Nghiên cứu bào chế pellet chứa hệ tự nhũ hóa artesunat bằng phương pháp đùn tạo cầu

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ THỊ HẰNG Mã sinh viên: 1101166 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET CHỨA HỆ TỰ NHŨ HÓA ARTESUNAT BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐÙN TẠO CẦU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ HÀ NỘI – 2016 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ THỊ HẰNG MSV: 1101166 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET CHỨA HỆ TỰ NHŨ HÓA ARTESUNAT BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐÙN TẠO CẦU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia Bộ môn Công Nghiệp Dược HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN Lời cho phép em bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến – người thầy tận tình giúp đỡ, hướng dẫn bảo cho em suốt thời gian thực khóa luận tốt nghiệp Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến anh chị nghiên cứu viên, kĩ thuật viên Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Bào Chế, Bộ môn Vật Lý – Hóa Lý giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn thầy cô Ban giám hiệu Nhà trường phòng Đào tạo giúp đỡ tạo điều kiện cho em suốt thời gian học tập trường Cuối em xin cảm ơn gia đình, người thân, bạn bè dành cho em giúp đỡ, ủng hộ, động viên suốt thời gian em học tập thực khóa luận Hà Nội, ngày 01 tháng 05 năm 2016 Sinh viên Ngô Thị Hằng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương artesunat 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất vật lí hóa học 1.1.3 Đặc tính dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chỉ định, chống định liều dùng 1.1.6 Các nghiên cứu tiểu phân artesunat kích thước nano 1.2 Đại cương hệ tự nhũ hóa 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Thành phần 1.3 Đại cương hệ tự nhũ hóa rắn 1.3.1 Khái niệm 1.3.2 Ưu điểm hệ tự nhũ hóa rắn 1.3.3 Các phương pháp bào chế hệ tự nhũ hóa rắn 1.3.4 Các chất mang thường sử dụng để bào chế hệ tự nhũ hóa rắn 11 1.3.5 Một số nghiên cứu phương pháp hóa rắn hệ tự nhũ hóa phương pháp đùn – tạo cầu 11 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 13 2.1.1 Nguyên liệu .13 2.1.2 Thiết bị 13 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.3 Phương pháp thực nghiệm 14 2.3.1 Phương pháp bào chế 14 2.3.2 Phương pháp đánh giá pellet chứa hệ tự nhũ hóa artesunat .17 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng artesunat 21 3.2 Nghiên cứu độ ổn định hệ tự nhũ hóa có mặt tá dược dính công thức đùn tạo cầu 22 3.3 Nghiên cứu độ ổn định nhũ tương artesunat dung dịch tá dược dính 23 3.4 Khảo sát lựa chọn thông số quy trình 26 3.4.1 Khảo sát thời gian ủ 26 3.4.2 Khảo sát tốc độ đùn .27 3.4.3 Khảo sát tốc độ vo 28 3.4.4 Khảo sát thời gian vo 28 3.5 Khảo sát ảnh hưởng thành phần công thức đến đặc tính pellet nhũ tương tạo thành 30 3.5.1 Khảo sát tỉ lệ hệ tự nhũ hóa tối đa công thức pellet 30 3.5.2 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ tá dược rã natri croscarmellose 32 3.5.3 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ tá dược Aerosil .34 3.6 Một số tiêu chất lượng pellet artesunat 37 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ART Artesunat DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV