1. Trang chủ
  2. » Luận Văn - Báo Cáo

Nghiên cứu bào chế hệ nano chất mang lipid chứa curcumin

55 1,3K 8

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Định dạng
Số trang 55
Dung lượng 1,17 MB

Nội dung

DANH MỤC CÁC BẢNG Số trang Bảng 2.2: Thành phần cơ bản bào chế hệ nano lipid curcumin 16 Bảng 3.1: Độ hấp thụ của dung dịch curcumin ở các nồng độ khác nhau ở Bảng 3.4: Thành phần các mẫ

Trang 1

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ HẰNG

MÃ SINH VIÊN:1101170

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ NANO

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2016

Trang 2

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ HẰNG

MÃ SINH VIÊN:1101170

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ NANO

CHẤT MANG LIPID CHỨA

HÀ NỘI – 2016

Trang 3

LỜI CẢM ƠN

Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn:

D.S Dương Thị Hồng Ánh

Là người thầy đã luôn tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá

trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp

Em cũng chân thành cảm ơn:

Các thầy cô trong Ban giám hiệu, phòng Đào tạo cùng toàn thể các thầy cô các bộ

môn và cán bộ các phòng ban trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình dạy dỗ em

trong những năm tháng học tập tại trường

Các thầy cô và kỹ thuật viên bộ môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo

điều kiện giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận này

Cuối cùng em xin chân thành cảm ơn đến gia đình, bố, mẹ, anh chị em, bạn bè đã

luôn ở bên cạnh cổ vũ em trong những thời điểm khó khăn nhất để em có thể hoàn

thành khóa luận này

Em xin chân thành cảm ơn!

Hà nội, ngày 12 tháng 05 năm 2016

Sinh viên

Phạm Thị Hằng

Trang 4

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Đặc điểm hệ tiểu phân nano lipid 2

1.1.1 Vài nét về hệ tiểu phân nano lipid rắn SLN (solid lipid nanoparticles) 2

1.1.2 Hệ nano chất mang lipid NLC (nanostructured lipid carriers) 3

1.1.3 Thành phần NLC 4

1.1.4 Phân loại NLC 5

1.1.5 Những hạn chế của hệ tiểu phân nano lipid 6

1.1.6 Hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa nhờ hệ tiểu phân nano lipid 7

1.1.7 Các kỹ thuật bào chế 8

1.2 Vài nét về curcumin 10

1.2.1 Công thức 10

1.2.2 Tính chất lý hóa 11

1.2.3 Tác dụng dược lý của curcumin 12

1.2.4 Dược động học 12

1.3 Một số nghiên cứu về hệ tiểu phân nano lipid curcumin 13

CHƯƠNG 2 NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15

2.1 Nguyên vật liệu và trang thiết bị 15

2.1.1 Nguyên vật liệu 15

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 15

2.2 Phương pháp nghiên cứu 16

2.2.1 Phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano lipid curcumin 16

Trang 5

2.2.2 Phương pháp đánh giá hệ tiểu phân nano lipid 17

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22

3.1 Kết quả khảo sát xây dựng phương pháp xác định nồng độ curcumin bằng phương pháp phổ hấp thụ UV-VIS 22

3.1.1 Kết quả quét phổ hấp thụ UV-VIS curcumin 22

3.1.2 Kết quả xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ curcumin 22

3.2 Khảo sát sơ bộ xây dựng công thức hệ tiểu phân nano lipid 23

3.2.1 Khảo sát nồng độ hoạt chất của hệ NLC curcumin 24

3.2.2 Khảo sát lựa chọn tá dược lipid rắn 25

3.2.3 Khảo sát lựa chọn tá dược lipid lỏng 27

3.2.4 Khảo sát tỉ lệ lipid rắn: lipid lỏng 28

3.2.5 Khảo sát lựa chọn loại chất diện hoạt 30

3.2.6 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ chất diện hoạt 32

3.2.7 Khảo sát kỹ thuật bào chế 35

3.2.8 Khảo sát ảnh hưởng của thời gian siêu âm bằng thiết bị siêu âm cầm tay LABSONIC®M 35

3.3 Đánh giá một số đặc tính của hệ NLC curcumin 37

3.3.1 KTTP, PDI của hệ NLC curcumin 37

3.3.2 Hiệu suất quy trình của mẫu NLC curcumin 37

3.3.3 Hiệu suất nạp curcumin trong tiểu phân nano lipid 37

3.3.4 Xác định trạng thái kết tinh của hoạt chất 37

3.3.5 Đánh giá khả năng giải phóng curcumin từ hệ NLC curcumin 38

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 39

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Trang 6

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

HLB (hydrophilic-lipophilic balance) : Hệ số cân bằng dầu – nước

HSH (high shear homogenization) : Đồng nhất hóa nhờ lực phân cắt lớn KTTP : Kích thước tiểu phân

KTTPTB : Kích thước tiểu phân trung bình NLC (nanostructured lipid carriers) : Hệ tiểu phân nano chất mang lipid PDI (polydispersity index) : Chỉ số đa phân tán

SLN (solid lipid nanoparticles) : Hệ tiểu phân nano lipid rắn

EE ( entrapment efficiency) : Hiệu suất nạp hoạt chất

Trang 7

DANH MỤC CÁC BẢNG

Số trang

Bảng 2.2: Thành phần cơ bản bào chế hệ nano lipid curcumin 16

Bảng 3.1: Độ hấp thụ của dung dịch curcumin ở các nồng độ khác nhau ở

Bảng 3.4: Thành phần các mẫu nano lipid sử dụng lipid lỏng khác nhau 26

Bảng 3.5: Thành phần các mẫu nano lipid có nồng độ lipid khác nhau 28 Bảng 3.6: Thành phần các mẫu nano lipid sử dụng tá dược lipid rắn: lỏng

Trang 8

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Số trang

Hình 2.1: Sơ đồ bào chế hệ NLC curcumin bằng phương pháp đun chảy nhũ

Hình 3.4: Ảnh hưởng của nồng độ lipid tới KTTPTB, PDI và hiệu suất bẫy

thuốc EE của hệ NLC curcumin

Hình 3.7: Ảnh hưởng của việc sử dụng chất diện hoạt khác nhau đến

KTTPTB, PDI của hệ NLC curcumin

33

Hình 3.8: Ảnh hưởng của tỉ lệ chất diện hoạt tới KTTPTB, PDI của hệ NLC

curcumin

35

Hình 3.9: Ảnh hưởng của thời gian siêu âm đến KTTPTB, PDI của hệ 37

Hình 3.10: Kết quả phổ nhiễu xạ tia X của mẫu NLC curcumin 39 Hình 3.11: Tỉ lệ % curcumin giải phóng từ các mẫu nano lipid bào chế theo 39

