Nghiên cứu bào chế pellet fenofibrat

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRẦN QUỐC THỊNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET FENOFIBRAT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRẦN QUỐC THỊNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET FENOFIBRAT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 60720402 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến HÀ NỘI 2017 LỜI CẢM ƠN Với kính trọng lòng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn tới: PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến Là ngƣời quan tâm, giúp đỡ, hƣớng dẫn động viên suốt trình thực hoàn thành luận văn tốt nghiệp Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô Ban Giám hiệu nhà trƣờng, Phòng đào tạo Sau đại học cán nhân viên trƣờng dạy dỗ thời gian học tập trƣờng Tôi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ, tạo điều kiện anh chị Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia, thầy cô anh chị môn Công nghiệp Dƣợc, khoa Y Dƣợc – Đại học Quốc gia Hà Nội tạo điều kiện cho trình hoàn thành luận văn Cuối cùng, xin gửi tới gia đình bạn bè - ngƣời động viên, quan tâm, giúp đỡ lời cảm ơn chân thành Hà Nội, tháng năm 2017 Học viên Trần Quốc Thịnh MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QU N 1.1 Tổng quan fenofibrat 1.1.1 Công th c c u tạo 1.1.2 T nh ch t 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Đ c t nh dƣợc động học 1.1.5 T c dụng dƣợc l 1.1.6 Ch định, chống ch định liều d ng 1.2 Hệ phân tán rắn .3 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Ƣu nhƣợc điểm hệ phân tán rắn 1.2.3 Ch t mang sử dụng hệ phân tán rắn 1.2.4 C c phƣơng ph p chế tạo hệ phân tán rắn 1.2.5 Phƣơng ph p đ nh gi 1.3 Tổng quan pellet 1.3.1 Khái niệm pellet 1.3.2 Ƣu điểm hạn chế 1.3.3 C c phƣơng ph p bào chế pellet 1.3.4 C c phƣơng ph p đ nh gi pellet 10 1.4 Một số nghiên c u fenofibrat 11 1.4.1 Nghiên c u nƣớc 11 1.4.2 Nghiên c u nƣớc 11 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG V PHƢƠNG PH P NGHI N CỨU 16 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị đối tƣợng nghiên c u 16 2.1.1 Nguyên vật liệu dùng nghiên c u 16 2.1.2 Thiết bị nghiên c u 16 2.1.3 Đối tƣợng nghiên c u 17 2.2 Nội dung nghiên c u 17 2.3 Phƣơng ph p nghiên c u 17 2.3.1 Phƣơng ph p bào chế hệ phân tán rắn fenofibrat 17 2.3.2 Phƣơng ph p bào chế pellet ch a hệ phân tán rắn fenofibrat 21 2.3.3 Phƣơng ph p đ nh gi pellet 22 2.3.4 Phƣơng ph p nghiên c u độ ổn định pellet fenofibrat 24 2.3.5 Phƣơng ph p xử lý số liệu 24 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25 3.1 Kết xây dựng phƣơng ph p định lƣợng dƣợc ch t .25 3.1.1 Kết phƣơng ph p đo quang phổ h p thụ tử ngoại 25 3.1.2 Kết thẩm định số ch tiêu phƣơng ph p sắc kí lỏng hiệu cao………… 26 3.2 Khả hòa tan nguyên liệu 29 3.3 Kết nghiên c u bào chế hệ phân tán rắn fenofibrat 31 3.3.1 Kết khảo sát thông số kĩ thuật thiết bị phun s y 31 3.3.2 Kết khảo sát ảnh hƣởng t dƣợc tới hệ phân tán rắn 31 3.3.3 Kết đ c điểm vật lý hệ phân tán rắn 38 3.4 Kết nghiên c u bào chế pellet fenofibrat .43 3.4.1 Lựa chọn thông số kỹ thuật thiết bị bồi 43 3.4.2 Kết lựa chọn ch t mang t dƣợc cho trình bào chế pellet 46 