nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa chứa fenofibrat

B YT IH C HÀ N I ` NGUY N HUY TÂN NGHIÊN C U BÀO CH H T A FENOFIBRAT KHÓA LU N T T NGHI HÀ N I 2019 B YT IH C HÀ N I NGUY N HUY TÂN Mã sinh viên: 1401542 NGHIÊN C U BÀO CH H T A FENOFIBRAT KHÓA LU N T T NGHI ng d n: PGS.TS Nguy n Ng c Chi n c hi n: Vi n Công ngh HÀ N I - 2019 c ph m Qu c gia L IC L u tiên tơi xin t lịng bi i th n PGS.TS Nguy n Ng c Chi n, n tình ch b o h tr tơi v m i m tơi có th hồn thành khóa lu n il ic ng d n t nh n Ds Lê Thi n Giáp u nghiên c u khoa h c, tồn th th y giáo, anh ch nghiên c Vi n Công ngh u khoa h c t i ,t c ph m Qu c gia, b môn Bào ch u ki n thu n l i cho tơi hồn thành khóa lu n t t nghi p Tôi xin chân thành c o phòng Qu gian h c t p t t ng, phịng u ki n cho tơi su t th i ng Cu i xin c h y cô Ban giám hi i thân, b ng ng viên su t quãng th i gian h c t p th c hi n khóa lu n Hà N Sinh viên Nguy n Huy Tân CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cƣơng fenofibrat 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Độ ổn định .2 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Dược lý chế tác dụng 1.1.6 Chỉ định, chống định, cách dùng, liều dùng 1.1.7 Một số nghiên cứu liên quan đến fenofibrat 1.1.8 Một số chế phẩm thị trường 1.2 Đại cƣơng hệ tự nhũ hóa .6 1.2.1 Khái niệm .6 1.2.2 Phân loại .6 1.2.3 Thành phần 1.2.4 Cơ chế tự nhũ hóa 1.2.5 Một số đặc tính hệ tự nhũ hóa 10 1.2.6 Ưu, nhược điểm ứng dụng hệ tự nhũ hóa 11 1.2.7 Sơ lược nghiên cứu rắn hóa hệ tự nhũ hóa 12 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên vật liệu – thiết bị 14 2.1.1 Nguyên vật liệu 14 2.1.2 Thiết bị 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Phương pháp xây dựng công thức bào chế hệ TNH 15 2.3.2 Xây dựng công thức bào chế hệ TNH chứa fenofibrat 18 2.3.3 Phương pháp đánh giá hệ TNH 18 2.3.4 Phương pháp hấp phụ hệ TNH lên tá dược hấp phụ đánh giá bột sau hấp phụ 19 2.3.5 Phương pháp định lượng fenofibrat sắc kí lỏng hiệu cao (HPLC) 20 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1 Kết xây dựng phƣơng pháp định lƣợng fenofibrat HPLC 23 3.1.1 Độ đặc hiệu 23 3.1.2 Độ lặp lại .23 3.1.3 Độ tuyến tính 23 3.2 Kết xác định vùng hình thành nhũ tƣơng .24 3.2.1 Xác định độ tan fenofibrat số tá dược 24 3.2.2 Xây dựng giản đồ pha vùng hình thành nhũ tương .26 3.3 Kết xây dựng công thức bào chế hệ TNH chứa fenofibrat 29 3.3.1 Khảo sát độ tan fenofibrat công thức hệ TNH 29 3.3.2 Kết đánh giá số đặc tính hệ TNH bào chế 30 3.4 Bƣớc đầu nghiên cứu hấp phụ hệ TNH chứa fenofibrat lên chất mang .35 3.4.1 Khảo sát khả hấp phụ hệ TNH chất mang 35 3.4.2 Kết định lượng hàm lượng fenofibrat bột sau hấp phụ 36 3.4.3 Kết thử độ hòa tan bột sau hấp phụ .37 3.4.4 Kết đo phổ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Calci silicate Calci silicate dạng lỗ xốp CT Công thức Co.S Cosolvent – đồng dung mơi DSC Phân tích nhiệt quét vi sai (Differential scanning calorimetry) EP European Pharmacopoiea – Dược điển Châu Âu FB Fenofibrat FT-IR Quang phổ hồng