Trang 9

CT6, CT17, CT18

Trang 10

ĐẶT VẤN ĐỀ

Công nghệ nano ra đời đã tạo ra những hướng phát triển mới trong nghiên cứu, bào chế các sản phẩm nhiều ưu điểm hơn so với dạng bào chế quy ước Hệ tiểu phân nano lipid được nghiên cứu lần đầu vào những năm 1990, với những ưu điểm nổi trội như: độ ổn định vật lý cao, hiệu suất bẫy thuốc tốt, có khả năng kiểm soát giải phóng, bảo vệ các dược chất kém bền khỏi bị phân hủy hóa học, có thể phối hợp với cả dược chất thân nước và thân dầu Do đó, việc ứng dụng hệ nano lipid trên một số dược chất ít tan, kém ổn định sẽ giúp cải thiện sinh khả dụng đường

uống của dược chất này

Curcumin là hợp chất được chiết xuất từ thân rễ cây nghệ vàng (Curcuma longa L.) có nhiều tác dụng dược lý như chống oxy hoá, kháng khuẩn, kháng virus

Tại Mỹ, Đài Loan, người ta đã tiến hành thử lâm sàng dùng curcumin điều trị ung thư và kết luận rằng curcumin có thể kìm hãm sự phát tác của tế bào ung thư da, dạ dày, ruột, vòm họng, dạ con, bàng quang Đối với đường uống, do ít tan trong nước, kém hấp thu, chuyển hóa chủ yếu qua gan và nhanh bị đào thải khỏi cơ thể nên sinh khả dụng của curcumin thấp và việc ứng dụng trong lâm sàng còn gặp nhiều hạn chế [4].Việc ứng dụng hệ tiểu phân nano lipid chứa curcumin giúp bảo vệ curcumin khỏi môi trường bên ngoài đồng thời làm tăng hấp thu, kiểm soát giải phóng, do đó làm tăng sinh khả dụng của curcumin

Vì vậy đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ nano chất mang lipid chứa

curcumin” được tiến hành với 2 mục tiêu sau:

1, Bào chế hệ nano lipid chứa curcumin

2, Sơ bộ đánh giá được một số đặc tính của hệ nano lipid chứa curcumin

Trang 11

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đặc điểm hệ tiểu phân nano lipid

1.1.1 Vài nét về hệ tiểu phân nano lipid rắn SLN (solid lipid nanoparticles)

Vào những năm 90s, giáo sư R.H.Muller cùng giáo sư M.Gasco đã bắt đầu nghiên cứu về hệ nano lipid rắn (solid lipid nanoparticles) Hệ được phát triển bằng việc thay thế lipid lỏng trong nhũ tương D/N bằng một hay nhiều lipid rắn Mỗi tiểu phân có cấu tạo gồm một màng lipid đơn, bao quanh một lõi chứa cốt lipid rắn, dược chất nằm xen kẽ trong cốt lipid ở dạng hòa tan hoặc kết tinh Tiểu phân được phân tán trong nước hoặc trong dung dịch chất diện hoạt thân nước [25]

Hệ có các ưu điểm như: tránh được việc sử dụng dung môi hữu cơ trong quá trình bào chế đồng thời sử dụng lipid có cấu trúc gần giống lipid sinh lý nhờ vậy giảm thiểu độc tính so với hệ tiểu phân nano polyme, độ ổn định cao hơn hệ chất mang nano lỏng khác nhờ có lõi lipid rắn trong tiểu phân nano Hai điểm đặc trưng này làm hệ SLN ko chỉ thay thế được hệ nano polyme mà còn cả các hệ tiểu phân dựa trên lipid xuất hiện trước (liposome…) Ngoài ra các dược chất kém bền với nhiệt độ, ánh sáng hay không ổn định về mặt hóa học có thể được bảo vệ khỏi môi trường bên ngoài (trong quá trình bảo quản) hay trong đường ruột (sau khi uống) bởi lớp màng lipid vỏ ngoài tiểu phân, sinh khả dụng của dược chất được cải thiện đặc biệt là dược chất thân dầu, dễ dàng mở rộng quy mô sản xuất với chi phí thấp [5]

Tuy nhiên hệ cũng có các nhược điểm sau: có chứa lượng nước lớn, khả năng nạp thuốc còn hạn chế do cấu trúc mạng tinh thể của lõi lipid rắn, tốc độ giải phóng thuốc có thể thay đổi theo thời gian, tăng kích thước tiểu phân hay dịch bị gel hóa trong quá trình bảo quản [11], có hiện tượng tháo thuốc ra khỏi nang do sau khi bào chế, lõi lipid kết tinh ở dạng năng lượng cao nhưng kém bền α và β’ xảy ra quá trình tái cấu trúc lại mạng tinh thể dẫn đến tạo ra dạng năng lượng thấp βi và β là dạng bền vững hơn trong quá trình bảo quản [5].Vì vậy, mặc dù SLN là hệ đưa thuốc rất hứa hẹn nhưng khả năng nạp thuốc thấp cùng hiện tượng tháo thuốc ra khỏi hệ

Trang 12

khiến các nhà khoa học nghĩ tới việc phát triển một hệ mới khắc phục được những

nhược điểm trên Kết quả là hệ tiểu phân nano lipid mới ra đời

1.1.2 Hệ nano chất mang lipid NLC (nanostructured lipid carriers)

Khi nghiên cứu để cải thiện tính chất của hệ SLN, người ta đã phát hiện ra

việc kết hợp giữa lipid lỏng và lipid rắn vừa giúp hạ thấp nhiệt độ nóng chảy của lõi

lipid xuống mà lõi này vẫn có thể rắn ở điều kiện nhiệt độ phòng và nhiệt độ cơ thể

Hơn nữa, việc kết hợp này còn khiến tăng số lượng khoảng trống trong mạng lưới

không gian của lõi lipid rắn từ đó tạo điều kiện cho việc tăng lượng dược chất kết

hợp trong khi vẫn giữ nguyên độ ổn định vật lý của hệ, trong một chừng mực nào

đó có thể khắc phục được các hạn chế của SLN Hệ mới này gọi là hệ đưa thuốc cấu

trúc nano chất mang lipid NLC (Nanostructured lipid carriers) [5]

Hệ NLC có các ưu điểm so với SLN: độ ổn định vật lý cao hơn, khả năng nạp

thuốc được nâng cao và hiện tượng tháo thuốc được giảm thiểu so với SLN, kéo dài

thời gian giải phóng thuốc, có thể sản xuất dạng liều (viên nang, viên nén…) [5]

Hình 1.1 Ƣu điểm của hệ NLC so với hệ SLN

Cốt lipid không cấu trúc

Trang 13

1.1.3 Thành phần NLC

NLC gồm 1 lõi lipid rắn tạo bởi hỗn hợp lipid rắn và lipid lỏng có chứa dược chất và pha nước chứa 1 hoặc hỗn hợp nhiều chất diện hoạt Thông thường tỉ lệ lipid rắn: lipid lỏng từ 70:30 đến 99,9:0,1 trong khi hàm lượng chất diện hoạt khoảng từ 1,5 – 5% (kl/tt) [5]

0,5% đến 5% [10]

