò iK / Q ỉh â n d i p n i / tô i x i n Ỉu/I/ tú n g , h iê í đti í â u s u e t i: CJ/M TO atthij IK Ị n ò i (Tã eồntp t c c ù n g , tò i thuja h i ê n m i sò n i tí u n (Ị c h í n h e ủ a l u â n D ằn t ià ụ 00 (m cg.h.m r1) 10,645 ± ,1 10,429 ± ,4 10,636 ± ,5 1,822 ± ,3 1,746 ± ,0 1,781 ± ,2 4 1,17 1,5 4,0 Q nax (mcg/ml) Tmax (h) 57 Nhận xét: 0,05 Sự khác AUC uống viên nang giải phóng nhanh viên nang giải phóng chậm khơng có ý nghĩa thống kê, với p > 0,1 - Nồng độ IND tối đa huyết tương chó uống dung dịch IND đối chiếu 1,822 mcg/ml, viên nang IND giải phóng nhanh 1,746 mcg/ml, viên nang IND giải phóng chậm 1,781 mcg/ml khơng khác 3.3.2 Sụ tưong quan hồ tan in vitro sinh khả dụng in vivo Dựa vào đồ thị hoà tan hai mẫu viên nang giải phóng nhanh viên nang giải phóng chậm chúng tơi xác định số T50%, T70%, thời gian 58 tương ứng để 50% 70% dược chất hồ tan Các số tính tốn theo phương trình Weibull: C(t,a,b) = 100(1 - e a ) Trong đó: (%) c % giải phóng thời điểm t t thời gian (phút) a, b hệ số Viên nang giải phóng nhanh: T50% = 7,2 phút; T70% = ,1 phút Viên nang giải phóng chậm: T50% = 170,8 phút; T70% = 410,8 phút So sánh tốc độ hoà tan hai mẫu viên nang giải phóng nhanh viên nang giải phóng chậm việc so sánh giá trị Tí0% hai mẫu, ta có: T50%(GPC) = 23,7 lần T50% (GPN) So sánh tốc độ hấp thu hai mẫu dựa vào giá trị Tmax, ta có: T max (GPC) = 2,7 lần Tmax (GPN) Như vậy, viên nang GPN giải phóng dược chất nhanh viên nang GPC tốc độ hấp thu dược chất từ đường tiêu hố nhanh Do điều kiện khó khăn thiết bị thời gian, nên số cá thể dùng để nghiên cứu SKD chưa đủ lớn để có thê kết luận cách chắn SKD IND dùng theo đường uống, kết bước đầu nghiên cứu so sánh SKD viên nang IND chế từ HPTR với viên nang IND chế từ pellet tác dụng kéo dài dung dịch đối chiếu chó thí nghiệm khoẻ mạnh cho thấy: - Rõ ràng việc làm tăng tốc độ mức độ hoà tan IND cách đưa IND vào HPTR với chất mang PEG dùng HPTR để đưa vào nang thuốc, làm tăng tốc độ hấp thu IND qua đường uống 59 - Tốc độ hấp thu IND từ đường tiêu hố có tương quan đồng biến với tốc độ mức độ hoà tan in vitro IND từ viên nang, đánh giá thử nghiệm hồ tan Xét q trình hòa tan in vitro viên nang IND giải phóng nhanh, sau 7,2 phút giải phóng 50% ; viên nang IND giải phóng chậm sau 170,8 phút giải phóng 50% , gấp 23 lần viên nang giải phóng nhanh Tốc độ hấp thu thuốc qua đường tiêu hoá thể thời gian đạt nồng độ tối đa huyết tương (Tmax), Tmax sau uống viên nang giải phóng nhanh 1,5 viên nang giải phóng chậm 4,0 giờ, gấp 2,7 lần viên nang giải phóng nhanh 60 PHẦN - BÀN LUẬN 4.1 VỂ NGHIÊN CỨU BÀO CH Ế CÁC MAU v iê n nang INDOM ETHACIN CÓ KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG KHÁC NHAU 4.1.1 Bào chê viên nang indomethacin có khả giải phóng nhanh Indomethacin acid yếu, tan nước, khơng có tác động đặc biệt khả hoà tan IND từ viên thấp, để làm tăng độ tan IND nghiên cứu ứng dụng hệ phân tán rắn Hệ phân tán rắn kỹ thuật ứng dụng để làm tăng tốc độ mức độ tan dược chất tan Ngồi ra, nhiều khía cạnh khác HPTR tác giả giới nghiên