3.4.3 Kết khảo sát ảnh hƣởng t lệ ch t mang tới giải phóng fenofibrat từ pellet 48 3.4.4 Kết đ nh gi độ ổn định pellet 50 3.4.5 Kết đ c điểm vật lý pellet fenofibrat 52 3.5 Đề xu t số ch tiêu ch t lƣợng cho pellet bào chế đƣợc 55 CHƢƠNG B N LUẬN 56 4.1 Về bào chế hệ phân tán rắn 56 4.1.1 Về ảnh hƣởng thông số kĩ thuật 56 4.1.2 Về ảnh hƣởng t dƣợc bào chế hệ phân tán rắn 56 4.2 Về bào chế pellet từ hệ phân tán rắn 58 4.2.1 Về ảnh hƣởng thông số kĩ thuật 58 4.2.2 Về ảnh hƣởng t dƣợc bào chế pellet từ hệ phân tán rắn 59 4.2.3 Về theo dõi độ ổn định pellet fenofibrat 60 4.3 Về đ nh gi c u trúc hệ phân tán rắn pellet .60 4.3.1 Đ nh gi tƣơng t c dƣợc ch t t dƣợc 60 4.3.2 Đ nh gi m c độ kết tinh dƣợc ch t chế phẩm 61 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO 64 PHỤ LỤC 68 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT SKD: Sinh khả dụng HPTR: Hệ phân tán rắn NaLS: Natri lauryl sulfat FB: Fenofibrat TG: Triglycerid DC: Dƣợc ch t β-CD: Beta cyclodextrin GPDC: Giải phóng dƣợc ch t GPKD: Giải phóng kéo dài dd: Dung dịch PTN: Phòng thí nghiệm TN: Thí nghiệm NL: Nguyên liệu DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 2.1: Nguyên liệu, hóa ch t sử dụng 16 Bảng 3.1: Độ h p thụ quang dãy dung dịch chuẩn fenofibrat bƣớc sóng 291nm .25 Bảng 3.2: Kết khảo s t t nh tƣơng th ch hệ thống sắc ký (n=6) 27 Bảng 3.3: Mối tƣơng diện tích pic nồng độ fenofibrat .27 Bảng 3.4: Kết khảo s t độ hệ thống HPLC .29 Bảng 3.5: Kết độ hòa tan bột fenofibrat nguyên liệu (n=3) 30 Bảng 3.6: Kết thông số kĩ thuật thiết bị phun s y Buchi B191 ho c Delta .31 Bảng 3.7: Công th c HPTR sử dụng ch t mang khác 32 Bảng 3.8: Kết thử độ hòa tan HPTR sử dụng ch t mang khác (n=3) .33 Bảng 3.9: Công th c HPTR có sử dụng thêm t dƣợc tạo khung 35 Bảng 3.10: Kết thử độ hòa tan HPTR 35 Bảng 3.11: Công th c HPTR sử dụng tỷ lệ t dƣợc tạo khung khác 37 Bảng 3.12: Kết thử độ hòa tan HPTR 37 Bảng 3.13: Số sóng số liên kết đ c trƣng fenofibrat mẫu nguyên liệu mẫu HPTR .40 Bảng 3.14: Công th c dịch bồi pellet 43 Bảng 3.15: Hiệu su t tính ch t mẫu pellet bào chế với thông số khác nhau44 Bảng 3.16: Thông số kĩ thuật bào chế pellet fenofibrat thiết bị tầng sôi mini Glatt .46 Bảng 3.17: Công th c pellet sử dụng ch t mang khác 46 Bảng 3.18: Kết trình bồi dần pellet .46 Bảng 3.19: Kết thử hòa tan pellet sử dụng polyme HPMC E6 PVP K30 47 Bảng 3.20: Công th c bào chế pellet sử dụng tỷ lệ ch t mang khác .48 Bảng 3.21: Kết thử hòa tan FB từ pellet bào chế với tỷ lệ ch t mang khác .49 Bảng 3.22: Kết thử độ ổn định pellet fenofibrat sau tháng bảo quản 51 Bảng 3.23: Số sóng số liên kết đ c trƣng fenofibrat mẫu nguyên liệu mẫu pellet 53 Bảng 3.24: Ch tiêu ch t lƣợng pellet fenofibrat 55 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1: C u trúc hóa học fenofibrat Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan độ h p thụ quang nồng độ fenofibrat bƣớc sóng 291 nm 26 Hình 3.2: Đƣờng chuẩn biểu diễn mối tƣơng quan diện tích pic nồng độ fenofibrat 28 Hình 3.3: Đồ thị hòa tan nguyên liệu fenofibrat 30 Hình 3.4: Đồ thị hòa tan fenofibrat từ HPTR sử dụng c c đơn ch t mang t lệ khác (n=3) 34 Hình 3.5: Đồ thị hòa tan fenofibrat từ nguyên liệu HPTR có thêm t dƣợc tạo khung 36 Hình 3.6: Đồ thị hòa tan fenofibrat từ nguyên liệu HPTR sử dụng tỷ lệ t dƣợc tạo khung khác 38 Hình 3.7: Phổ hồng ngoại HPTR số t dƣợc sử dụng 39 Hình 3.8: Phổ nhiễu xạ tia X HPTR fenofibrat 41 Hình 3.9: Kết phân tích nhiệt vi sai (DSC) 42 Hình 3.10: Đồ thị hòa tan pellet sử dụng polyme HPMC PVP K30 t dƣợc tạo khung manitol 47 Hình 3.11: Đồ thị hòa tan fenofibrat từ pellet sử dụng polyme HPMC E6 PVP K30 với tỷ lệ polyme khác 49 Hình 3.12: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan fenofibrat từ mẻ HPTR bào chế theo công th c cuối sau tháng bảo quản 51 Hình 3.13: Phổ hồng ngoại fenofibrat nguyên liệu, HPTR fenofibrat t dƣợc.52 Hình 3.14: Kết phổ nhiễu xạ tia X pellet số t dƣợc tƣơng ng 53 Hình 3.15: Phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) 54 ĐẶT VẤN ĐỀ Fenofibrat hoạt ch t thuộc nhóm acid fibric, đƣợc đƣa vào sử dụng năm 1990 đƣợc FDA ch p nhận d ng cho điều trị ch ng tăng lipid m u vào năm 1998 Fenofibrat có nhiều ƣu điểm vƣợt trội so với dẫn ch t nhóm, tần su t cƣờng độ tác dụng phụ th p, phối hợp với thuốc thuộc nhóm statin điều trị ch ng tăng lipid [29] Tuy nhiên, đ c tính khó tan dẫn đến chế phẩm đƣờng uống thông thƣờng fenofibrat SKD thƣờng không cao Trong đó, công nghệ bào chế đại tìm kiếm giải ph p để nâng cao sinh khả dụng thuốc cách tối đa cách sử dụng hệ ch t mang, hệ trị liệu nhƣ: Tạo ph c với cyclodextrin, liposome, hệ phân tán rắn (HPTR), hệ tiểu phân nano [2] Trong năm gần đây, dạng bào chế đại đƣợc quan tâm nghiên c u phát triển thu đƣợc nhiều kết đ ng kể lĩnh vực sản xu t dƣợc phẩm Trong đó, hệ phân tán rắn đƣợc coi hệ đƣa thuốc vào thể với nhiều ƣu điểm trội nhƣ phƣơng pháp bào chế đơn giản sử dụng đến công nghệ cao mà cải thiện đƣợc độ tan, tốc độ hòa tan, tăng t nh th m qua màng sinh học dƣợc ch t t tan tăng sinh khả dụng [6]… M c dù HPTR có hạn chế nh t định, đ c biệt ổn định thể ch t dẫn tới việc ng dụng vào dạng bào chế g p nhiều khó khăn Pellet dạng bào chế với nhiều ƣu điểm bật nhƣ độ ổn định cao, tăng độ an toàn sử dụng thuốc, độ trơn chảy tốt Để khắc phục nhƣợc điểm HPTR, kết hợp đƣợc c c ƣu điểm HPTR pellet, hƣớng tới ng dụng sản xu t thuốc nƣớc theo công nghệ mới, tiến hành đề tài ―Nghiên cứu bào chế pellet fenofibrat‖, với mục tiêu sau: Bào chế đƣợc pellet fenofibrat có độ hòa tan 80% sau 30 phút theo chuyên luận viên nang fenofibrat Dƣợc điển Mỹ USP 36 Đề xu t đƣợc số ch tiêu ch t lƣợng pellet bào chế đƣợc Hình ảnh phổ hồng ngoại HPTR sử dụng ch t mang HPMC E6 tỷ lệ dƣợc ch t/ch t mang = 1/1 71 Hình ảnh phổ hồng ngoại nhân đƣờng 72 Hình ảnh phổ hồng ngoại HPTR bào chế với ch t mang HPMC E6, manitol với tỷ lệ dƣợc ch t/ch t mang/manitol = 1/1/3 73 Hình ảnh phổ hồng ngoại HPMC E6 74 PHỤ LỤC 2: HÌNH ẢNH PHỔ NHIỄU XẠ TIA X Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - 500 400 Lin (Cps) 300 d=1.901 d=1.883 d=1.991 d=1.965 d=2.084 d=2.256 d=2.224 d=2.442 d=2.404 d=2.376 d=2.329 d=2.665 d=2.890 d=2.828 d=2.754 d=3.272 d=3.406 d=4.013 d=4.295 d=4.113 d=4.939 d=4.633 d=5.506 d=5.338 d=7.524 d=8.588 d=9.803 d=14.240 100 d=6.190 200 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: ThinhDHDuoc 1.