Lipid

Khác với hệ tiểu phân nano lipid rắn SLN, lipid sử dụng trong hệ NLC gồm cả lipid rắn và lipid lỏng Loại lipid sử dụng ảnh hưởng nhiều đến các thông số của tiểu phân nano lipid như KTTP, tốc độ kết tinh, trạng thái kết tinh, hình dạng tinh thể lipid [19] Hầu hết các trường hợp, nếu nồng độ lipid vượt quá 5 – 10% sẽ làm tăng KTTP (thậm chí đến kích thước micro) và khoảng phân bố kích thước mở rộng

Lipid rắn thường sử dụng là glyceryl behenat (Compritol ®888-ATO), glyceryl palmitostearat (Precirol ®ATO 5), các acid béo (ví dụ: acid stearic), triglycerid (ví dụ: tristearin), steroid (ví dụ: cholesterol), sáp (ví dụ: cetyl palmitat) Những loại lipid trên đều ở trạng thái rắn ở nhiệt độ phòng và nóng chảy ở nhiệt độ cao hơn (ví dụ: 800

C) trong quá trình bào chế [22]

Trang 14

Lipid lỏng sử dụng thường có nguồn gốc tự nhiên: các triglycerid mạch trung bình như Miglyol®812 Ngoài ra các loại dầu khác cũng thường được sử dụng nhưdầu paraffin, 2-octyl dodecanol, propylene glycol dicaprylocaprate (Labrafac®), isopropyl myristat và squalen [22]

Khi làm nghiên cứu về hệ nano lipid chứa curcumin, người ta nhận thấy khi sử dụng các loại lipid có độ nhớt càng lớn thì hệ có KTTP càng lớn do việc phân cắt lipid có độ nhớt càng cao thì càng gặp khó khăn Cụ thể, KTTP của hệ nano lipid tạo bởi dầu castor (ղ ~1000 mPa*s) lớn hơn so với KTTP của hệ nano lipid sử dụng dầu đậu nành (ղ ~60 mPa*s) và triglycerid mạch trung bình [20]

Wang R và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của 3 loại lipid rắn có nhiệt độ nóng chảy khác nhau: acid stearic (nhiệt độ nóng chảy = 67 – 690C), glyceryl monostearat (nhiệt độ nóng chảy = 63 – 680

C), Compritol 888 ATO (glyceryl behenat, nhiệt độ nóng chảy = 700C) tới sự hình thành và cấu trúc của SLN chứa tacrolimus (FK506) – một chất có tác dụng ức chế miễn dịch Kết quả cho thấy KTTP của hệ SLN sử dụng Compritol 888 ATO lớn hơn KTTP hệ sử dụng acid stearic và glyceryl monostearat Tuy nhiên, hệ SLN sử dụng lipid rắn là acid stearic

có hiệu suất nạp thuốc cao nhất Việc sử dụng chất mang là Compritol 888 ATO có nhiệt độ nóng chảy cao đã làm tăng độ nhớt của SLN, giải thích cho việc SLN thu được có KTTP lớn hơn 2 mẫu còn lại [27]

1.1.4 Phân loại NLC

Dựa vào các phương pháp khác nhau mà người ta chia thành 3 loại NLC:

 Loại I: Loại có cấu trúc lõi lipid kém bền vững Khi trộn lẫn nhiều loại lipid lỏng khác nhau sẽ làm lõi lipid trong tiểu phân nano kết tinh ở dạng kém bền vững Khoảng trống giữa các chuỗi acid béo của lipid lỏng có thể được tăng lên khi dùng tá dược lipid lỏng là các glycerid có chứa nhiều chuỗi acid béo khác nhau và thuốc sẽ được chứa trong các khoảng trống đó Trộn lẫn một lượng nhỏ các loại lipid lỏng khác nhau với nhau và trộn với lipid rắn để tạo

ra cấu trúc không tương thích nhất thì sẽ nạp được nhiều dược chất nhất [22]

Trang 15

 Loại II: Loại vô định hình Loại NLC này có thể được tạo ra khi phối hợp tá dược lipid rắn với các loại lipid đặc biệt như: hydroxy octa cosanylhydroxystearat, isopropylmyristat hoặc những triglycerid mạch trung bình như Miglyol®

812 và tạo ra cấu trúc đặc biệt của lõi lipid rắn ở dạng vô định hình Do vậy, hiện tượng tháo thuốc ra khỏi hệ do lõi lipid tái cấu trúc kết tinh ở dạng β trong quá trình bảo quản sẽ được ngăn chặn [22]

 Loại III: nhiều loại dầu nằm bên trong lõi lipid, lõi lipid này phân tán trong nước, hệ chất mang O/F/W Độ hòa tan của thuốc trong pha dầu giảm trong quá trình làm nguội sau đồng nhất và trong quá trình kết tinh khi bảo quản Việc giảm liên tục độ tan của thuốc sẽ dẫn đến hiện tượng tháo thuốc ra khỏi

hệ đặc biệt khi nồng độ thuốc trong công thức quá cao Nhiều loại thuốc tan tốt trong lipid lỏng hơn lipid rắn, vì vậy khi lượng lipid không đủ để hòa tan thuốc thì sự có mặt của lipid lỏng trong pha dầu sẽ ngăn được hiện tượng tháo thuốc ra khỏi tiểu phân [22]

1.1.5 Những hạn chế của hệ tiểu phân nano lipid

Mặc dù có rất nhiều ưu điểm như đã nêu trên nhưng hệ nano lipid cũng gặp một số hạn chế trong quá trình bào chế và bảo quản

a, Sự phân huỷ của dược chất khi hình thành hệ nano lipid

Các phương pháp bào chế sử dụng nguồn năng lượng cao (đồng nhất hoá ở áp suất cao, đồng nhất hoá nhờ lực phân cắt lớn và siêu âm) làm tăng khả năng nhiễm tạp hoá học và đặc biệt là dễ dẫn tới phân huỷ dược chất không bền Những dược chất có phân tử khối lớn hay chứa những chuỗi dài dễ bị phân huỷ hơn dược chất có

phân tử khối thấp và hình cầu [21]

b, Hiện tượng gel hoá

Là hiện tượng thay đổi KTTP và có sự chuyển dạng từ hỗn dịch có độ nhớt thấp sang gel có độ nhớt cao trong quá trình bảo quản Nguyên nhân có thể do: nhiệt

độ cao, tiếp xúc với ánh sáng, sự va chạm mạnh giữa các tiểu phân và do lực phân cắt lớn Nồng độ lipid lớn và lực ion mạnh cũng làm tăng sự gel hóa Sử dụng các

Trang 16

chất đồng diện hoạt có độ linh động cao (như glycolat) có khả năng hạn chế được hiện tượng này Hiện tượng gel hoá có thể dự đoán trước thông qua thế Zeta [21]

c, Sự chuyển dạng thù hình của lipid

Sự chuyển dạng thù hình của lipid ảnh hưởng trực tiếp đến sự kết hợp vào lipid của dược chất và sự giải phóng dược chất Nguyên nhân của hiện tượng tháo thuốc ở hệ SLN ra khỏi tiểu phân trong quá trình bảo quản là do có sự chuyển dạng lipid từ dạng kém bền, có năng lượng cao (dạng α hoặc β’) sang dạng bền vững, có năng lượng thấp hơn (dạng β) Trong quá trình bào chế, sau khi nhũ hóa tạo nano nhũ tương, hệ được làm lạnh nhanh hình thành các tiểu phân SLN, trong