cứu điều khiển trình giải phóng dược chất, Việt nam, khoảng chục năm trở lại có kết bước đầu nghiên cứu ứng dụng HPTR như: nghiên cứu thành công kỹ thuật phân tán rắn để làm tăng độ tan tốc độ tan artemisinin mà không làm thay đổi cấu trúc hoá học dược chất, đồng thời ứng dụng vào dạng bào chế thuốc đạn, viên nén, viên nang HPTR artemisinin dạng bào chế từ HPTR có độ ổn định tốt, khả giải phóng dược chất sinh khả dụng theo đường uống tăng lên đáng kể so với dạng artemisinin nguyên liệu [11] Đã bước đầu nghiên cứu HPTR IND nhận thấy với chất mang P-Cyd, PEG 4000, PEG 6000 độ tan IND tăng lên khoảng 1,5 lần so với hỗn hợp vật lý có thành phần tăng khoảng lần so với bột IND nguyên liệu ban đầu Tỷ lệ dược chất chất mang có ảnh hưởng đến khả hoà tan IND, khả hoà tan IND tăng lên tỷ lệ chất mang tăng, HPTR chế với |3-Cyd Tween 80 [10] Các tác giả nước nghiên cứu HPTR IND với chất mang Eudragit E nhận thấy mơi trường hồ tan có ảnh hưởng đến khả hồ tan IND Trong mơi trường pH 1,2 tốc độ tan IND từ HPTR 61 nhanh, giá trị T 50% hệ với tỷ lệ dược c h ấ t: chất mang 1:1 1:9 70 giây 110 giây Trong môi trường pH 5,8 độ tan IND từ HPTR thay đổi thay đổi tỉ lệ dược chất : chất mang HPTR, tốc độ hoà tan IND hệ 1:9 > 2:8 > 3:7 > 4:6 > 1:1 [25] Nghiên cún HPTR điều chế với chất mang PEG có khối lượng phân tử khác nhau, tác giả nhận thấy: HPTR điều chế với chất mang PEG làm tăng độ tan IND, PEG khác có khả cải thiện độ tan IND khác Khả hoà tan IND từ HPTR tăng khối lượng phân tử PEG giảm (PEG 1500 > PEG 4000 > PEG 6000 > PEG 20000) [26], Trong luận văn nghiên cứu sử dụng phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn phương pháp đun chảy Phương pháp áp dụng cho chất mang PEG PEG có độ chảy thấp Phương pháp có ưu điểm kỹ thuật bào chế đơn giản, chế tạo nhanh, nghiên cứu với lượng nhỏ HPTR IND hồ tan trực tiếp vào PEG đun chảy, cho HPTR tương đối đồng Tuy nhiên HPTR sau chế tạo thường khó nghiền tạo khối rắn sáp Để chế tạo lượng lớn HPTR người ta phải dùng phương pháp khác phương pháp dung môi hay phương pháp dung môi kết hợp với phương pháp đun chảy nghiên cứu sử dụng chất mang khác để hệ tạo đạt mục đích làm tăng độ tan dược chất có độ ổn định tốt, úng dụng vào bào chế dạng thuốc khác Sử dụng hệ phân tán rắn IND chế với PEG 6000 tỷ lệ 1:3 làm nguyên liệu đóng nang, thu nang thuốc giải phóng nhanh dược chất với T50% khoảng 7,2 phút 4.1.2 Bào chẽ viên nang indomethacin có khả giải phóng chậm Để bào chế viên nang IND có khả giải phóng chậm trước hết chúng tơi bào chế pellet IND có tác dụng kéo dài Do IND dược chất tan nước để bào chế pellet IND tác dụng kéo dài chúng 62 tơi tìm cách để phối hợp đồng thời hai biện pháp: tăng độ tan kéo dài giải phóng IND qui trình bào chế pellet Chúng đưa HPMC, PVP vào thành phần pellet vừa với vai trò tá dược dính vừa chất mang tạo hệ phân tán rắn với IND để tăng độ tan IND Qui trinh bào chế sau: hoà tan IND, Tween 80 ethanol, hoà tan PVP HPMC nước Phối hợp hai dịch với nhau, khuấy liên tục 30 phút, sau đem nhào trộn với hỗn hợp tá