EP Dược điển Anh HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) Kl/kl Khối lượng/khối lượng Kl/tt Khối lượng/thể tích KTGNT Kích thước giọt nhũ tương PVA Polyvinyl alcol TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TNH Tự nhũ hóa TNHR Tự nhũ hóa rắn TVNH Tự vi nhũ hóa DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Bảng tính liều ART tiêm, lọ 60mg theo cân nặng Bảng 2.1 Nguyên liệu, hóa chất sử dụng 13 Bảng 2.2 Thành phần công thức hệ TNH lỏng chứa ART 15 Bảng 3.1 Kết phụ thuộc diện tích pic nồng độ ART 21 Bảng 3.2 Kết thử độ ổn định hệ TNH theo thời gian 22 Bảng 3.3 Độ ổn định nhũ tương ART có mặt dung dịch tá dược dính (n=3) 23 Bảng 3.4 Độ ổn định nhũ tương ART có mặt dung dịch tá dược dính với pH khác (n=3) 25 Bảng 3.5 Công thức bào chế chung thông số chung dùng khảo sát thông số quy trình 26 Bảng 3.6 Kết khảo sát thời gian ủ 27 Bảng 3.7 Kết khảo sát tốc độ đùn 27 Bảng 3.8 Kết khảo sát tốc độ vo 28 Bảng 3.9 Kết khảo sát thời gian vo 29 Bảng 3.10 Các thông số quy trình 29 Bảng 3.11 Các loại tá dược bào chế pellet chứa hệ TNH ART 30 Bảng 3.12 Kết khảo sát tỉ lệ hệ TNH lỏng tối đa công thức 31 Bảng 3.13 Ảnh hưởng tỉ lệ natri croscarmellose đến phân bố kích thước, hiệu suất tạo pellet KTGNT 32 Bảng 3.14 Kết thử độ hòa tan công thức pellet C1, C2, C3, C4 (n=3) 33 Bảng 3.15 Ảnh hưởng tỉ lệ Aerosil đến phân bố kích thước, hiệu suất tạo pellet KTGNT 34 Bảng 3.16 Kết thử độ hòa tan công thức pellet C5, C6, C7, C8 (n=3) 35 Bảng 3.17 Công thức pellet chứa hệ TNH ART 37 Bảng 3.18 Tiêu chuẩn sở pellet 37 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo artesunat .2 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế hệ TNH ART 15 Hình 2.2 Sơ đồ quy trình bào chế pellet chứa hệ TNH ART 17 Hình 3.1 Mối tương quan diện tích pic nồng độ ART 21 Hình 3.2 Phần trăm dược chất lại sau 1, 3, nồng độ dung dịch kali dihydrophosphat khác 24 Hình 3.3 Phần trăm giải phóng ART từ pellet có tỉ lệ natri croscarmellose khác 33 Hình 3.4 Phần trăm giải phóng ART từ pellet có tỉ lệ Aerosil khác 36 ĐẶT VẤN ĐỀ Artesunat thuốc có tác dụng điều trị ký sinh trùng sốt rét có tác dụng mạnh, cắt sốt nhanh, dùng trường hợp sốt rét ác tính Trong năm gần đây, có nhiều nghiên cứu tác dụng artesunat nhiều dòng tế bào ung thư [12], [16] Dạng artesunat uống có sinh khả dụng không cao dược chất có độ tan (độ tan nước 56,2mg/L 25oC [11]), bền với dịch tiêu hóa vấn đề hấp thu qua niêm mạc Gần 50% thuốc nghiên cứu gần chứa dược chất tan nước [24] Nhiều dạng bào chế nghiên cứu để cải thiện độ tan thuốc tan nước như: hệ tự nhũ hóa, sử dụng hệ chất mang đưa dược chất, bào chế hệ nano chứa dược chất, sử dụng hệ phân tán rắn, Đặng Tuấn Anh nghiên cứu thành công hệ tự nhũ hóa chứa artesunat ổn định hình thức hàm lượng dược chất sau 21 ngày [1] Tuy nhiên hệ tự nhũ hóa lỏng chứa dược chất gây khó khăn cho trình phân liều, gây tăng giá thành sản phẩm đóng nang, xảy tương kỵ dược chất tá dược với vỏ nang Việc nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa rắn cần thiết kết hợp ưu điểm hệ tự nhũ hóa lỏng (tăng khả hòa tan sinh khả dụng) với dạng bào chế rắn (chi phí sản xuất thấp, thuận tiện kiểm soát trình, tính ổn định cao tăng khả tuân thủ điều trị bệnh nhân) [36] Do đó, tiến hành thực đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet chứa hệ tự nhũ hóa artesunat phương pháp đùn tạo cầu” với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế pellet chứa hệ tự nhũ hóa artesunat có độ hòa tan dược chất đạt 80% sau 20 phút Đánh giá số đặc tính pellet chứa hệ tự nhũ hóa artesunat CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương artesunat 1.1.1 Công thức cấu tạo Hình 1.1 Công thức cấu tạo artesunat - Tên khoa học: (3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR) - 3,6,9 - Trimethyldecahydro - 3,12 epoxypyrano[4,3-j] - 1,2 - benzodioxepin - 10 - yl hydrogenbutanedioat - Công thức phân tử: C19H28O8 - Khối lượng phân tử: 384,4g/mol [2] 1.1.2 Tính chất vật lí hóa học Artesunat (ART) chất kết tinh màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 132oC – 135oC, khó tan nước (56,2mg/L 25oC) [11] , tan tốt dung môi hữu acetonitril, ethanol, dicloromethan, aceton dung dịch kiềm [2] Do có nhóm chức ester nhóm chức lacton nên dễ bị thủy phân Tốc độ thủy phân phụ thuộc vào nhiệt độ, độ ẩm mức độ kiềm [9] Dung dịch ART polyethylen glycol 400 bảo quản nhiệt độ phòng sau tuần hàm lượng dược chất giảm 2%, ART bảo quản điều kiện 25oC độ ẩm 65% sau tuần hàm lượng dược chất giảm 10% Sự có mặt nước làm cho ART ổn định [9] 1.1.3 Đặc tính dược động học Theo đường uống, ART hấp thu nhanh bị thủy phân gần hoàn toàn thành dihydroartemisinin, chất chuyển hóa có hoạt tính thể ART đào thải nhanh (t1/2 khoảng 30 phút) hoạt tính chống sốt rét định tốc độ đào thải chất chuyển hóa dihydroartemisinin (t1/2 khoảng giờ) [10] Thời gian bán thải ngắn kháng thuốc trình thích nghi kí sinh trùng 33 Bảng 3.14 Kết thử độ hòa tan công thức pellet C1, C2, C3, C4 (n=3) Hàm lượng Phần trăm giải phóng ART theo thời gian Công dược chất (%, TB ± SD) thức (%, TB ± SD) C1 94,25 ± 0,43 C2 95,23 ± 1,07 C3 93,55 ± 0,30 C4 93,77 ± 0,30 10 phút 20 phút 30 phút 45 phút 60 phút 75,47 85,76 85,39 83,43 82,32 ± 1,09 ± 0,97 ± 0,62 ± 0,94 ± 0,58 85,75 95,42 95,85 95,17 94,47 ± 0,62 ± 0,92 ± 1,25 ± 0,72 ± 0,57 85,45 93,82 93,23 91,80 92,06 ± 0,54 ± 0,82 ± 0,92 ± 0,83 ± 1,22 86,00 92,95 92,70 91,93 91,97 ± 0,62 ± 0,77 ± 0,90 ± 0,84 ± 1,01 Phần trăm artesunat giải phóng (%) 120 100 80 60 40 20 0 10 C1 - 2,5% 20 30 40 Thời gian (phút) C2 - 5% C3 - 7,5% 50 60 70 C4 - 10% Hình 3.3 Phần trăm giải phóng ART từ pellet có tỉ lệ natri croscarmellose khác 34 Có tượng phần trăm giải phóng dược chất giảm dần theo thời gian (từ phút thứ 20 trở đi) tất công thức thử độ hòa tan Nguyên nhân dược chất bị phân hủy môi trường thử hòa tan Kết thử độ hòa tan cho thấy, tăng tỉ lệ tá dược rã natri croscarmellose từ 2,5% lên 5% phần trăm ART giải phóng theo thời gian tăng nhanh Ở thời điểm 10 phút phần trăm giải phóng dược chất công thức C1 C2 75,47% 85,75% Khi tăng lượng tá dược rã lên 7,5% 10% lượng dược chất giải phóng theo thời gian không tăng nhiều Mặt khác lượng tá dược rã nhiều gây giảm hiệu suất tạo pellet tạo nhiều pellet có kích thước nhỏ 0,8mm Với lượng tá dược rã 7,5% 10% phần trăm pellet có kích thước nhỏ 0,8mm tăng cao tương ứng 17,64% 22,23% Do không nên tăng tỉ lệ tá dược rã lên cao, dù có tăng độ hòa tan tăng không đáng kể, mặt khác ảnh hưởng đến hiệu suất tạo pellet Vì tỉ lệ tá dược rã natri croscarmellose thích hợp lựa chọn cho công thức pellet 5% 3.5.3 