đó lipid tồn tại dưới dạng kém bền Các tiểu phân lipid này sắp xếp lộn xộn, tạo ra nhiều “không gian trống” cho dược chất Sau quá trình bảo quản, một phần các tiểu phân lipid chuyển sang dạng bền vững hơn nên sắp xếp có trật tự hơn, làm giảm bớt “không gian trống”, dược chất bị đào thải ra ngoài tiểu phân SLN gọi là hiện tượng tháo thuốc NLC sử dụng thêm lipid lỏng làm ổn định cấu trúc “cốt lipid rắn”

đã giúp cải thiện hiện tượng tháo thuốc và kiểm soát quá trình giải phóng dược chất

[5]

1.1.6 Hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa nhờ hệ tiểu phân nano lipid

Với các loại thuốc có độ tan trong nước kém và sinh khả dụng thấp khi dùng cùng bữa ăn có hàm lượng chất béo cao có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc

Do lượng chất béo từ bữa ăn làm tăng thời gian lưu thuốc tại đường tiêu hóa, kích thích tụy và mật tiết ra enzym đồng thời kích thích hệ vận chuyển bạch huyết, tăng tính thấm thành ruột,giảm trao đổi chất và đào thải, thay đổi dòng máu đến gan qua

đó làm tăng đáng kể sinh khả dụng của thuốc Dựa vào điều này, các công thức đưa thuốc dựa trên lipid được thiết kế nhằm tăng khả năng hấp thu và bám dính vào thành ruột qua đó tăng hấp thu ở đường tiêu hóa,đặc biệt là các thuốc kỵ nước [11] Charman WN cùng cộng sự đã mô tả lại quá trình hấp thu thuốc tại đường tiêu hóa như sau: lipid bị phân hủy bởi các enzym trong ruột dẫn đến sự hình thành các chất hoạt động bề mặt mono, diglycerid trên bề mặt tiểu phân làm các tiểu phân này tách rời và tạo dạng micell Thuốc được hấp thu vào các micell này sau đó các

Trang 17

micell này sẽ liên kết với muối mật tạo hỗn hợp micell Cuối cùng, thuốc được hấp thu cùng với các micell [11]

1.1.7 Các kỹ thuật bào chế

a, Đồng nhất hóa nhờ lực phân cắt lớn (high shear homogenization) và siêu âm

Đây là phương pháp đầu tiên được sử dụng để nghiên cứu bào chế hệ nano lipid trong phòng thí nghiệm do tính sẵn có của các thiết bị, dễ dàng thao tác Trong phương pháp này, pha dầu đun chảy đã hoà tan dược chất được phối hợp

từ từ vào pha nước chứa chất diện hoạt, đồng thời khuấy ở tốc độ cao hoặc siêu âm

ở nhiệt độ cao để hình thành hệ nano nhũ tương Để nguội hoặc làm lạnh trong điều kiện phù hợp sẽ hình thành các tiểu phân nano lipid [22]

Gambhrie M S và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của thời gian siêu âm đến tính chất của hệ SLN dùng ngoài chứa dithranol Khi tăng thời gian siêu âm thì KTTP giảm, đồng thời hiệu suất nạp thuốc tăng Nguyên nhân

có thể do khi tăng thời gian siêu âm thì KTTP giảm dẫn tới diện tích bề mặt tăng lên làm cho dược chất dễ dàng được gắn vào các tiểu phân lipid [12]

Ưu điểm của hai kỹ thuật này là: đơn giản, dễ thực hiện ở quy mô phòng thí nghiệm Tuy nhiên, kỹ thuật siêu âm cũng có một số nhược điểm như: khi tăng thời gian siêu âm (thường lớn hơn 15 phút) dẫn tới nguy cơ nhiễm tạp kim loại, phân bố kích thước tiểu phân rộng Cả hai kỹ thuật đều sinh nhiều năng lượng trong quá trình bào chế nên không thích hợp khi sử dụng cho các dược chất kém bền [26]

b, Đồng nhất hóa ở áp suất cao (high pressure homogenization)

Có nhiều kỹ thuật bào chế tiểu phân nano lipid khác nhau nhưng trong số chúng đồng nhất hóa áp suất cao được coi là thích hợp cho việc mở rộng quy mô công nghiệp hơn cả Trong đó gồm 2 kỹ thuật là đồng nhất nóng và đồng nhất lạnh

Ở cả 2 kỹ thuật này, lipid đều được đun chảy ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng chảy của nó từ 5-100C sau đó dược chất được phân tán hoặc hòa tan trong lipid đã đun chảy [22]

Nguyên tắc: Trong thiết bị đồng nhất hoá ở áp suất cao, chất lỏng sẽ được đẩy qua một khe hẹp kích thước vài micromet, dưới áp suất cao 100 – 2000 bar

Trang 18

Chất lỏng được tăng tốc trong một khoảng rất ngắn tới vận tốc rất cao (trên 1000 km/h)tạo ra lực phân cắt lớn làm giảm KTTP [19]

nóng) được thêm vào lipid chảy lỏng đã được phân tán/hòa tan dược chất trong đó trước để tạo ra tiền nhũ tương bằng cách khuấy ở tốc độ cao Sau đó, tiền nhũ tương này được đồng nhất hóa áp suất cao ở cùng nhiệt độ cho đến khi đạt được kích thước tiểu phân mong muốn Cuối cùng làm lạnh về nhiệt độ phòng, trong quá trình làm lạnh những giọt lipid của nano nhũ tương sẽ bị tái kết tinh và hình thành nên tiểu phân nano lipid với lõi lipid rắn [22]

đó được làm lạnh nhanh bằng nitrogen lỏng hoặc đá khô sau đó được nghiền nhỏ đến kích thước 50-100μm bằng bi nghiền hoặc cối và phân tán trong pha nước chứa chất diện hoạt rồi đồng nhất ở nhiệt độ bằng hoặc thấp hơn nhiệt độ phòng Ưu điểm của phương pháp này là tránh được sự phân hủy của dược chất do nhiệt độ và tránh được dược chất khuếch tán sang pha nước trong quá trình đồng nhất hóa do

vậy thích hợp với dược chất thân nước và dược chất không bền với nhiệt [11], [22]

c, Phương pháp nhũ hóa khuếch tán dung môi (solvent emulsification diffusion)

-Hoà tan dược chất và lipid trong một dung môi hữu cơ đồng tan với nước (ví

dụ aceton), rồi phân tán vào pha nước chứa chất nhũ hoá Tiểu phân nano lipid được hình thành do hiện tượng khuếch tán dung môi từ pha dầu ra pha nước Bốc hơi dung môi ở áp suất thấp sẽ thu được hệ tiểu phân nano lipid [21], [22]