dược gồm Avicel (tá dược tạo cốt kéo dài giải phóng IND) lactose Khối bột ẩm thu đem bào chế pellet phương pháp đùn tạo cầu Hệ phân tán rắn sử dụng nhằm đảm bảo dược chất giải phóng hồn tồn gần hồn tồn Nếu chế tạo HPTR riêng sau phối hợp vào pellet tốn thời gian, qui trình phức tạp Ở sử dụng phương pháp dung môi để chế tạo HPTR không bốc riêng mà kết hợp trình trộn bột ẩm tạo pellet Pellet đem sấy khô, pellet khô hạt chứa lượng HPTR hay gọi hệ đồng kết tủa dược chất chất mang Sự kết hợp cho phép đơn giản hoá rút ngắn thời gian tạo pellet IND có tác dụng kéo dài Với trình tự bào chế trên, bào chế pellet IND tác dụng kéo dài ứng dụng vào bào chế viên nang IND có khả giải phóng chậm Sơ đối chiếu với qui định USP thử hoà tan in vitro viên nang IND tác dụng kéo dài, viên đạt yêu cầu Sau giải phóng 27,51% , giải phóng 40,32% , giải phóng 56,73% , giải phóng 76,34% 4.2 V Ể X Â Y DỰNG VÀ TH AM đ ịn h p h n g p h p đ ịn h l ợ n g IN D O M ETH A CIN TRO N G H Ư YÊT TƯƠNG Kết nghiên cứu đánh giá SKD không phụ thuộc vào đối tượng thử thuốc, điều kiện thử thuốc, khoảng thời gian lấy mẫu mà phụ thuộc lớn 63 vào phương pháp định lượng Vì phương pháp định lượng phải đạt độ xác cao phạm vi cho phép FDA Theo qui định FDA xây dựng phương pháp phân tích sinh học phải thẩm định phương pháp Thẩm định đầy đủ gồm: xác định tính chọn lọc, khảo sát tương quan nồng độ đáp ứng diện tích pic, xác định tính xác, tính đúng, độ ổn định giới hạn định lượng phương pháp Trong luận văn này, nghiên cứu xây dựng phương pháp định lượng IND huyết tương tiến hành thẩm định tiêu FDA qui định Các tiêu đạt yêu cầu so với qui định FDA [29] nên kết định lượng IND huyết tương đảm bảo độ tin cậy 4.3 V Ể N G HIÊN c ứ u SINH KHẢ DỤNG CỦA IN D O M ETH A CIN TH EO ĐƯỜNG UỐNG Do khó khăn kinh phí, thực nghiên cứu số lượng cá thể q ít, kết nghiên cứu sơ đánh giá SKD IND theo đường uống Tuy vậy, kết nghiên cứu bước đầu cho thấy: - Sinh khả dụng IND dùng theo đường uống cá thể khác khác uống thuốc, ảnh hưởng yếu tố sinh lý cá thể chưa kiểm soát chặt chẽ chế độ ăn uống động vật thí nghiệm - Khi so sánh tốc độ mức độ hấp thu dung dịch viên nang giải phóng nhanh, chúng tơi nhận thấy mức độ hấp thu (thể AUC) hai mẫu hầu nhu' không khác Tốc độ hấp thu IND uống dung dịch IND có nhanh uống viên nang IND giải phóng nhanh thể T max tương ứng 1,17 1,5 giờ, khác biệt khơng lớn Do IND tan nước, để pha dung dịch IND, sử dụng hỗn hợp dung mơi thân nước, nên cho chó uống với nước, tỷ lệ hỗn hợp dung môi 64 thay đổi, IND bị tủa lại đường tiêu hoá dạng mịn, tủa mịn hoà tan lại nhanh hơn, nên uống dung dịch, IND vãn hấp thu nhanh - Khi so sánh tốc độ hấp thu IND sau uống viên nang giải phóng nhanh, viên nang giải phóng chậm dung dịch nhận thấy: tốc độ hấp thu IND tăng tốc độ hoà tan IND từ dạng thuốc tăng Nhưng mức độ hấp thu (thể AUC) mẫu không khác Điều cho thấy điều khiển tốc độ hấp thu IND từ đường tiêu hoá cách tạo chế phẩm IND có tốc độ giải phóng dược chất khác Như vậy, nghiên cứu bào chế dạng thuốc IND có tốc độ giải phóng