ngoại (Fourier-transform infrared spectroscopy) HLB Hydrophilic Lipophilic Balance – số cần dầu nước HPLC High-performance liquid chromatography – sắc kí lỏng hiệu cao HPMC Hydroxypropyl cellulose IP International Pharmacopoiea – Dược điển Quốc tế KTG Kích thước giọt kl/kl Khối lượng/khối lượng MeOH Methanol MMC Microcrystalline cellulose NaLS Natri lauryl sulfat NT Nhũ tương O Oil – pha dầu PDI Polydispersity index – số đa phân tán S Surfactant – chất diện hoạt SEDDS Self-emulsifying drug delivery systems – hệ tự nhũ hóa tạo nhũ tương SMEDDS Self-microemulsifying drug delivery systems – hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương S-mix Hỗn hợp chất diện hoạt, đồng dung môi với tỉ lệ khác NSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TNH Tự nhũ hóa USP The United States Pharmacopeia - Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Chỉ số HLB số chất Bảng 2.1 Nguyên vật liệu sử dụng 14 Bảng 2.2 Bảng kí hiệu điểm giản đồ pha 17 Bảng 3.1 Thành phần hệ TNH khảo sát 26 Bảng 3.2 Các công thức hệ S3 tiếp tục khảo sát 29 Bảng 3.3 Độ tan fenofibrat 20 công thức hệ TNH S3 29 Bảng 3.4 Tỉ lệ thành phần công thức khảo sát .30 Bảng 3.5 Kích thước giọt nhũ tương chứa fenofibrat 30 Bảng 3.6 Độ phân tán KTG (PDI) nhũ tương chứa fenofibrat 31 Bảng 3.7 Hàm lượng fenofibrat phối hợp vào công thức .32 Bảng 3.8 KTG nhũ tương chứa fenofibrat theo thời gian .33 Bảng 3.9 Hàm lượng FB công thức E2 so với thời điểm ban đầu 35 Bảng 3.10 Hình thức bột sau rắn hóa với tỉ lệ hệ TNH khác 36 Bảng 3.11 Hàm lượng fenofibrat gam bột sau hấp phụ 36 Bảng PL Độ lặp lại (thẩm định phương pháp HPLC) Bảng PL Độ tan fenofibrat số tá dược Bảng PL KTG hệ S1 Bảng PL KTG hệ S2 Bảng PL KTG hệ S3 Bảng PL Độ phân tán KTG (PDI) nhũ tương theo thời gian Bảng PL Hàm lượng FB nhũ tương theo thời gian Bảng PL Lượng fenofibrat hòa tan bột sau hấp phụ Bảng PL So sánh kết thử độ hòa tan bột sau thời điểm rắn hóa sau 30 ngày bảo quản DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 2.1 Quy trình bào chế hệ TNH nhũ hóa hệ vào nước 16 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ fenofibrat 23 Hình 3.2 Độ tan fenofibrat tá dược dầu 24 Hình 3.3 Độ tan fenofibrat chất diện hoạt 25 Hình 3.4 Độ tan fenofibrat đồng dung môi 25 Hình 3.5 Giản đồ pha vùng hình thành nhũ tương hệ TNH 27 Hình 3.6 Số điểm khoảng KTG hệ TNH 27 Hình 3.7 KTG cơng thức phối hợp hàm lượng fenofibrat 31 Hình 3.8 KTG nhũ tương công thức theo thời gian 33 Hình 3.9 Hàm lượng fenofibrat nhũ tương theo thời gian 34 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan bột hấp phụ FB theo thời gian 37 Hình 3.11 Phổ hấp thụ FT-IR 38 Hình 3.12 Phổ DSC .39 Hình 3.13 Phổ X-Ray FB nguyên liệu bột hấp phụ 39 Hình PL Kết đánh giá KTG, PDI cơng thức E2 Hình PL Hình thức bột sau hấp phụ Hình PL Pic sắc kí mẫu chuẩn Hình PL Pic sắc kí mẫu trắng Hình PL Pic sắc kí mẫu thử ĐẶT VẤN ĐỀ Những năm gần đây, có nhiều nghiên cứu hệ tự nhũ hóa dược chất tan nước [31] Khi vào đường tiêu hóa, hệ tự nhũ hóa giúp dược chất