Kỹ thuật này có ưu điểm là tương đối đơn giản nhưng nhược điểm là phải sử dụng dung môi hữu cơ và khó mở rộng quy mô sản xuất [21]

d, Phương pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi (Solvent emulsification - evaporation)

Trong kĩ thuật này dược chất và lipid được hòa tan trong dung môi hữu cơ không đồng tan với nước (ví dụ : cloroform) sau đó được phân tán vào pha nước có chứa chất nhũ hóa để tạo nhũ tương D/N Bốc hơi dung môi dưới áp suất thấp, dược chất và lipid kết tủa tạo thành tiểu phân nano lipid [22]

Trang 19

Ưu điểm của phương pháp này là tránh được việc tiếp xúc với nhiệt độ nên thích hợp với các dược chất kém bền, tạo khoảng phân bố kích thước hẹp nhưng nhược điểm là có thể còn sót dung môi hữu cơ, dung môi hữu cơ có thể tương tác với dược chất [22], [26]

e, Phương pháp bào chế đi từ vi nhũ tương (microemulsion)

Vi nhũ tương được bào chế từ lipid có nhiệt độ nóng chảy thấp (ví dụ: acid stearic), chất diện hoạt (ví dụ: polysorbat 20, polysorbat 60, soy phosphatidylcholin, 9 taurodeoxycholic) sử dụng đơn độc hoặc phối hợp thêm với một số chất khác (ví dụ: butanol, sodium monoctylphosphat) và nước Đầu tiên lipid được đun chảy lỏng ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng chảy của nó Sau đó, phân tán vào trong nước có chứa chất diện hoạt đã được đun nóng ở nhiệt độ tương đương với lipid bằng cách khuấy nhẹ tạo vi nhũ tương D/N Hoà tan vi nhũ tương nóng vào trong nước lạnh (2– 30C) và tiếp tục khuấy (tỉ lệ vi nhũ tương và nước từ 1:25– 1:50) Sự thay đổi nhiệt độ nhanh sẽ làm cho lipid kết tinh, đồng thời ngăn chặn sự kết tụ của các tiểu phân [22], [26]

Phương pháp này có ưu điểm là ổn định, ít sử dụng năng lượng, nhược điểm là

rất nhạy cảm với sự thay đổi, nồng độ tiểu phân nano thấp [26]

Ngoài ra còn có các phương pháp khác như: phương pháp phun sấy, phương pháp tiếp xúc màng, phương pháp đông tụ, phương pháp sử dụng chất lỏng siêu tới hạn, phương pháp nhiệt độ đảo pha, phương pháp phun tĩnh điện để bào chế hệ tiểu phân nano lipid [12]

1.2 Vài nét về curcumin

1.2.1 Công thức

 Công thức phân tử: C21H20O6

 Khối lượng phân tử: 368,38

 Tên khoa học:(1E,6E)-1,7-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl)

-1,6-heptadien-3,5-dion

 Công thức cấu tạo: curcumin tồn tại ở dạng hỗ biến ceton - enol [24]

Trang 20

Dạng ceton Dạng enol

Hình 1.2: Công thức cấu tạo của curcumin

1.2.2 Tính chất lý hóa

a, Tính chất vật lý: Là dạng bột màu vàng cam huỳnh quang, không mùi, bền với

nhiệt độ, không bền với ánh sáng Khi ở dạng dung dịch curcumin dễ bị phân hủy bởi ánh sáng và nhiệt độ, tan trong chất béo, etanol, metanol, diclometan, aceton, acid acetic băng và hầu như không tan trong nước ở môi trường acid hay trung tính (độ tan <10mg ở 250

C) Tan trong môi trường kiềm tạo dung dịch màu đỏ máu rồi ngả tím Tan trong môi trường acid có màu đỏ tươi Điểm chảy ở 1890C [24]

b, Tính chất hóa học

Phản ứng phân hủy

Dưới tác dụng của ánh sáng, curcumin phân hủy thành vanillin, acid vanillic, aldehyd ferulic, acid ferulic Curcumin cũng không bền ngay cả khi có và không có mặt của oxy Khi có mặt oxy và ánh sáng, curcumin bị phân hủy tạo thành 4-Vinylguaialcol và vanillin [24]

Tonnesen và Karlsen (1985) đã nghiên cứu quá trình kiềm phân hủy của curcumin, sản phẩm của quá trình phân hủy là acid ferulic và feruloylmetan Sau đó Feruroyl metan tiếp tục bị phân hủy thành vanilin và aceton Acid ferulic bị phân hủy thành vinylguaialcol và CO2 [6]

Trong hợp chất curcumin có chứa các hydrocarbon chưa no, do đó có khả năng tham gia phản ứng cộng 1, 2 hoặc 3 phân tử H2 tạo thành các dẫn xuất dihydrocurcumin, tetrahydrocurcumin và hexahydrocurcumin, khi có mặt xúc tác kim loại hay oxit kim loại (Ni, PtO2), các sản phẩm này cũng là các chất chống oxy

hoá [6]

Phản ứng imin hóa

Trang 21

Curcumin là hợp chất diceton nên có thể cho phản ứng với các amin bậc nhất (RNH2), hydroxylamin (NH2OH), hydrazin (NH2-NH2), semicarbazid (NH2CONH2)… để tạo thành các dẫn xuất imin (base Schiff) hoặc dẫn xuất imin tương ứng [6]

1.2.3 Tác dụng dƣợc lý của curcumin

Curcumin là hợp chất tự nhiên tách từ thân rễ cây nghệ vàng Curcumin có tính chất chống oxy hóa, kháng khuẩn, kháng virus và ngăn cản sự tạo thành các gốc tự do như superoxid, hydroxyl… Cơ chế quá trình chống oxy hóa của curcumin

là do ngăn cản sự peroxid hóa các lipid trong cơ thể Tại Mỹ, Đài Loan, người ta đã tiến hành thử lâm sàng dùng curcumin điều trị ung thư và kết luận rằng curcumin có thể kìm hãm sự phát tác của tế bào ung thư da, dạ dày, ruột, vòm họng, dạ con, bàng quang Curcumin còn là chất bổ cho dạ dày, ruột, gan, mật, lọc máu, làm sạch máu, điều trị vết thương, chống viêm khớp, dị ứng, nấm, chống vi khuẩn có hiệu lực [4] Curcumin là chất hủy diệt tế bào ung thư vào loại mạnh nhất theo cơ chế tự hủy diệt từng phần các tế bào ác tính, có tác dụng kìm hãm tế bào ung thư ở cả ba giai đoạn khởi phát, tiến triển và giai đoạn cuối Kết quả là các tế bào ung thư bị vô hiệu hóa nhưng không gây ảnh hưởng đến tế bào lành tính, đồng thời ngăn ngừa sự hình thành tế bào ung thư mới Ngoài ra curcumin còn có tác dụng loại bỏ các men gây ung thư, bắt các gốc tự do gây ung thư Bởi vậy, curcumin có thể giúp cơ thể vừa phòng ngừa vừa chống ung thư một cách hiệu quả [3]