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 1.000 ° - End: 60.010 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 16 s - 2-Theta: 1.000 ° - Theta: 0.500 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: 0.0 Phổ nhiễu xạ tia X HPTR sử dụng ch t mang HPMC với tỷ lệ dƣợc ch t/ch t mang 1/1 75 60 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - 300 290 280 270 260 250 240 230 220 210 d=4.749 200 190 d=3.806 170 160 150 140 d=8.500 Lin (Cps) 180 130 120 d=2.057 d=2.327 d=2.241 d=2.820 d=3.152 d=4.014 d=2.675 40 d=3.036 50 d=3.439 60 d=3.611 d=7.501 d=7.010 70 d=4.233 d=4.109 80 d=4.621 90 d=4.940 d=6.107 100 d=5.503 d=5.331 110 30 20 10 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: ThinhDHDuoc 2.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 1.000 ° - End: 60.010 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 13 s - 2-Theta: 1.000 ° - Theta: 0.500 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: 0.0 Phổ nhiễu xạ tia X HPTR sử dụng ch t mang HPMC, manitol tỷ lệ dƣợc ch t/ch t mang/manitol = 1/1/3 76 60 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - 1500 1400 d=7.450 1300 1200 1100 d=14.186 900 800 d=3.725 700 d=1.758 d=1.884 d=2.011 d=1.967 d=2.066 d=2.161 d=2.121 d=2.483 d=2.441 d=2.374 d=2.324 d=2.274 d=2.950 d=2.824 d=3.414 d=3.257 d=3.619 d=3.853 100 d=4.970 200 d=6.197 300 d=5.629 d=5.464 d=5.332 400 d=4.275 d=4.115 d=4.010 500 d=3.521 d=4.702 600 d=7.900 Lin (Cps) d=7.066 1000 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: ThinhDHDuoc 5.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 1.000 ° - End: 60.010 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 12 s - 2-Theta: 1.000 ° - Theta: 0.500 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: 0.0 Phổ nhiễu xạ tia X nguyên liệu fenofibrat 77 60 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - 300 290 280 270 260 250 240 230 220 210 200 190 160 150 d=3.597 d=4.722 170 d=1.600 d=2.078 d=2.196 20 d=2.124 d=2.349 d=2.300 d=2.441 d=3.537 d=2.886 d=2.800 d=2.679 30 d=3.111 40 d=3.234 50 d=6.182 d=33.760 60 d=11.951 70 d=10.647 80 d=4.032 90 d=3.783 d=6.981 100 d=4.537 110 d=4.367 d=4.269 120 d=4.905 130 d=5.739 d=5.473 d=5.348 d=7.603 140 d=6.762 Lin (Cps) 180 10 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: ThinhDHDuoc 3.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 1.000 ° - End: 60.010 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 12 s - 2-Theta: 1.000 ° - Theta: 0.500 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: 0.0 Phổ nhiễu xạ tia X pellet fenofibrat sử dụng ch t mang HPMC với tỷ lệ dƣợc ch t/ch t mang 1/1 78 60 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - 10 500 400 Lin (Cps) 300 d=4.418 d=10.867 200 100 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: ThinhDHDuoc 10.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 1.000 ° - End: 60.010 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 13 s - 2-Theta: 1.000 ° - Theta: 0.500 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: Phổ nhiễu xạ tia X HPMC E6 79 60 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - 500 d=6.752 d=3.595 Lin (Cps) 300 d=4.537 d=7.594 d=4.711 400 d=2.348 d=2.259 d=2.236 d=2.481 d=2.678 d=2.884 d=2.801 d=3.117 d=3.370 d=3.534 d=4.033 d=3.774 d=3.952 d=5.723 d=4.360 d=4.267 100 d=5.437 d=5.311 d=10.674 d=6.964 200 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: ThinhDHDuoc 8.