dạng hịa tan giọt dầu có kích thước nhỏ, đó, tăng diện tích tiếp xúc với niêm mạc đường tiêu hóa, giúp cải thiện khả hấp thu dược chất từ đường tiêu hóa [23] Từ đó, hệ tự nhũ hóa giúp cải thiện sinh khả dụng, giảm liều sử dụng thuốc [38], làm tăng hiệu điều trị thuốc Fenofibrat (FB) dẫn chất acid fibric, sử dụng từ năm 1990 FDA chấp nhận có nhiều ưu điểm so với dẫn chất nhóm [39], [10] Tuy nhiên, tan nước nên khả hòa tan sinh khả dụng fenofibrat thấp ổn định [29] Do đó, để cải thiện sinh khả dụng cho dạng bào chế chứa fenofibrat dùng theo đường uống cải thiện khả hòa tan lựa chọn thường ưu tiên Để cải thiện sinh khả dụng đường uống giảm liều sử dụng fenofibrat nhiều nghiên cứu tiến hành như: Sử dụng hệ chất mang đưa dược chất, giảm kích thước tiểu phân dược chất để tăng độ tan, sử dụng hệ phân tán rắn, bào chế hệ nano chứa fenofibrat, việc sử dụng hệ tự nhũ hóa chứa dược chất vừa có khả làm tăng độ tan tốt, vừa tăng khả hấp thu bảo vệ dược chất, đề tài tiến hành “Nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa chứa fenofibrat” với mục tiêu: Xây dựng công thức đánh giá số đặc tính hệ tự nhũ hóa chứa fenofibrat Bước đầu bào chế bột chứa hệ tự nhũ hóa chứa fenofibrat CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cƣơng fenofibrat 1.1.1 Cơng thức hóa học  Tên khoa học: Isopropyl 2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate  Công thức phân tử: C20H21ClO4  Khối lượng phân tử: 360,83 g/mol [40] 1.1.2 Tính chất  Bột kết tinh màu trắng gần trắng [2]  Thực tế không tan nước, dễ tan methylen clorid, khó tan ethanol 96% [2]  Fenofibrat thân dầu, trung tính có hệ số phân bố D/N logP = 5,24 [29]  Fenofibrat thuộc nhóm II (độ tan kém, tính thấm tốt) hệ thống phân loại BSC [29]  Định tính:  Phương pháp quang phổ hồng ngoại: Phổ hồng ngoại chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại fenofibrat chuẩn [2]  Phương pháp đo điểm chảy: từ 79°C đến 82°C [2]  Định lượng:  Phương pháp sắc k lỏng hiệu cao [2]  Phương pháp đo mật độ quang hấp thụ [40] 1.1.3 Độ ổn định Fenofibrat ổn định nhiệt độ thường nóng chảy nhiệt độ 80 – 81o C [29] Bảng 3.10 Hình thức bột sau rắn hóa với tỉ lệ hệ TNH khác Tỉ lệ hệ TNH : chất mang (ml:g) Aerosil 200 Neusilin US2 Syloid Bột khô, tơi xốp Bột khô, tơi xốp Bột nhão, bết dính Bột khơ, tơi xốp Bột khơ, tơi xốp Bột nhão, bết dính Bột khơ, tơi xốp Bột khơ, tơi xốp Bột nhão, bết dính Calci silicat Bột khơ, tơi xốp Bột khô, 2:1 tơi xốp Bột khô, 3:1 tơi xốp Bột khô, 4:1 tơi xốp Bột nhão, 5:1 bết dính Qua hình thức bột thu được, nhận thấy chất mang Aerosil 200, 1:1 Neusilin US2, Syloid hấp phụ tỉ lệ hệ TNH : 1, thấp hẳn so với chất mang calci silicat với tỉ lệ hệ TNH hấp phụ : Lượng hệ TNH hấp phụ lên chất mang ảnh hưởng đến nồng độ dược chất bột sau hấp phụ Về hình thức: Các bột thu có màu trắng gần trắng, bột nhìn khơ, tơi xốp, bị bết dính tác dụng lực mạnh 3.4.2 Kết định lượng hàm lượng fenofibrat bột sau hấp phụ Bột sau hấp phụ định lượng hàm lượng fenofibrat theo phương pháp trình bày mục 2.3.5.1 