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ tá dược Aerosil Cố định tỉ lệ hệ TNH lỏng 35%, tỉ lệ natri croscarmellose 5%, tiến hành khảo sát ảnh hưởng Aerosil tới số đặc tính pellet với tỉ lệ Aerosil 2,5 - - 7,5 - 10% Avicel PH101 cho vào đủ 100% Tá dược dính vừa đủ Kết thí nghiệm trình bày bảng 3.15 Bảng 3.15 Ảnh hưởng tỉ lệ Aerosil đến phân bố kích thước, hiệu suất tạo pellet KTGNT CT Tỷ lệ kích thước pellet theo cỡ rây Hiệu (%) suất tạo KTGNT (nm) Aerosil (%) < 0,8 0,8 – 1 – 1,2 >1,2 pellet mm mm mm mm (%) C5 2,5 11,48 64,23 20,00 4,29 84,23 264,7 C6 12,32 68,01 17,44 2,23 85,45 255,8 C7 7,5 16,39 67,92 13,28 2,41 81,20 254,6 C8 10 17,24 69,51 10,74 2,51 80,25 269,1 35 Kết khảo sát bảng 3.15 cho thấy tỉ lệ Aerosil thấp 2,5% tỉ lệ pellet có kích thước 1,2mm cao tỉ lệ kích thước 0,8mm thấp Điều giải thích Aerosil có cấu trúc xốp, kích thước nhỏ có tác dụng hấp phụ hệ TNH lỏng vào cấu trúc, làm giảm tượng dính ướt đùn tạo cầu vo Tăng tỉ lệ Aerosil tượng dính ướt giảm, tạo thành pellet có kích thước lớn vo tạo cầu Tuy nhiên tăng tỉ lệ Aerosil lên cao (công thức chứa 7,5 – 10% Aerosil) làm giảm tỉ lệ Avicel PH101, lúc làm giảm khả kết dính gây vỡ vụn pellet vo, dẫn đến hiệu suất tạo pellet giảm tạo nhiều pellet có kích thước bé 0,8mm KT giọt nhũ tương tạo thành từ pellet khác nhiều công thức có tỉ lệ Aerosil khác Kết thử độ hòa tan pellet có tỉ lệ Aerosil khác thể bảng 3.16 hình 3.4 Bảng 3.16 Kết thử độ hòa tan công thức pellet C5, C6, C7, C8 (n=3) Hàm lượng Phần trăm giải phóng ART theo thời gian Công dược chất (%, TB ± SD) thức (%, TB ± SD) C5 95,45 ± 1,10 C6 95,74 ± 0,67 C7 95,41 ± 0,68 C8 94,80 ± 0,71 10 phút 20 phút 30 phút 45 phút 60 phút 83,21 90,30 90,56 89,56 89,06 ± 0,61 ± 0,97 ± 0,99 ± 1,27 ± 0,87 85,11 94,83 92,90 93,19 93,55 ± 0,32 ± 1,78 ± 0,94 ± 0,93 ± 1,47 80,42 87,29 90,23 88,53 88,91 ± 0,91 ± 0,72 ± 1,99 ± 0,91 ± 0,52 80,00 86,22 87,87 88,36 88,47 ± 0,87 ± 0,81 ± 0,72 ± 0,76 ± 0,95 36 Phần trăm artesunat giải phóng (%) 120 100 80 60 40 20 0 10 C5 - 2,5% 20 30 40 Thời gian (phút) C6 - 5% C7 - 7,5% 50 60 70 C8 - 10% Hình 3.4 Phần trăm giải phóng ART từ pellet có tỉ lệ Aerosil khác Kết khảo sát cho thấy, với tỉ lệ Aerosil 2,5% hàm lượng dược chất giải phóng theo thời gian thấp so với tỉ lệ 5% Do Aerosil khả dính ướt cao, tạo pellet nên độ hòa tan Khi tỉ lệ Aerosil tăng cao, dược chất bị hấp phụ bị giữ cấu trúc lỗ xốp tá dược, làm cho khả giải phóng dược chất hơn, làm giảm độ hòa tan Tỉ lệ Aerosil 5% vừa đủ để hấp phụ hệ TNH lỏng đồng thời ảnh hưởng đến độ hòa tan pellet tạo thành Đồng thởi tỉ lệ 5% Aerosil cho hiệu suất tạo pellet cao Do lựa chọn tỉ lệ 5% Aerosil cho công thức pellet cuối (C6) với thành phần trình bày bảng 3.17 37 Bảng 3.17 Công thức pellet chứa hệ TNH ART Khối lượng Thành phần Hệ TNH chứa artesunat 35g Avicel PH101 55g Aerosil 5g Natri croscarmellose 5g Tá dược dính ổn định (PVA 2,5% + KH2PO4 0,05M chỉnh pH 9,0) Vừa đủ 3.6 Một số tiêu chất lượng pellet artesunat Dựa theo kết nghiên cứu mục 3.4 3.5, tiến hành xây dựng số tiêu chuẩn sở với pellet ART bảng 3.18 Bảng 3.18 Tiêu chuẩn sở pellet STT Chỉ tiêu Hình thức Kích thước pellet Hiệu suất tạo pellet Hàm lượng Kích thước giọt nhũ tương Độ hòa tan Yêu cầu Thực tế (C6) Cầu, đều, bề mặt nhẵn Cầu, đều, bề mặt nhẵn 0,8 - 1,2mm 0,8 - 1,2mm > 80% 85,45% 90 - 110% 95,74% < 300nm 255,8nm > 80% dược chất giải phóng sau 20 phút 94,83% 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Qua trình thực nghiệm nghiên cứu bào chế pellet chứa hệ TNH ART phương pháp đùn tạo cầu, khóa luận đạt số kết sau: Xây dựng công thức pellet chứa hệ TNH ART phương pháp đùn tạo cầu Công thức pellet chứa hệ TNH ART Thành phần Khối lượng Vai trò Hệ TNH chứa artesunat 35g Hệ lỏng chứa dược chất Avicel PH101 55g Tá dược độn, hấp phụ, tạo cầu Aerosil 5g Tá dược hấp phụ Natri croscarmellose 5g Tá dược rã Dung dịch PVA 2,5% + KH2PO4 0,05M chỉnh pH 9,0 Vừa đủ Tá dược dính, ổn định Đánh giá số đặc tính pellet bào chế  Hình thức: pellet cầu, đều, bề mặt nhẵn  Hiệu suất tạo pellet: 85,45%  Hàm lượng dược chất: 95,74%  Kích thước tiểu phân nhũ tương tạo thành từ pellet: 255,8nm  Độ hòa tan: sau 20 phút đạt 94,83% ĐỀ XUẤT - Tối ưu hóa công thức pellet chứa hệ TNH phương pháp đùn tạo cầu - Nghiên cứu đánh giá độ ổn định pellet tạo thành TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Đặng Tuấn Anh (2014), Nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa chứa artesunat, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, tr.65 - 66, Bộ Y tế, Hà Nội Bộ Y Tế (2009), Kĩ thuật sản xuất dược phẩm tập III, tr.47- 52, Bộ Y tế, Hà Nội Nguyễn Đình Đức (2015), Nghiên cứu bào chế pellet chứa hệ tự vi nhũ hóa rotundin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Bùi Thị Bích Hường (2015), Nghiên cứu bào chế hệ tự vi nhũ hóa chứa rotundin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Tài liệu Tiếng Anh Abbaspour Mohammadreza, et al (2014), "Development and evaluation of a solid self-nanoemulsifying drug delivery system for loratadin by extrusionspheronization", Advanced pharmaceutical bulletin, 4(2), pp 113 Abdalla Ahmed, et al (2008), "A new self-emulsifying drug delivery system (SEDDS) for poorly soluble drugs: characterization, dissolution, in vitro digestion and incorporation into solid pellets", European journal of pharmaceutical sciences, 35(5), pp 457-464 Agarwal Vikas, et al (2009), "Dissolution and powder flow characterization of solid self-emulsified drug delivery system (SEDDS)", International journal of pharmaceutics, 366(1), pp 44-52 Agnihotri Jaya, et al (2013), "Formal chemical stability analysis and solubility analysis of artesunate and hydroxychloroquinine for development of parenteral dosage form", Journal of Pharmacy Research, 6(1), pp 117-122 10 Alin M Hassan, et al (1996), "Multiple dose pharmacokinetics of oral artemisinin and comparison of its efficacy with that of oral artesunate in falciparum malaria patients", Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 90(1), pp 61-65 11 Augustijns Patrick, et al (1996), "Transport of artemisinin and sodium artesunate in Caco‐2 intestinal epithelial cells", Journal of pharmaceutical sciences, 85(6), pp 577-579 12 Batty Kevin T, et al (2002), "Relative bioavailability of artesunate and dihydroartemisinin: investigations in the isolated perfused rat liver and in healthy Caucasian volunteers", The American journal of tropical medicine and hygiene, 66(2), pp 130-136 13 Chen Ying, et al (2011), "Development of a solid supersaturatable selfemulsifying drug delivery system of docetaxel with improved