dược chất khác đáp úng yêu cầu điều trị tình trạng bệnh Với bệnh nhân bị bệnh cấp cần điều trị dạng viên giải phóng nhanh thuốc hấp thu nhanh chóng người bệnh nhanh chóng khỏi tình trạng kịch phát bệnh Với bệnh nhân bị bệnh mãn tính, điều trị viên giải phóng chậm bệnh nhân giảm số lần dùng thuốc mà hiệu điều trị thuốc khơng thay đổi - Khi bố trí thí nghiệm đánh giá SKD áp dụng thử chéo Tuy nhiên làm thực nghiệm chó, tiến hành thử chéo với mẫu thuốc khó Thực tế q trình làm thực nghiệm chó thường bị chết sau lần thử chúng bị máu nhiều bị đau chúng không ăn uống nên khả bình phục để làm tiếp thí nghiêm thấp Việc làm thí nghiệm khó khăn tốn Chúng làm thực nghiệm chó q trình làm bị chết, số liệu thu bị đứt qng, chúng tơi có số liệu báo cáo 65 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT Từ kết nghiên cứu trên, rút số kết luận sau: K Ế T LUẬN: Đã nghiên cứu bào c h ế mẫu viên nang indomethacin có khả giải phóng khác - Đã bào chế viên nang IND 75mg giải phóng nhanh việc dùng hệ phân tán rắn IND - PEG 6000 (1:3) điều chế phương pháp đun chảy để đóng nang Viên nang có khả giải phóng 100% dược chất sau 35 phút hoà tan - Đã bào chế viên nang IND 75 mg giải phóng chậm sở pellet IND tác dụng kéo dài Mẫu viên có khả giải phóng IND đạt yêu cầu USP viên nang IND tác dụng kéo dài Đ ã xây dựng thẩm định phương pháp định lượng indomethacin huyết tưong - Đã xây dựng qui trình chiết indomethacin từ huyết tương với dung môi chiết ether với hiệu suất chiết đạt 90% - Đã xác định điều kiện phân tích indomethacin từ huyết tương HPLC với cột sắc ký Lichrospher 100 RP 18 (250 mm X mm, ỊLim) Pha động hỗn hợp dung dịch đệm acetat pH 4,6 (0 ,0 IM ) acetonitril với tỉ lệ 50:50 Detector ƯV bước sóng 360 nm, tốc độ dòng 1,5 ml/phút, thể tích tiêm mẫu 30 jLil - Kết thẩm định phương pháp định lượng IND huyết tương cho thấy phương pháp: + Có tính chọn lọc 66 + Có tương quan tuyến tính chặt chẽ nồng độ IND huyết tương với diện tích pic thu khoảng nồng độ khảo sát từ 0,1 mcg/ml đến 10,0 mcg/ml + Có độ xác cao, hệ số biến thiên dao động từ 1,08 - 4,54% + Có tính cao, phần trăm IND tìm lại so với lượng thêm vào mẫu huyết tương đạt từ 96,07 - 96,40% với sai số tương đối tương ứng 3,88% 3,58% + Có khả định lượng nồng độ IND huyết tương nồng độ thấp (0,1 mcg/ml) + IND mẫu huyết tương bảo quản -2 ° c ổn định thời gian khảo sát tuần Đã SO’ đánh giá sinh khả dụng mẩu thuốc indomethacin theo đường uống thử chó Đã nhận thấy: + Tốc độ hấp thu IND từ đường tiêu hố có tương quan đồng biến với tốc độ hòa tan giải phóng IND từ chế phẩm + Mức độ hấp thu IND thể AƯC mẫu thuốc không khác ĐỂ XUẤT: Áp dụng phương pháp định lượng indomethacin huyết tương, tiếp tục nghiên cứu đánh giá SKD số lượng động vật thí nghiệm nhiều hơn, để có kết luận chắn SKD indomethacin dùng theo đường uống TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀ I L IỆ U T IẾ N G V IỆ T Bộ môn bào chế (2004), Sinh dược học bào chế, Tài liệu đào tạo sau đại học, Nhà xuất Y học, tr 5-33, 111 - 143 Bộ môn dược lý, Dược lý học (2001), Nhà xuất Y học, tr 176 -187 Bộ mơn hố dược (1998), Hoá dược tập 1, Chế in Trung Tâm Thông tin - Thư viện Đại học Dược Hà Nội, tr 70 - 102 Bộ môn hố phân tích (1998), Hố phân tích //, Chế in Trung Tâm Thông tin - Thu' viện Đại học Dược Hà Nội, tr 55 - 85 Bộ Y tế (2001), Danh mục thuốc cấp số đăng ký sản xuất, lưu hành Việt Nam, Nhà xuất Y học, tập 1, tập Bộ Y tế (2002), Vidaỉ, Nhà xuất Y học, tr 257 Bộ Y tế (2003), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất Y học, tr 142 - 144 Tào Duy Cần (2000), Thuốc biệt dược, Nhà xuất khoa học kỹ thuật, tr 262 - 263; 824 - 825 Trần Đức Hậu (2000), Thuốc chống viêm phi steroid, chuyên đề hoá dược, Chế in Trung Tâm Thông tin - Thư viện Đại học Dược Hà Nội 10 Đoàn Thanh Hiếu (2003), Nghiên cứu hệ phân tán rắn Indomethacin, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học khoá 53 11 Nguyễn Đăng Hoà (2000), Nghiên cứu hệ phân tán rắn Artemisinin ứng dụng vào số dạng thuốc, Luận án tiến sĩ Dược học 12 Phạm Thị Minh Huệ (2002), Nghiên cứu bào c h ế viên nén Nifedipin tác dụng kéo dài, Luận án tiến sĩ Dược học 13 Phạm Thị Minh Huệ (2002), ứn g dụng hệ phân tán rắn đ ể cải thiện khả hoà tan Nifedipin Chuyên đề chuyên sâu nghiên cứu sinh 14 Nguyễn Thị Hường (2003), Nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học viên nang Theophylin tác dụng kéo dài, Luận văn thạc sĩ Dược học 15 Nguyễn Văn Long (1993), Một sô vấn đê vê hệ phân tán rắn ứng dụng kỹ thuật bào c h ế dạng thuốc, Tạp chí Dược học, số 6, tr 10 - 14 T À I L IỆ U T IẾ N G ANH 16 Hamed M Abdou (1989), Dissolution, Bioavaìlability and Bioequivalence Mark Publishing Company, p 400 - 404, 425 - 435 17 AHFS Drug information (1998), p 1617 - 1627 18 N.Aoyagi, N Kaniwa, Y Takeda, M Uchiyama, F Takamura, Y Kido (1988) Release Rates o f Indomethacin from Commercial Witepsol Suppositories and The Bioavailabilities in Rabbits and Pigs Chem Pharm Bull 36(12), p 4933 -4 19 M E Aulton (1998), Pharmaceutics - The Science o f Dosage Form Design, Churchill Livingstone, Edinburgh London Melbourne and New York, p 131 - 189 20 G S Banker and c T Rhodes (1996), Modern Pharmaceutics, Third Edition, Revised and Expanded, Marcel Dekker Inc New York - Basel Hong Kong, p 335 - 341 21 Sanford Bolton (1997), Pharmaceutical Statistics, Marcel Dekker, Inc, p 397 - 428 22 A S Chauhan , s Sridevi, K B Chalasani, A K Jain, s K Jain, N K Jain, P V Diwan (2003) Dendrimer-mediated Transdermal Delivery: Enhanced Bioavailability o f Indomethacin Journal of Controlled Release, 90, p 335 - 343 23 Leuner Christian, Dessman Jennifer (2000), Improving Drug Solubility fo r Oral Delivery Using Solid Dispersions, European journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 50, p 47 - 60 24 P M Dewick (1997), Medicinal Natural Products a Biosynthetic Approach, John Wiley & Sons, England, p 178 - 179 25 Piero De Filippis, Monica Boscolo, Mario Gibellini (1991), The Release Rate o f Indomethacin from Solid Dispersions with Eudragit E, Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(14), p 