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 1.000 ° - End: 60.010 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 13 s - 2-Theta: 1.000 ° - Theta: 0.500 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: 0.0 Phổ nhiễu xạ tia 80 nhân đƣờng 60 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - 3000 2900 2800 2700 2600 2500 2400 2300 d=3.802 2200 2100 2000 d=4.740 1700 1600 1500 1400 1300 1200 1100 d=2.054 1000 900 800 d=1.588 d=1.900 d=2.113 d=2.327 d=2.493 d=2.820 d=2.672 d=2.742 d=3.034 d=3.448 d=3.603 100 d=4.354 200 d=5.294 d=5.117 300 d=5.850 d=5.590 400 d=7.056 d=6.675 d=6.364 500 d=4.104 d=4.227 600 d=3.154 700 d=7.774 Lin (Cps) 1800 d=6.082 d=8.472 1900 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: ThinhDHDuoc 9.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 1.000 ° - End: 60.010 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 12 s - 2-Theta: 1.000 ° - Theta: 0.500 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: 0.0 Phổ nhiễu xạ tia X manitol 81 60 PHỤ LỤC 3: HÌNH ẢNH PHÂN TÍCH NHIỆT VI SAI Figure: Experiment:HPMC 1:1 Crucible:Al 100 µl Atmosphere:Ar 04/01/2017 Procedure: 30-300 oC 10C.min-1 (Zone 2) DSC131 Mass (mg): 9.11 HeatFlow/mW Exo -2 -4 Peak :86.7903 °C Onset Point :83.4231 °C Enthalpy /J/g : 24.4085 (Endothermic effect) -6 -8 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 Furnace temperature /°C Hình ảnh phân tích nhiệt vi sai mẫu HPTR sử dụng ch t mang HPMC tỷ lệ dƣợc ch t/ch t mang = 1/1 Figure: Experiment:HPMC Manitol 1:1 Crucible:Al 100 µl 04/01/2017 Procedure: 30-300 oC 10C.min-1 (Zone 2) DSC131 Atmosphere:Ar Mass (mg): 11.27 HeatFlow/mW Exo -2 -4 -6 Peak :86.1578 °C Onset Point :83.2532 °C Enthalpy /J/g : 14.3086 (Endothermic effect) -8 -10 -12 -14 Peak :176.4142 °C Onset Point :170.0891 °C Enthalpy /J/g : 59.8191 (Endothermic effect) -16 -18 -20 -22 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 Furnace temperature /°C Hình ảnh phân tích nhiệt vi sai mẫu HPTR sử dụng polyme HPMC, manitol tỷ lệ dƣợc ch t/polyme/manitol = 1/1/3 82 Hình ảnh phân tích nhiệt vi sai mẫu pellet sử dụng polyme HPMC E6 tỷ lệ fenofibrat/HPMC E6 1/1 Hình ảnh phân tích nhiệt vi sai nguyên liệu fenofibrat 83 Hình ảnh phân tích nhiệt vi sai nhân đƣờng 84 PHỤ LỤC 4: HÌNH ẢNH SẮC KÝ ĐỒ TRONG PHƢƠNG PH P ĐỊNH LƢỢNG BẰNG HPLC Mẫu chuẩn fenofibrat 85 ... p bào chế pellet chứa hệ phân tán rắn fenofibrat Lựa chọn ch t mang sử dụng bào chế HPTR cải thiện tốt khả hòa tan fenofibrat ch t thích hợp với trình tạo pellet để bào chế pellet fenofibrat Bào. .. ng nghiên cứu Chế phẩm nghiên c u: HPTR fenofibrat pellet fenofibrat 2.2 N du cứu  Khảo sát quy trình bào chế hệ phân tán rắn fenofibrat Khảo sát số yếu tố ảnh hƣởng đến việc tạo thành HPTR fenofibrat. .. tính HPTR fenofibrat  Bào chế pellet ch a hệ phân tán rắn fenofibrat - Nghiên c u số yếu tố ảnh hƣởng tới công th c pellet ch a HPTR fenofirat - Quy trình bào chế pellet ch a HPTR fenofibrat