Nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA CHỨA ROSUVASTATIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA CHỨA ROSUVASTATIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS Phạm Bảo Tùng PGS.TS Vũ Thị Thu Giang HÀ NỘI 2019 LỜI CẢM ƠN Với kính trọng lòng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn tới: TS Phạm Bảo Tùng PGS.TS Vũ Thị Thu Giang Là ngƣời quan tâm, giúp đỡ, hƣớng dẫn động viên tơi suốt q trình thực hồn thành luận văn tốt nghiệp Tơi xin chân thành cảm ơn TS Trần Thị Hải Yến, ThS Nguyễn Cảnh Hƣng, ThS Phan Thị Nghĩa tận tình hƣớng dẫn có giúp đỡ q báu nghiên cứu thực nghiệm Đồng thời xin gửi lời cảm ơn tới bạn sinh viên Ngô Thị Hải Yến, Nguyễn Thị Thanh, Nguyễn Văn Tuấn, Vũ Tiến Đạt hỗ trợ nhiều trình thực đề tài Tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy, cô giáo anh, chị kỹ thuật viên môn Bào chế tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình nghiên cứu môn Tôi xin chân thành cảm ơn Ban chủ nhiệm anh chị Khoa Y Dƣợc - Đại học Quốc gia Hà Nội tạo điều kiện cho tơi q trình học tập hồn thành luận văn Và cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè ln bên động viên khích lệ, tạo điều kiện thuận lợi cho đƣợc học tập ln giúp đỡ tơi suốt q trình thực đề tài Hà Nội, ngày 30 tháng 03 năm 2019 Học viên Nguyễn Thị Huyền MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan rosuvastatin 1.1.1 Công thức hóa học tính chất vật lý 1.1.2 Cơ chế tác dụng dƣợc lý 1.1.3 Dƣợc động học hƣớng cải thiện sinh khả dụng 1.1.4 Một số chế phẩm chứa rosuvastatin định 1.2 Hệ nano tự nhũ hóa 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Ƣu, nhƣợc điểm .6 1.2.3 Thành phần hệ nano tự nhũ hóa 1.2.4 Ứng dụng giản đồ pha nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa 11 1.2.5 Cơ chế tăng sinh khả dụng hệ nano tự nhũ hóa 13 1.2.6 Các phƣơng pháp đánh giá hệ nano tự nhũ hóa 14 1.2.7 Một số nghiên cứu hệ nano tự nhũ hóa 16 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Nguyên liệu, thiết bị nghiên cứu 21 2.1.1 Nguyên liệu 21 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 22 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 22 2.2.1 Phƣơng pháp bào chế 22 2.2.2 Phƣơng pháp đánh giá 24 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .29 3.1 Kết xây dựng phƣơng pháp định lƣợng rosuvastatin .29 3.1.1 Phƣơng pháp quang phổ UV-VIS .29 3.1.2 Phƣơng pháp HPLC 30 3.2 Kết lựa chọn tá dƣợc xây dựng giản đồ pha xác định vùng hình thành nano nhũ tƣơng .32 3.2.1 Độ tan bão hòa rosuvastatin tá dƣợc dầu, chất diện hoạt chất đồng diện hoạt .32 3.2.2 Kết nghiên cứu đánh giá tƣơng hợp rosuvastatin tá dƣợc .35 3.2.3 Lựa chọn tá dƣợc thích hợp cho nghiên cứu xây dựng giản đồ pha xác định vùng hình thành nano nhũ tƣơng 37 3.2.4 Kết xây dựng giản đồ pha xác định vùng hình thành nano nhũ tƣơng 38 3.3 Kết nghiên cứu xây dựng cơng thức bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin 39 3.3.1 Khảo sát ảnh hƣởng tỷ lệ dƣợc chất đến hình thành đặc tính nano nhũ tƣơng .39 3.3.2 Thiết kế thí nghiệm tối ƣu hóa cơng thức bào chế SNEDDS chứa rosuvastatin 41 3.3.3 Phân tích yếu tố ảnh hƣởng 43 3.3.4 Xác định công thức tối ƣu hệ SNEDDS chứa rosuvastatin 47 3.4.5 Đánh giá số đặc tính cơng thức tối ƣu 48 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 50 4.1 Về phƣơng pháp nghiên cứu 50 4.1.1 Phƣơng pháp xây dựng giản đồ pha xác định vùng hình thành nano nhũ tƣơng 50 4.1.2 Phƣơng pháp thiết kế thí nghiệm tối ƣu hóa cơng thức hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin 50 4.2 Về kết nghiên cứu 51 4.2.1 Độ tan bão hòa rosuvastatin tá dƣợc .51 4.2.2 Ảnh hƣởng thành phần công thức tới đặc tính nano nhũ tƣơng tạo thành 52 4.2.3 Công thức tối ƣu hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin 54 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .56 TÀI LIỆU THAM KHẢO 57 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT AUC Diện tích dƣới đƣờng cong (Area Under the Curve) Cmax Nồng độ thuốc tối đa Tmax Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa FDA Cục quản lý thực phẩm dƣợc phẩm Hoa Kỳ (U.S Food and Drug Administration) HDL-c Cholesterol tỷ trọng cao (High Density Liporotein) LDL-c Cholesterol tỷ trọng thấp (Low Density Lipoprotein) VLDL-c Cholesterol tỷ trọng thấp (Very Low Density Lipoprotein) HLB Chỉ số cân dầu nƣớc (Hydrophilic Lipophilic Balance) HMG-CoA reductase 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High-Performance Liquid Chromatography) KTG Kích thƣớc giọt O Dầu (Oil) PDI Chỉ số đa phân tán Smix Hỗn hợp chất diện hoạt- chất đồng diện hoạt (Surfactant mixture) SNEDDS Hệ nano tự nhũ hóa (Self- Nanoemulsifying Drug Delivery Systems) SMEDDS Hệ tự vi nhũ hóa (Self- Microemulsifying Drug Delivery Systems) EP Dƣợc điển Châu Âu (European Pharmacopoeia) DC Dƣợc chất (Rosuvastatin) TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất DĐVN Dƣợc điển Việt Nam DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1: Nguyên liệu đƣợc sử dụng trình nghiên cứu 21 Bảng 2.2: Thiết bị nghiên cứu .22 Bảng 3.1: Khảo sát tính tƣơng thích hệ thống sắc ký (n=6) 30 Bảng 3.2: Kết khảo sát tính đặc hiệu 31 Bảng 3.3: Độ tan bão hòa rosuvastatin số tá dƣợc 33 Bảng 3.4: Hàm lƣợng rosuvastatin tá dƣợc bảo quản điều kiện phòng thí nghiệm (n = 3, TB ± SD) 36 Bảng 3.5: Hàm lƣợng rosuvastatin tá dƣợc bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc (n = 3, TB ± SD) 37 Bảng 3.6: Kết đo KTG PDI mẫu 40 Bảng 3.7: Thiết kế biến đầu vào 42 Bảng 3.8: Kí hiệu yêu cầu với biến đầu 42 Bảng 3.9: Thiết kế thí nghiệm kết đo KTG, PDI, tỷ lệ dƣợc chất đƣợc nhũ hóa công thức 43 Bảng 3.10: Ảnh hƣởng biến đầu vào biến đầu 44 Bảng 3.11: Bảng ANOVA cho biến đầu 47 Bảng 3.12: Giá trị dự đoán biến đầu 48 Bảng 3.13: Thành phần công thức SNEDDS tối ƣu 48 Bảng 3.14: Một số đặc tính cơng thức SNEDDS tối ƣu xác định đƣợc 49 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1: Cơng