Kết hàm lượng fenofibrat bột sau hấp phụ trình bày bảng sau: Bảng 3.11 Hàm lượng fenofibrat gam bột sau hấp phụ (% kl/kl) (n=3) Hàm lƣợng fenofibrat bột STT Tá dƣợc hấp phụ Calci silicat 9,98 + 0,02 Neusilin US2 8,31 + 0,02 Syloid 8,29 + 0,03 Aerosil 200 8,25 + 0,01 sau hấp phụ Bột tiếp tục bảo quản điều kiện thường (điều kiện phịng thí nghiệm) 30 ngày, sau định lượng hàm lượng dược chất có bột Kết % hàm lượng FB bột 99,97 + 0,01% So với hàm lượng ban đầu, thấy FB ổn định bột sau hấp phụ điều kiện nhiệt độ thường 36 3.4.3 Kết thử độ hòa tan bột sau hấp phụ Thực phép thử hòa tan bột sau hấp phụ theo phương pháp mục 2.3.4.2 Phần trăm giải phóng dƣợc chất (%) Kết thử độ hịa tan thể hình 3.11 đây: 120.0 100.0 80.0 Calci silicate Nguyên liệu FB 60.0 Syloid 40.0 Aerosil 20.0 Neusilin 0.0 0.0 20.0 40.0 60.0 Thơì gian (phút) 80.0 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan bột hấp phụ FB theo thời gian Kết cho thấy độ hòa tan fenofibrat tất công thức bột hấp phụ cao đáng kể so với bột fenofibrat nguyên liệu Calci silicat tá dược hấp phụ cho kết độ hòa tan tốt (sau 10 phút giải phóng 100,1% lượng fenofibrat hấp phụ), công thức khác cho kết độ hòa tan fenofibrat sau 10 phút đạt từ 59,5% đến 70,7% (gấp 4-5 lần bột nguyên liệu fenofibrat) sau 60 phút đạt từ 85,4% đến 89,6% (gấp 3,5 lần bột nguyên liệu fenofibrat) (bảng PL7) Như vậy, thấy tá dược hấp phụ không ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất hệ TNH ứng dụng bột hấp phụ hệ TNH làm bán thành phẩm cho dạng bào chế rắn cốm, viên nén,… Kết luận: chọn Calci silicat làm tá dược hấp phụ hệ TNH Bột hấp phụ calci silicat tiếp tục bảo quản điều kiện phịng thí nghiệm 30 ngày, sau đem thử hòa tan theo phương pháp mục 2.3.4.2 Kết độ hòa tan bột sau 30 ngày trình bày bảng PL So sánh với kết bột thử hòa tan sau thời điểm hấp phụ (bảng PL9), số F2 74,13% chứng tỏ độ hịa tan bột khơng bị thay đổi sau 30 ngày bảo quản nhiệt độ thường 37 3.4.4 Kết đo phổ 3.4.4.1 Phổ FT-IR Hình 3.11Phổ hấp thụ FT-IR Dựa số tài liệu tham khảo, xác định mẫu FB có đỉnh 2983 (dao động hóa trị nhóm –CH3), 1729 (dao động nhóm carbonyl ester), 1650 (dao động ceton thơm), 1599 (dao động khung benzen), 764 (dao động nhóm Clo-C) FB nguyên liệu có đỉnh trùng với đỉnh Acrysol, calci sillicat, Labrafil đỉnh 598 Trên phổ bột sau hấp phụ tồn đỉnh đặc trưng FB, xuất thêm số đỉnh tá dược Ví dụ Acrysol đỉnh 1104 (dao động C-O) Điều chứng tỏ khơng có phản ứng hóa học chất trình bào chế 3.4.4.2 Phổ DSC 38 Hình 3.12 Phổ DSC Kết đo phổ DSC cho thấy mẫu FB nguyên liệu xuất pic thu nhiệt khoảng 800C Ở mẫu hỗn hợp vật lý, đa số chất mang hệ dạng lỏng, nâng dần nhiệt độ từ 300C đến 800C độ tan fenofibrat hệ tăng, đo xuất pic thu nhiệt thứ hỗn hợp vật l Đồng thời hỗn hợp tá dược dầu làm giảm nhiệt độ nóng chảy fenofibrat nên xuất pic thu nhiệt thứ hai Trong đó, pic mẫu placebo, mẫu bột hấp phụ không xuất pic, nên khẳng định fenofibrat bột rắn hóa tồn phần lớn dạng vơ định hình 3.4.4.3 Phổ X-Ray Nguyên liệu FB Mẫu bột hấp phụ Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Bot ran hoa 600 500 Lin (Cps) 400 300 200 100 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: HuyDHDuoc Botranhoa.