dissolution and bioavailability", Biological and Pharmaceutical Bulletin, 34(2), pp 278-286 14 Chinaeke EE, et al (2015), "Formulation development and evaluation of the anti-malaria properties of sustained release artesunate-loaded solid lipid microparticles based on phytolipids", Drug delivery, 22(5), pp 652-665 15 Cumming Jared N, et al (1997), "Antimalarial activity of artemisinin (qinghaosu) and related trioxanes: mechanism (s) of action", Advances in pharmacology (San Diego, Calif.), 37, pp 253 16 Efferth Thomas, et al (2001), "The anti-malarial artesunate is also active against cancer", International journal of oncology, 18(4), pp 767-773 17 Gursoy R Neslihan, Benita Simon (2004), "Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) for improved oral delivery of lipophilic drugs", Biomedicine & Pharmacotherapy, 58(3), pp 173-182 18 Hansen Tue, et al (2005), "In vivo evaluation of tablets and capsules containing spray-dried o/w-emulsions for oral delivery of poorly soluble drugs", International journal of pharmaceutics, 293(1), pp 203-211 19 Ito Yukako, et al (2005), "Oral solid gentamicin preparation using emulsifier and adsorbent", Journal of controlled release, 105(1), pp 23-31 20 Jannin V, et al (2008), "Approaches for the development of solid and semisolid lipid-based formulations", Advanced drug delivery reviews, 60(6), pp 734-746 21 Kang Jun Hyeok, et al (2012), "Effects of solid carriers on the crystalline properties, dissolution and bioavailability of flurbiprofen in solid selfnanoemulsifying drug delivery system (solid SNEDDS)", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 80(2), pp 289-297 22 Kang Myung Joo, et al (2011), "Immediate release of ibuprofen from Fujicalin®-based fast-dissolving self-emulsifying tablets", Drug development and industrial pharmacy, 37(11), pp 1298-1305 23 Keiser Jennifer, et al (2006), "Effect of artesunate and artemether against Clonorchis sinensis and Opisthorchis viverrini in rodent models", International journal of antimicrobial agents, 28(4), pp 370-373 24 Kohli Kanchan, et al (2010), "Self-emulsifying drug delivery systems: an approach to enhance oral bioavailability", Drug discovery today, 15(21), pp 958-965 25 Lei Yang, et al (2011), "Solid self-nanoemulsifying cyclosporin A pellets prepared by fluid-bed coating: preparation, characterization and in vitro redispersibility", Int J Nanomedicine, 6, pp 795-805 26 Mistry RAJAN B, Sheth Nirav S (2011), "A review: self emulsifying drug delivery system", Int J Pharm Pharm Sci, 3, pp 23-8 27 Nguyen Hanh Thuy, et al (2015), "Enhancing the in vitro anti-cancer efficacy of artesunate by loading into poly-D, L-lactide-co-glycolide (PLGA) nanoparticles", Archives of pharmacal research, 38(5), pp 716-724 28 Patel PA, et al (2008), "Self emulsifying drug delivery system: A review", gut, 44, pp 45 29 Price Ric N, et al (1996), "Effects of artemisinin derivatives on malaria transmissibility", The Lancet, 347(9016), pp 1654-1658 30 Rao Baru Chandrasekhara, et al (2015), "Formulation and Evaluation of Liquid Loaded Tablets Containing Docetaxel-Self Nano Emulsifying Drug Delivery Systems", Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 14(4), pp 567-573 31 Rasheed Suhail Ahmed Kabeer, et al (2010), "First evidence