1.2.4 Dƣợc động học

Ricky A cùng cộng sự đã thực hiện nghiên cứu trên người khỏe mạnh khi uống 2g bột nguyên chất curcumin, kết quả cho thấy nồng đô thuốc trong huyết tương rất thấp < 10 ng/ml ở thời điểm 1 giờ sau uống Đạt nồng độ đỉnh sau 1-2 giờ sau ăn và giảm dần trong vòng 12 giờ Khi thực hiện tương tự với liều 8g/ngày, nồng độ đỉnh vẫn ở mức thấp chỉ đạt 1,75 0,8 µM Trong cơ thể, curcumin bị chuyển hóa nhanh chóng thông qua quá trình liên hợp (glucuronid hóa và sulfat hóa) tạo thành các sản phẩm không hoặc có rất ít tác dụng dược lý, kém hơn nhiều

so với curcumin, làm giảm đáng kể sinh khả dụng của curcumin đường uống Kết

Trang 22

quả dược động học sau khi làm thí nghiệm trên động vật cũng cho thấy nồng độ polyphenol trong huyết thanh ở mức rất thấp sau khi dùng liều đơn đường uống và

có khoảng 75% curcumin bị đào thải ra ngoài theo phân [9]

1.3 Một số nghiên cứu về hệ tiểu phân nano lipid curcumin

Sinh khả dụng thấp và nhanh bị đào thải ra khỏi cơ thể làm hạn chế các ứng dụng của curcumin trong y học Người ta đã thử dùng nhiều phương pháp để khắc phục vấn đề này như: nano polyme, PLGA, NLC, SLN trong đó cả SLN và NLC đều được coi là hệ chất mang giúp đưa thuốc qua hàng rào máu não nhưng NLC có KTTP nhỏ hơn và hiệu suất nạp thuốc lớn hơn SLN

Một nghiên cứu gần đây do Kakkar V cùng cộng sự thực hiện đã chứng minh khả năng cải thiện sinh khả dụng đường uống của hệ SLN chứa curcumin được bào chế theo phương pháp bào chế vi nhũ tương Hệ tiểu phân bào chế được có KTTP trung bình là 134,6 nm và hàm lượng thuốc là 92,33 1,63% ; EE 81,92 2,91% ;

LC 10% Kết quả TEM cho thấy tiểu phân trong hệ ổn định với KTTP và hàm lượng thuốc thay đổi không đáng kể sau 12 tháng bảo quản ở nhiệt độ 5 30

C In vitro có thể giải phóng kéo dài tới 7 ngày theo cơ chế khuếch tán In vivo dược động

học sau khi dùng SLN curcumin đường uống (liều 50; 25; 12,5 và 1 mg/kg) và dung dịch curcumin (50 mg/kg) đã được so sánh và chứng minh khác nhau có ý nghĩa thống kê khi SLN curcumin cải thiện sinh khả dụng đường uống (tương ứng gấp 39,

32, 59, 155 lần so với dung dịch curcumin) Việc đưa thuốc vào trong tiểu phân hệ SLN đã có tác dụng giúp curcumin lâu bị đào thải khỏi cơ thể hơn và tăng sinh khả dụng của curcumin lên gấp nhiều lần [16]

Chen Y cùng cộng sự đã nghiên cứu tạo ra hệ NLC curcumin bằng phương pháp đồng nhất hóa áp suất cao Kết quả hệ nano lipid bào chế được có KTTP là 214nm; EE 88,6% ; LC 27,4% Để so sánh dược động học của dung dịch curcumin

và NLC curcumin người ta thực hiện tiêm màng bụng trên chuột, kết quả cho thấy nồng độ curcumin trong máu của chuột tiêm NLC curcumin cao hơn chuột tiêm dung dịch curcumin gấp 6,4 lần, thời gian bán thải tăng từ 3,1 lên 5,7 giờ Hệ NLC curcumin này còn có khả năng tập trung tác dụng của curcumin vào tế bào đích não

Trang 23

và khối u Tác dụng đích tại não này là do cấu trúc dựa trên lipid của NLC Từ nghiên cứu tác giả thấy rằng NLC curcumin giúp tăng sinh khả dụng đồng thời tăng

tác dụng chống ung thư cả trên in vivo và in vitro [8]

Fang M cùng cộng sự khi nghiên cứu về sinh khả dụng đường uống trên chuột của hệ NLC curcumin cho thấy khi dùng cùng liều tương đương với 80 mg curcumin/kg, nồng độ đỉnh trong huyết tương của NLC curcumin cao gấp 2,02 lần

so với dịch curcumin, thời gian bán thải của NLC-curcumin dài hơn ( 20,62 1,91 giờ) so với dịch curcumin (6,47 0,95 h) Kết quả cho thấy, NLC curcumin giúp tăng hấp thu curcumin trên đường tiêu hóa Môi trường dịch vị cùng hoạt động của biểu mô đường ruột chính là rào cản đối với sự hấp thu curcumin, NLC curcumin

ổn định được trong môi trường này đồng thời tăng thời gian tiếp xúc với bề mặt đường tiêu hóa qua đó thúc đẩy việc hấp thu curcumin Sau khi bám dính vào thành ruột, thuốc giải phóng ngay tại vị trí nó hấp thu Vì vậy, sinh khả dụng đường uống của NLC curcumin được nâng cao do sự hấp thu các hạt nano qua đường tiêu hóa, tăng tính thấm bề mặt, giảm phân hủy [13]

Như vậy, hệ tiểu phân nano lipid chứa curcumin hứa hẹn sẽ là hệ bào chế thích hợp giúp tăng sinh khả dụng và khắc phục được các nhược điểm của curcumin

Trang 24

CHƯƠNG 2 NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu và trang thiết bị

2.1.1 Nguyên vật liệu

Bảng 2.1: Nguyên vật liệu sử dụng trong nghiên cứu

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu

 Máy siêu âm LABSONIC M (Đức)

 Máy đo kích thước tiểu phân và thế Zeta ZETASIZER NANO ZS90 Malverin (Anh)

 Máy đông khô LABCONCO (Đức)

 Thiết bị đồng nhất hóa nhờ lực phân cắt lớn Unidriver x1000 (Mỹ)

 Máy đo quang UV-VIS OTIMA SP-3000 (Nhật)

 Máy ly tâm lạnh Universal 320R (Anh)

 Máy thử độ hòa tan Erweka-DT (Đức)

 Cân phân tích

Trang 25

 Túi thẩm tích (kích thước lỗ màng 10 000 Da - Membrane Cel, Chicago, IL, USA)

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano lipid curcumin

Qua tham khảo tài liệu hệ tiểu phân nano lipid có công thức cơ bản với các thành phần như sau:

Bảng 2.2: Thành phần cơ bản bào chế hệ nano lipid curcumin

Tá dược lipid rắn vừa đủ

Tá dược lipid lỏng vừa đủ

Siêu âm với công suất 200W trong 10 phút

Đồng nhất hóa với tốc độ 24000 vòng/phút trong 15 phút

Trang 26

 Hòa tan chất diện hoạt vào khoảng 25 ml nước, đun nóng tới 70-800C

 Đun chảy pha dầu gồm lipid rắn, lipid lỏng và chất diện hoạt thân dầu (nếu có) ở 700C rồi phân tán curcumin vào cho đến khi tan hoàn toàn Duy trì nhiệt độ của hỗn hợp