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 14 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° Hình 3.13Phổ X-Ray FB nguyên liệu bột hấp phụ Dựa vào liệu phổ X-Ray bột sau hấp phụ thấy khơng xuất pic khơng có pic q rõ ràng phổ thu được, kết luận fenofibrat tồn hệ chủ yếu trạng thái vơ định hình 39 KẾT LUẬN Sau thời gian làm thực nghiệm nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa chứa fenofibrat, khóa luận đạt kết sau:  Đã xây dựng đƣợc cơng thức hệ TNH có thành phần nhƣ sau: Thành phần Lƣợng dùng Fenofibrat 0,625 g Labrafil M 1944CS 1g Chất diện hoạt Acrysol EL135 2g Đồng dung mơi Transcutol HP 2g Vai trị Dược chất Pha dầu Hệ TNH hình thành hệ lỏng, đồng nhất, có khả tự nhũ hóa nhanh chóng tiếp xúc với nước, KTG nhũ tương tạo thành từ hệ TNH khoảng 150 nm, PDI < 0,3 Hệ tự nhũ hóa ổn định điều kiện thường điều kiện lão hóa cấp tốc Nhũ tương tạo hệ TNH có KTG tăng theo thời gian hàm lượng FB nhũ tương giảm dần theo thời gian, sau 8h khoảng 70% hàm lượng FB nhũ tương  Đã bào chế đƣợc bột chứa hệ tự nhũ hóa chứa fenofibrat Cơng thức bột hấp phụ hệ TNH sau: Hàm lƣợng Thành phần Hệ TNH gam Calci silicat gam dạng lỗ xốp Bột bào chế với thành phần có màu trắng gần trắng, nhìn khơ, tơi xốp, bị bết dính tác dụng lực mạnh KTG nhũ tương tạo hệ TNH bột có kích thước khoảng 160 nm, PDI nhỏ 0,3 Thử hòa tan bột thu được, sau 10 phút hòa tan 100% lượng fenofibrat Hàm lượng FB độ hòa tan bột ổn định điều kiện thường 30 ngày ĐỀ XUẤT Với kết thu từ nghiên cứu này, tơi có đề xuất sau:  Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định hệ TNH bào chế  Tiếp tục nghiên cứu rắn hóa hệ TNH chứa fenofibrat nghiên cứu độ ổn định sản phẩm sau rắn hóa 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng việt Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr 454-455 Bộ Y Tế (2017), Dược Điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học tr 412 - 413 Bộ Y Tế (2014), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học Bùi Thanh Mai (2017), Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân Nano Lipid chứa Fenofibrat, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Lê Thiện Giáp (2017), Nghiên cứu bào chế Pellet Fennofibrat phương pháp bồi dần, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Ngô Đức Liêm Trần Ngọc Bảo, Nguyễn Ngọc Chiến, (2017), "Nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa chứa fenofibrat", Tạp chí Dược học, , (S - 2017) Nguyễn Thị Hải Phượng (2017), Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano fenofibrat, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội Phạm Văn Quyết (2017), Nghiên cứu tăng độ hòa tan fenofibrat phương pháp hấp phụ lên Aerosil, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Võ Quốc Ánh (2013), Nghiên cứu công nghệ vi hạt siêu vi hạt sản xuất thuốc viên fenofibrat, Báo cáo kết đề