that the antimalarial drug artesunate inhibits invasion and in vivo metastasis in lung cancer by targeting essential extracellular proteases", International Journal of Cancer, 127(6), pp 1475-1485 32 Sander Camilla, Holm Per (2009), "Porous magnesium aluminometasilicate tablets as carrier of a cyclosporine self-emulsifying formulation", AAPS PharmSciTech, 10(4), pp 1388-1395 33 Setthacheewakul Saipin, et al (2010), "Development and evaluation of selfmicroemulsifying liquid and pellet formulations of curcumin, and absorption studies in rats", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 76(3), pp 475-485 34 Sudheer Preethi, et al (2012), "Approaches to development of solid-self micron emulsifying drug delivery system: formulation techniques and dosage forms–a review", Asian Journal of Pharmacy and Life Science ISSN, 2231, pp 4423 35 Tan Angel, et al (2013), "Transforming lipid-based oral drug delivery systems into solid dosage forms: an overview of solid carriers, physicochemical properties, and biopharmaceutical performance", Pharmaceutical research, 30(12), pp 2993-3017 36 Tang Bo, et al (2008), "Development of solid self-emulsifying drug delivery systems: preparation techniques and dosage forms", Drug discovery today, 13(13), pp 606-612 37 Wang Zhiyuan, et al (2010), "Solid self-emulsifying nitrendipine pellets: preparation and in vitro/in vivo evaluation", International journal of pharmaceutics, 383(1), pp 1-6 38 Yi Tao, et al (2008), "A new solid self-microemulsifying formulation prepared by spray-drying to improve the oral bioavailability of poorly water soluble drugs", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 70(2), pp 439-444 39 Zhang Lin, et al (2015), "Self-emulsifying drug delivery system and the applications in herbal drugs", Drug delivery, 22(4), pp 475-486 40 ZHAO Chun-xia, et al (2013), "Anti-angiogenesis Effect of Artesunate Nanoliposomes on Liver Cancer Cell Line HepG2", Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae, 7, pp 061 DANH MỤC PHỤ LỤC PL1 Sắc ký đồ chất chuẩn ART PL1 PL2 Sắc ký đồ ART hệ tự nhũ hóa lỏng PL1 PL3 Sắc ký đồ pellet không chứa dược chất PL2 PL4 Sắc ký đồ ART pellet .PL2 PL5 Sắc ký đồ ART dịch thử hòa tan PL3 PHỤ LỤC PL1 Sắc ký đồ chất chuẩn ART (0,4mg/ml) PL2 Sắc ký đồ ART hệ TNH lỏng PL3 Sắc ký đồ pellet không chứa dược chất PL4 Sắc ký đồ ART pellet PL5 Sắc ký đồ ART ttrong dịch thử hòa tan [...]... sử dụng trong phương pháp phun sấy hoặc hấp phụ trực tiếp [13], [38] 1.3.5 Một số nghiên cứu về phương pháp hóa rắn hệ tự nhũ hóa bằng phương pháp đùn – tạo cầu Abdalla và cộng sự (2008) đã tiến hành nghiên cứu pellet chứa hệ TNH progesteron bằng phương pháp đùn tạo cầu với tá dược rắn là Avicel PH101 Khả năng mang hệ TNH lỏng là 40% Kết quả cho thấy kích thước vi nhũ tương tạo thành từ pellet không... niệm Hệ tự nhũ hóa rắn (TNHR) là một dạng bào chế được tạo thành bằng cách phối hợp hệ TNH lỏng với một số chất mang rắn để tạo thành một số dạng bào chế như viên nén, pellet, bột, bằng các phương pháp khác nhau Các dạng bào chế này vẫn giữ được khả năng tự nhũ tương hóa khi cho vào nước có khuấy trộn nhẹ nhàng tạo nhũ tương dầu/nước [36] 1.3.2 Ưu điểm của hệ tự nhũ hóa rắn So với hệ TNH lỏng, hệ TNHR... tính của pellet - Khảo sát các yếu tố công thức