 Phối hợp pha dầu vào pha nước Thêm nước nóng vđ 30ml

+ Cách 1: sử dụng thiết bị siêu âm cầm tay siêu âm với công suất 200W trong thời gian 10 phút

+ Cách 2: sử dụng thiết bị đồng nhất hóa rotor-stator 24000 vòng/phút trong thời gian 15 phút.Luôn duy trì nhiệt độ của hỗn hợp ở khoảng 700C thu được nano nhũ tương

 Sau đó làm lạnh nhanh về nhiệt độ phòng thu được NLC curcumin

2.2.2 Phương pháp đánh giá hệ tiểu phân nano lipid

a, Đánh giá kích thước và phân bố kích thước tiểu phân

Nguyên tắc xác định KTTP: KTTP được xác định bằng phương pháp tán xạ laze Chiếu 1 chùm tia laze vào hệ, ánh sáng tán xạ từ tiểu phân được hứng lên một màn chắn Phân tích sự dao động của cường độ ánh sáng tán xạ ta có thể đánh giá được chuyển động Brown và đánh giá kích thước hạt nhờ phương trình Stockes - Einstein

Tiến hành: pha loãng chế phẩm nhiều lần bằng nước cất đã lọc qua màng lọc

0,2µm để tránh hiện tượng đa tán xạ sao cho count rate nằm trong khoảng 200-400

kcps Mẫu pha loãng được đo bằng cuvet nhựa ở điều kiện hệ số khúc xạ ánh sáng bằng 1,330 và nhiệt độ đo ở 250C

b, Đánh giá thế Zeta của tiểu phân nano

Nguyên tắc xác định thế zeta: Khi đặt 1 điện trường lên hệ, tiểu phân sẽ di chuyển về phía điện cực trái dấu với vận tốc tỷ lệ với thế zeta Tốc độ này được xác định dựa vào việc phân tích chuyển động của tiểu phân thông qua ánh sáng tán xạ Thế zeta được xác định dựa vào độ nhớt môi trường và định luật Smoluchowski - Huckel

Trang 27

Tiến hành: tương tự như cách xác định KTTP nhưng dùng cuvet nhựa có 2 lá điện cực bằng đồng

c , Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ curcumin và độ hấp thụ UV-VIS

Cân chính xác khoảng 0,0100g curcumin, hòa tan trong ethanol vừa đủ 100ml được dung dịch A Từ dung dịch A pha loãng với ethanol thành dãy dung dịch có nồng độ 2, 4, 6, 8, 10 µg/ml Sau đó từ dãy dung dịch trên pha loãng bằng nước thành dãy dung dịch tương ứng có nồng độ 1, 2, 3, 4, 5 µg/ml

Lấy dung dịch curcumin nồng độ 4 µg/ml đem đi quét phổ hấp thụ trong dải bước sóng từ 200-600 nm với mẫu trắng là dung môi ethanol: nước tỷ lệ 1:1 để tìm bước sóng tại đỉnh hấp thu cực đại

Đo độ hấp thụ UV-VIS của dãy các dung dịch trên tại bước sóng vừa xác định

ở trên Dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ curcumin với độ hấp thụ trong dung môi ethanol: nước tỷ lệ 1:1

e, Phương pháp xác định hiệu suất quy trình của hệ

Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 0,0100 g curcumin rồi hòa tan trong ethanol vừa đủ 100ml Hút chính xác 6 ml dung dịch trên vào bình định mức, thêm ethanol vừa đủ 100ml được dung dịch B Sau đó lại hút 5 ml dung dịch B, thêm nước vừa đủ 10ml được dung dịch curcumin trong dung môi ethanol: nước tỷ lệ 1:1

có nồng độ 3 µg/ml

Xác định nồng độ curcumin trong mẫu thử:

Lấy 1 ml mẫu phân tán trong khoảng 15 ml ethanol Đun cách thủy khoảng

5-10 phút để đảm bảo các thành phần lipid được hòa tan hết Sau đó để nguội và bổ sung ethanol vừa đủ 25 ml rồi làm lạnh ở 100C cho lipid tủa hết Ly tâm ở 12000 vòng/phút trong 30 phút Lấy phần dịch lọc qua màng 0,45μm Hút 5 ml dịch vừa lọc được, thêm nước vừa đủ 10 ml Sau đó hút 1ml dịch này pha loãng 25 lần bằng hỗn hợp ethanol: nước tỷ lệ 1:1 Lấy dịch đi đo độ hấp thụ ở bước sóng tại đỉnh hấp thụ cực đại đã xác định ở mục 2.2.2 c

Công thức tính hàm lượng curcumin trong mẫu thử:

Ngày đăng: 16/08/2016, 10:54

Nguồn tham khảo

Tài liệu tham khảo Loại Chi tiết
1. Ngô Thị Thu Trang (2012), Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin K1,ứng dụng vào dạng gel, Luận văn Thạc sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội.Tiếng Anh Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin K1,ứng dụng vào dạng gel
Tác giả: Ngô Thị Thu Trang
Năm: 2012
2. Aditya N. P., Shim M., Lee I., Lee Y., Im M. H. (2013), “Curcumin and genistein coloaded nanostructured lipid carriers: in vitro digestion and antiprostate cancer activity”, Journal of agricultural and food chemistry, 61(8), pp. 1878-1883 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Curcumin and genistein coloaded nanostructured lipid carriers: in vitro digestion and antiprostate cancer activity”, "Journal of agricultural and food chemistry, 61
Tác giả: Aditya N. P., Shim M., Lee I., Lee Y., Im M. H
Năm: 2013
3. Aggarwal B. B., Bhatt I. D., Ichikawa H., Ahn K. S., Sethi G. S. S. K., Sandur S. K. (2007), “ Curcumin-biological and medicinal properties”, Turmeric: the genus Curcuma, 45, pp. 297-368 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Curcumin-biological and medicinal properties”, "Turmeric: the genus Curcuma, 45
Tác giả: Aggarwal B. B., Bhatt I. D., Ichikawa H., Ahn K. S., Sethi G. S. S. K., Sandur S. K
Năm: 2007
4. Anand P., Kunnumakkara A. B., Newman R. A., Aggarwal B. B. (2007), “Bioavailability of curcumin: problems and promises”, Molecular pharmaceutics, 4(6), pp. 807-818 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Bioavailability of curcumin: problems and promises”, "Molecular pharmaceutics, 4
Tác giả: Anand P., Kunnumakkara A. B., Newman R. A., Aggarwal B. B
Năm: 2007
6. Chattopadhyay I., Biswas K., Bandyopadhyay U., Banerjee R. K. (2004), “Turmeric and curcumin: Biological actions and medicinal applications”, CURRENT SCIENCE-BANGALORE, 87, pp. 44-53 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Turmeric and curcumin: Biological actions and medicinal applications”, "CURRENT SCIENCE-BANGALORE, 87
Tác giả: Chattopadhyay I., Biswas K., Bandyopadhyay U., Banerjee R. K
Năm: 2004
7. Chen C. C., Tsai T. H., Huang Z. R., Fang J. Y. (2010), “Effects of lipophilic emulsifiers on the oral administration of lovastatin from nanostructured lipid carriers: physicochemical characterization and pharmacokinetics”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 74(3), pp. 474-482 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Effects of lipophilic emulsifiers on the oral administration of lovastatin from nanostructured lipid carriers: physicochemical characterization and pharmacokinetics”, "European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 74
Tác giả: Chen C. C., Tsai T. H., Huang Z. R., Fang J. Y
Năm: 2010
8. Chen Y., Pan L., Jiang M., Li D., Jin L. (2015), “Nanostructured lipid carriers enhance the bioavailability and brain cancer inhibitory efficacy of curcumin both in vitro and in vivo”, Drug delivery, pp. 1-10 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nanostructured lipid carriers enhance the bioavailability and brain cancer inhibitory efficacy of curcumin both in vitro and in vivo”, "Drug delivery
Tác giả: Chen Y., Pan L., Jiang M., Li D., Jin L
Năm: 2015
9. Chirio D., Gallarate M., Peira E., Battaglia L., Serpe L. (2011), “Formulation of curcumin-loaded solid lipid nanoparticles produced by fatty acids coacervation technique”, Journal of microencapsulation, 28(6), pp. 537-548 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Formulation of curcumin-loaded solid lipid nanoparticles produced by fatty acids coacervation technique”, "Journal of microencapsulation, 28
Tác giả: Chirio D., Gallarate M., Peira E., Battaglia L., Serpe L
Năm: 2011
10. Contri R. V., Fiel L. A., Pohlmann A. R., Guterres S. S., Beck R. C. (2011), “Nanocosmetics and nanomedicines: new approaches for skin care”, Transport of Substances and Nanoparticles across the Skin and In Vitro Models to Evaluate Skin Permeation and/or Penetration, Springer , pp. 3-35 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nanocosmetics and nanomedicines: new approaches for skin care”, "Transport of Substances and Nanoparticles across the Skin and In Vitro Models to Evaluate Skin Permeation and/or Penetration, Springer
Tác giả: Contri R. V., Fiel L. A., Pohlmann A. R., Guterres S. S., Beck R. C
Năm: 2011
11. Das S., Chaudhury A. (2011), “Recent advances in lipid nanoparticle formulations with solid matrix for oral drug delivery”, AAPS PharmSciTech,12(1), pp. 62-76 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Recent advances in lipid nanoparticle formulations with solid matrix for oral drug delivery”, "AAPS PharmSciTech,12
Tác giả: Das S., Chaudhury A
Năm: 2011
12. Ekambaram P., Sathali A. A. H., (2012), “Solid lipid nanoparticles: a review”, Sci Rev Chem Commun, 2(1), pp. 80-102 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Solid lipid nanoparticles: a review”, "Sci Rev Chem Commun, 2
Tác giả: Ekambaram P., Sathali A. A. H
Năm: 2012
13. Fang M., Jin Y., Bao W., Gao H., Xu M., Wang D., (2011), “In vitro characterization and in vivo evaluation of nanostructured lipid curcumin carriers for intragastric administration”, International journal of nanomedicine, 7, pp.5395-5404 Sách, tạp chí
Tiêu đề: In vitro characterization and in vivo evaluation of nanostructured lipid curcumin carriers for intragastric administration”, "International journal of nanomedicine, 7
Tác giả: Fang M., Jin Y., Bao W., Gao H., Xu M., Wang D
Năm: 2011
14. Gambhire M. S., Bhalekar M. R., Gambhire V. M. (2011), “Statistical optimization of dithranol-loaded solid lipid nanoparticles using factorial design”, Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 47(3), pp. 503-511 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Statistical optimization of dithranol-loaded solid lipid nanoparticles using factorial design”, "Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 47
Tác giả: Gambhire M. S., Bhalekar M. R., Gambhire V. M
Năm: 2011
15. Ghadiri M., Vatanara A., Doroud D., Najafabadi A. R. (2011), “Paromomycin loaded solid lipid nanoparticles: characterization of production parameters”, Biotechnology and bioprocess engineering, 16(3), pp. 617-623 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Paromomycin loaded solid lipid nanoparticles: characterization of production parameters”, "Biotechnology and bioprocess engineering, 16
Tác giả: Ghadiri M., Vatanara A., Doroud D., Najafabadi A. R
Năm: 2011
16. Kakkar V., Singh S., Singla D., Kaur, I. P. (2011), “Exploring solid lipid nanoparticles to enhance the oral bioavailability of curcumin”, Molecular nutrition &amp; food research, 55(3), pp. 495-503 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Exploring solid lipid nanoparticles to enhance the oral bioavailability of curcumin”, "Molecular nutrition & food research, 55
Tác giả: Kakkar V., Singh S., Singla D., Kaur, I. P
Năm: 2011
17. Lasoń E., Sikora E., Ogonowski J. (2013), “Influence of process parameters on properties of Nanostructured Lipid Carriers (NLC) formulation”, Acta Biochim Pol, 60(4), pp. 773-777 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Influence of process parameters on properties of Nanostructured Lipid Carriers (NLC) formulation”, "Acta Biochim Pol, 60
Tác giả: Lasoń E., Sikora E., Ogonowski J
Năm: 2013
18. Liu C. H., Wu C. T., (2010), “Characterization and formulation optimization of solid lipid nanoparticles in vitamin K1 delivery”, Drug development and industrial pharmacy, 36(7), pp. 751-761 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Characterization and formulation optimization of solid lipid nanoparticles in vitamin K1 delivery”, "Drug development and industrial pharmacy, 36
Tác giả: Liu C. H., Wu C. T
Năm: 2010
19. Mehnert W., Mọder K. (2001), “Solid lipid nanoparticles: production, characterization and applications”, Advanced drug delivery reviews, 47(2), pp.165-196 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Solid lipid nanoparticles: production, characterization and applications”, "Advanced drug delivery reviews, 47
Tác giả: Mehnert W., Mọder K
Năm: 2001
20. Noack, H. A. (2012), Development and characterization of curcuminoid-loaded lipid nanoparticles, Doctoral dissertation, Martin-Luther-Universitọt Halle- Wittenberg Sách, tạp chí
Tiêu đề: Development and characterization of curcuminoid-loaded lipid nanoparticles
Tác giả: Noack, H. A
Năm: 2012
23. Shah R., Eldridge D., Palombo E. (2014), “Optimisation and stability assessment of solid lipid nanoparticles using particle size and zeta potential”, Journal of Physical Science, 25(1), pp. 59 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Optimisation and stability assessment of solid lipid nanoparticles using particle size and zeta potential”, "Journal of Physical Science, 25
Tác giả: Shah R., Eldridge D., Palombo E
Năm: 2014

TÀI LIỆU CÙNG NGƯỜI DÙNG

TÀI LIỆU LIÊN QUAN

w