tài khoa học công nghệ cấp Bộ Y Tế, Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng anh 10 Adkins Julie C, Faulds Diana (1997), "Micronised fenofibrate", Drugs, 54(4), pp 615-633 11 Akula S., et al (2014), "Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems: An Attractive Strategy for Enhanced Therapeutic Profile", Int Sch Res Notices, 2014, pp 964051 12 Bandivadeka M M., et al (2012), "Self-microemulsifying smaller molecular volume oil (Capmul MCM) using non-ionic surfactants: a delivery system for poorly water-soluble drug", Drug Dev Ind Pharm, 38(7), pp 883-92 13 Constantinides P P (1995), "Lipid microemulsions for improving drug dissolution and oral absorption: physical and biopharmaceutical aspects", Pharm Res, 12(11), pp 1561-72 14 Constantinides Panayiotis P, et al (1994), "Formulation and intestinal absorption enhancement evaluation of water-in-oil microemulsions incorporating medium-chain glycerides", Pharm Res, 11(10), pp 1385-1390 15 Deokate U A., Shinde, N I T A., & Bhingare, U J J W A L A (2013), "Novel approaches for development and characterization of SMEDDS", Int J Curr Pharm Res 16 Dixit Adhvait R, et al (2010), "Preparation and bioavailability assessment of SMEDDS containing valsartan", AAPS PharmSciTech, 11(1), pp 314-321 17 Gershanik Tatyana, Benita Simon (2000), "Self-dispersing lipid formulations for improving oral absorption of lipophilic drugs", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 50(1), pp 179-188 18 Gumaste S G., et al (2013), "Development of Solid SEDDS, V: Compaction and Drug Release Properties of Tablets Prepared by Adsorbing Lipid-Based Formulations onto Neusilin® US2", Pharm Res, 30(12), pp 3186-99 19 Gursoy R Neslihan, Benita Simon (2004), "Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) for improved oral delivery of lipophilic drugs", Biomedicine & Pharmacotherapy, 58(3), pp 173-182 20 Gursoy R N., Benita S (2004), "Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) for improved oral delivery of lipophilic drugs", Biomed Pharmacother, 58(3), pp 173-82 21 Kim Gun Gook, et al (2013), "Enhancement of oral bioavailability of fenofibrate by solid self-microemulsifying drug delivery systems", Drug development and industrial pharmacy, 39(9), pp 1431-1438 22 Kohli Kanchan, et al (2010), "Self-emulsifying drug delivery systems: an approach to enhance oral bioavailability", Drug discovery today, 15(21-22), pp 958-965 23 Kyatanwar Anand U, et al (2010), "Self micro-emulsifying drug delivery system (SMEDDS)", Journal of Pharmacy Research, 3(1), pp 75-83 24 Liu Wenli, et al (2012), "Preparation and evaluation of self-microemulsifying drug delivery system of baicalein", Fitoterapia, 83(8), pp 1532-1539 25 Malmsten Martin (2002), Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Marcel Dekker New York, pp 133-146 26 Malmsten Martin (2002), Surfactants and polymers in drug delivery, CRC Press, pp 133-146 27 Mullertz A., et al (2010), "New perspectives on lipid and surfactant based drug