ảnh hưởng đến một số đặc tính của pellet  Một số đặc tính của pellet chứa hệ tự nhũ hóa artesunat gồm:  Hình thức của pellet  Hiệu suất tạo pellet  Hàm lượng dược chất  Kích thước tiểu phân nhũ tương tạo thành từ pellet  Độ hòa tan của pellet tại các thời điểm 2.3 Phương pháp thực nghiệm 2.3.1 Phương pháp bào chế 2.3.1.1 Phương pháp bào chế hệ TNH... quả nghiên cứu của đề tài Nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa chứa artesunat , tiến hành bào chế hệ TNH theo công thức ở bảng 2.2 thu được hệ TNH có một số đặc tính như sau: - Hệ TNH được hình thành là một hệ lỏng đồng nhất, trong suốt, có khả năng tự nhũ hóa nhanh chóng khi tiếp xúc với nước tạo nhũ tương - Nhũ tương tạo thành từ hệ TNH là một dịch lỏng đồng nhất, trắng sữa, có kích thước giọt nhũ tương... 1.3.3.5 Phương pháp đùn - tạo cầu để bào chế pellet Hệ TNH lỏng được phối hợp với tá dược rắn và tá dược dính thích hợp thu được khối ẩm Khối ẩm được đem đùn tạo sợi và vo tạo cầu thu được pellet Pellet thu được có hình cầu, kích thước đồng đều, kích thước giọt nhũ tương (KTGNT) hệ TNH sau hóa rắn gần giống với hệ TNH lỏng [37] Dạng bào chế pellet có nhiều ưu điểm như: phân tán rộng trong đường tiêu hóa, ... tế bào ung thư như A549, SCC-7, MCF-7 cho tác dụng ức chế sự phát triển tế bào ung thư tốt [27] 1.2 Đại cương hệ tự nhũ hóa 1.2.1 Khái niệm Hệ tự nhũ hóa (TNH) là hỗn hợp của dầu, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt Hệ có khả năng tự nhũ tương hóa khi nhỏ vào nước có khuấy nhẹ nhàng để tạo ra nhũ tương dầu/nước Hệ được sử dụng nhằm tăng độ tan của các thuốc ít tan trong nước nhờ chất diện hoạt Hệ tự. .. đồ quy trình bào chế pellet chứa hệ TNH ART 2.3.2 Phương pháp đánh giá pellet chứa hệ tự nhũ hóa artesunat 2.3.2.1 Phân bố kích thước của pellet Sử dụng các rây có kích thước mắt rây 0,8mm, 1,0mm, 1,2mm Rây pellet thu được qua các rây có kích thước lỗ rây nhỏ dần, cân lượng pellet giữ lại trên mỗi cỡ rây, từ đó xác định phân bố kích thước pellet thu được 2.3.2.2 Xác định hiệu suất tạo pellet Dựa trên... thể Nghiên cứu dược động học trên chuột cho thấy có sự tăng hấp thu nồng độ curcumin trong huyết tương 14 và 10 lần, tương ứng, khi sử dụng hệ TNH lỏng và pellet, so với hỗn dịch curcumin trong nước Hệ TNH lỏng và pellet chứa hệ TNH lỏng cũng được nghiên cứu là ổn định trong 6 tháng ở điều kiện thường và điều kiện lão hóa cấp tốc [33] Bùi Thị Bích Hường đã nghiên cứu bào chế hệ tự vi nhũ hóa (TVNH) chứa. .. kết quả nghiên cứu của đề tài Nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa chứa artesunat [1] công thức hệ TNH tối ưu được sử dụng trong đề tài với thành phần như bảng 2.2 15 Bảng 2.2 Thành phần công thức hệ TNH lỏng chứa ART Thành phần Vai trò Khối lượng (g) Labrasol Chất diện hoạt 0,56 Trancutol HP Chất đồng diện hoạt 0,24 Labrafil M 1994CS Pha dầu 0,20 Artesunat Dược chất 0,125 Quy trình bào chế hệ TNH:... pellet không đều, nhiều pellet nhỏ Hiệu suất tạo 71,2% pellet 30 phút 60 phút Sợi đùn mịn, Sợi đùn mịn, pellet cầu đều pellet cầu đều 90,7% 91,7% Giai đoạn ủ tạo điều kiện cho pha lỏng phân bố đều trong khối ẩm, tá dược tạo cầu trương nở tạo độ mềm dẻo thích hợp [3] Khi không ủ khối ẩm trước khi đùn thì hiệu suất tạo pellet giảm nhiều Ít có sự khác biệt về cảm quan và hiệu suất tạo pellet khi ủ ở 30 phút