2017 - 2028 26 James L Ford, Alan F Stewart and Jean Luc Dubois (1986), The Properties o f Solid Dispersions of Indomethacin or Phenylbutazone in Polyethylene Glycol, International Journal of Pharmaceutics, 28, p 11 - 22 27 Food and Drug Administration - CDER (1997), Extended Release Oral Dosage Form s: Development, Valuation and Application o f in vitro / in vivo Correlations 28 Food and Drug Administration - CDER (2000), Bioavailability and Bioequivalence Studies fo r Orally Administered Drug Products - General Considerations 29 Food and Drug Administration - CDER- CVM (2001), Bioanalytical Method Validation 30 S Hess, u Teubert, J Ortwein, K Eger (2001) Profiling Indomethacin Impurities Using High - Performance Liquid Chromatography and Nuclear Magnetic Resonance European Journal of Pharmaceutical Sciences, 14, p 301 - 311 31 Ehab A Hosny, Abdulaziz A Al-Angary (1995) Bioavailability of Sustained Release Indomethacin Suppositories Containing Polycarbophil International Journal of Pharmaceutics 113, p 209 -2 32 S Liu, M Kamijo, T Takayasu, s Takayama (2002) Direct Analysis of Indomethacin in Rat Plasma Using a Column - Switching High - Performance Liquid Chromatographic System Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Science, 767, p 53 - 60 33 Martindal 32 (1999), p 45 -4 34 P Nagaraja, R A Vasantha, H s Yathirajan (2003) Sensitive Spectrophotometric Method fo r Tile Determination o f Indomethacin in Capsules Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 31, p 563 569 35 Physicians Gen R x (1996) The Complete Drug Reference, p 1141 - 1142 36 w A Ritschel (1987), In Vivo Animal Models fo r Bioavailability Assessment, s T p Pharma, 3(2), p 125 - 141 37 The Merk Index (1996), p 892 38 The United States Pharmacopeia 26 (2003) 39 G Uzunkaya, N Bergiadi (2003) In Vitro Drug Liberation and Kinetics o f Sustained Release Indomethacin Suppository II Farmaco, 58, p 509 -512 40 T Watanabe, s Hasegawa, N Wakiyama, A Kusai, M Senna (2003) Comparison Between Polyvinyl pyrrolidone and Silica Nanoparticles as Carriers for Indomethacin in a Solid State Dispersion International Journal of Pharmaceutics, 250, p 283 - 286 41 Peter G Welling, F (1991), Pharmaceutical Bioequivalence, Marcel Dekker, Inc, p 17 - 32; 347 - 377 42 Chiou Win Loung and Riegelman Sidney (1971), Pharmaceutical Applications o f Solid Dispersions Systems, J Pharm Sci, 60(9), p 1281 1302 ... IỆM 35 3.1 Bào chế sỏ mẫu viên nang indomethacin có khả 35 giải phóng khác 3.1.1 Bào chế viên nang indomethacin có khả giải phóng nhanh 35 3.1.2 Bào chế viên nang indomethacin có khả giải phóng... phải đánh giá SKD thuốc Xuất phát từ thực tế chúng tơi thực đề tài “ N ghiên cứu bào c h ế đánh giá SKD viên nang indomethacin với nội dung nghiên cứu là: Nghiên cứu bào chế số mẫu viên nang. .. N G QUAN 1.1 Sinh khả dụng thuốc dùng theo đường uống 1.1.1 Khái niệm sinh khả dụng 1.1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc dùng theo đường uống 1.1.3 Xác định sinh khả dụng thuốc 1.2