delivery systems for oral delivery of poorly soluble drugs", J Pharm Pharmacol, 62(11), pp 1622-36 28 Nazzal S., et al (2002), "Preparation and in vitro characterization of a eutectic based semisolid self-nanoemulsified drug delivery system (SNEDDS) of ubiquinone: mechanism and progress of emulsion formation", Int J Pharm, 235(1-2), pp 247-65 29 O'neil M.J (2001), The Merk Index 13 ed, Merkc Research Laboratories, NewYork., pp 30 Patel Ashok R, Vavia Pradeep R (2007), "Preparation and in vivo evaluation of SMEDDS (self-microemulsifying drug delivery system) containing fenofibrate", The AAPS journal, 9(3), pp E344-E352 31 Patel KV, et al (2010), "An emerging technique for poorly soluble drugs: self emulsifying drug delivery system", gut, 8, pp 32 Pouton Colin W (1997), "Formulation of self-emulsifying drug delivery systems", Advanced drug delivery reviews, 25(1), pp 47-58 33 Rahman Md Akhlaquer, et al (2013), "Role of excipients in successful development of self-emulsifying/microemulsifying drug delivery system (SEDDS/SMEDDS)", Drug development and industrial pharmacy, 39(1), pp 119 34 Rani S., et al (2019), "Self-Emulsifying Oral Lipid Drug Delivery Systems: Advances and Challenges", AAPS PharmSciTech, 20(3), pp 129 35 Rao S V., Shao J (2008), "Self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) for oral delivery of protein drugs: I Formulation development", Int J Pharm, 362(1-2), pp 2-9 36 Setthacheewakul Saipin, et al (2010), "Development and evaluation of selfmicroemulsifying liquid and pellet formulations of curcumin, and absorption studies in rats", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 76(3), pp 475-485 37 Sharma G., et al (2010), "Microemulsions for oral delivery of insulin: design, development and evaluation in streptozotocin induced diabetic rats", Eur J Pharm Biopharm, 76(2), pp 159-69 38 Sharma Vijay, et al (2012), "Self emulsifying drug delivery system: A Novel approach", Journal of Pharmacy Research, 5(1), pp 500-504 39 Tsimihodimos Vasilis, et al (2005), "Fenofibrate: metabolic and pleiotropic effects", Current vascular pharmacology, 3(1), pp 87-98 40 United States Pharmacopeia (2017), United States Pharmacopeia 40 - National Formulary 35, United Book Press, Inc., pp 4153 PHỤ LỤC Bảng PL Độ lặp lại (thẩm định phương pháp HPLC) Thời gian lưu (phút) Diện tích pic (mAU.s) 11,346 22097,2 11,382 22095,4 11,325 22083,1 11,341 22501,7 11,329 22396,1 11,357 22417,1 TB 11,347 22265,1 % RSD 0,18 0,87 Bảng PL Độ tan fenofibrat số tá dược Tá dược Dầu Chất diện hoạt Đồng dung môi Độ tan (mg/g) (n=3) Labrafil 1944 CS 55,72 ± 0,02 Dầu hướng dương 36,75 ± 0,03 Dầu đậu nành 40,33 ± 0,01 Labrasol 70,17 ± 0,03 Tween 80 68,84 ± 0,03 Acrysol EL135 74,16 ± 0,01 Span 60 31,19 ± 0,06 Transcutol HP 209,67 ± 0,02 Isopropyl myristat 96,13 ± 0,06 PEG 400 41,15 ± 0,03 Bảng PL KTG hệ S1 Pha dầu : S-mix Kí hiệu S-mix (S : CoS) 1:9 2:8 3:7 4:6 5:5 A 1:9 325,3 B 2:8 389,6 C 3:7 290,4 D 4:6 278,6 225,4 E 5:5 198,5 281,8 F 6:4 116,3 314,1 318,1 G 7:3 202,4 280 201,7 H 8:2 215,7 227,1 281,7 291,3 I 9:1 296,3 271,6 215 296,1 Bảng PL KTG hệ S2 Pha dầu : S-mix Kí hiệu S-mix (S : CoS) 1:9 2:8 3:7 4:6 5:5 A 1:9 125,8 253,4 299,8 B 2:8 357 275,2 242,7 306,6 C 3:7 243,6 106 221,3 267,6 D 4:6 200,1 83,78 173,3 237,7 E 5:5 172,1 31,56 113,5 160,7 F 6:4 89,8 56,7 77,22 G 7:3 71,6 118,7 186,1 H 8:2 114,3 155,1 I 9:1 134,5 Bảng PL KTG hệ S3 Pha dầu : S-mix Kí hiệu 1:9 2:8 3:7 4:6 5:5 6:4 7:3 242,1 A 1:9 307,8 290,7 B 2:8 274,5 260,9 C 3:7 229,4 216,8 141,4 398,9 S-mix D 4:6 24,82 158,1 191,9 369,4 453,8 (S : E 5:5 18,29 26,29 372,7 CoS) F 6:4 16,65 20,50 G 7:3 17,09 H 8:2 I 9:1 286 521,3 570,1 82,56 209,4 351,3 537,9 18,79 67,25 77,74 121,0 390,9 16,05 17,46 60,59 80,16 95,77 209 15,33 17,58 53,41 72,22 33,62 173,8 Bảng PL Độ phân tán KTG (PDI) nhũ tương theo thời gian Công thức 0h 0.5h 1h 2h 4h 8h E1 0,194 0,225 0,216 0,243 0,264 0,247 E2 0,221 0,234 0,196 0,185 0,249 0,253 F1 0,171 0,193 0,236 0,209 0,218 0,273 F2 0,189 0,157 0,213 0,237 0,274 0,304 F3 0,208 0,173 0,182 0,215 0,241 0,239 Bảng PL Hàm lượng FB nhũ tương theo thời gian (%) Công thức E1 E2 F1 F2 F3 0h 100 100 100 100 100 Hàm lƣợng FB nhũ tƣơng (%) 0,5 h 1h 2h 4h 88,2 74,2 68,9 58,3 92,0 89,2 84,0 77,2 89,1 80,7 75,2 61,5 94,5 91,3 87,9 74,2 93,5 88,6 82,1 71,5 8h 52,8 73,7 57,1 66,9 65,8 Bảng PL Lượng fenofibrat hòa tan bột sau hấp phụ (%) Bột hấp phụ Calci silicat Syloid Aerosil Neusilin Nguyên liệu FB 10 phút 100,1 ± 0,35 67,2 ± 0,46 59,5 ± 0,53 70,7 ± 0,36 13,8 ± 0,37 20 phút 101 ± 0,26 82 ± 0,39 70,8 ± 0,72 83,2 ± 0,38 14,7 ± 0,42 Thời gian 30 phút 40 phút 101,2 102,2 ± 0,38 ± 0,29 83,9 84,9 ± 0,36 ± 0,42 79,8 82,6 ± 0,65 ± 0,63 84,5 86,3 ± 0,47 ± 0,42 15,4 15,6 ± 0,46 ± 0,39 50 phút 102,4 ± 0,42 82,2 ± 0,46 85,4 ± 0,58 87,6 ± 0,45 18,8 ± 0,52 60 phút 102,5 ± 0,43 81,7 ± 0,37 85,4 ± 0,53 89,6 ± 0,44 23,2 ± 0,61 Bảng PL So sánh kết thử độ hòa tan bột sau thời điểm rắn hóa sau 30 ngày bảo quản (%) Lượng FB hòa tan bột (%) Thời gian Bột sau thời Bột bảo quản sau điểm hấp phụ 30 ngày 10 phút 100,1 96,4 20 phút 101 96,4 30 phút 101,2 97,3 40 phút 102,2 98,2 50 phút 102,4 98,2 60 phút 102,5 100,3 F2 74,13% Hình PL Kết đánh giá KTG, PDI công thức E2 Hình PL Hình thức bột sau hấp phụ Hình PL Pic sắc kí mẫu chuẩn Hình PL Pic sắc kí mẫu trắng Hình PL Pic sắc kí mẫu thử ... thức đánh giá số đặc tính hệ tự nhũ hóa chứa fenofibrat Bước đầu bào chế bột chứa hệ tự nhũ hóa chứa fenofibrat CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cƣơng fenofibrat 1.1.1 Cơng thức hóa học  Tên khoa học:... thu từ nghiên cứu này, tơi có đề xuất sau:  Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định hệ TNH bào chế  Tiếp tục nghiên cứu rắn hóa hệ TNH chứa fenofibrat nghiên cứu độ ổn định sản phẩm sau rắn hóa 40 TÀI... fenofibrat, việc sử dụng hệ tự nhũ hóa chứa dược chất vừa có khả làm tăng độ tan tốt, vừa tăng khả hấp thu bảo vệ dược chất, đề tài tiến hành ? ?Nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa chứa fenofibrat? ?? với mục