thức cấu tạo rosuvastatin Hình 1.2: Giản đồ pha vùng hình thành vi nhũ tƣơng 12 Hình 1.3: Giản đồ pha hệ Capryol 90 - Cremophor RH 40 – Transcutol 13 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan độ hấp thụ quang nồng độ rosuvastatin hỗn hợp acetonitril nƣớc 29 Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan diện tích peak nồng độ rosuvastatin .32 Hình 3.3: Độ tan bão hòa rosuvastatin tá dƣợc dầu (mg/ml) 34 Hình 3.4: Độ tan bão hòa rosuvastatin chất diện hoạt (mg/ml) 34 Hình 3.5: Độ tan bão hòa rosuvastatin chất đồng diện hoạt (mg/ml) 35 Hình 3.6: Giản đồ pha vùng hình thành nano nhũ tƣơng hệ thành phần Capryol 90 - Cremophor RH 40 – Transcutol HP .38 Hình 3.7: Giản đồ pha vùng hình thành nano nhũ tƣơng hệ thành phần Capryol 90 - Cremophor RH 40 – PEG 400 .39 Hình 3.8: Đồ thị ảnh hƣởng tỷ lệ dƣợc chất tới KTG PDI nano nhũ tƣơng 41 Hình 3.9: Ảnh hƣởng tỷ lệ dƣợc chất Cremophor RH 40 đến KTG (cố định tỷ lệ Capryol 90 0,5 PEG 400 0,1) 44 Hình 3.10: Ảnh hƣởng tỷ lệ dƣợc chất Capryol 90 đến KTG (cố định tỷ lệ Cremophor RH 40 0,4 PEG 400 0,1) 45 Hình 3.11: Ảnh hƣởng tỷ lệ PEG 400 Cremophor RH 40 đến PDI (cố định tỷ lệ dƣợc chất 0,08 Capryol 90 0,5) 45 Hình 3.12: Ảnh hƣởng tỷ lệ dƣợc chất Cremophor RH 40 đến PDI (cố định tỷ lệ Capryol 90 0,5 tỷ lệ PEG 400 0,1) 46 Hình 3.13: Ảnh hƣởng tỷ lệ Cremophor RH 40 Capryol 90 đến tỷ lệ dƣợc chất đƣợc nhũ hóa (cố định tỷ lệ dƣợc chất 0,08 PEG 400 0,1) 46 ĐẶT VẤN ĐỀ Rosuvastatin chất ức chế cạnh tranh chọn lọc thuận nghịch HMG-CoA reductase – enzym xúc tác trình chuyển đổi 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A thành mevalonat, tiền chất cholesterol Rosuvastatin đóng vai trò chủ yếu gan - quan tổng hợp cholesterol Rosuvastatin làm tăng số lƣợng thụ thể LDL-c bề mặt tế bào gan, làm tăng hấp thu dị hóa LDL-c đồng thời ức chế tổng hợp VLDL-c gan giúp làm giảm thành phần VLDL-c LDL-c huyết tƣơng Rosuvastatin statin hiệu việc giảm LDL-c triglycerid, giúp tăng HDL-c Rosuvastatin chủ yếu đƣợc sử dụng đƣờng uống để điều trị tăng cholesterol máu, tăng triglycerid máu xơ vữa động mạch Tuy nhiên rosuvastatin có sinh khả dụng đƣờng uống thấp (khoảng 20%) thuốc tan nƣớc [37] Có nhiều biện pháp đƣợc sử dụng để làm tăng độ tan sinh khả dụng rosuvastatin nhƣ tạo phức với β-cyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn, dung dịch micell, hệ thân dầu phân tán thuốc [42], [43], [46] Trong hệ thân dầu phân tán thuốc đƣợc nghiên cứu mang lại kết tốt Các hệ giúp thuốc phân tán hệ vi nhũ tƣơng giúp cho thuốc dễ tan hấp thu vào tuần hồn chung, qua cải thiện sinh khả dụng rosuvastatin [12] Trong số phƣơng pháp đƣợc sử dụng, hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) đƣợc nghiên cứu phổ biến mang lại hiệu cải thiện sinh khả dụng đáng kể [8], [19], [30], Phƣơng pháp đƣợc sử dụng thành công với chất khác nhóm statin [39], [40], [53] Vì việc phát triển hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin cần thiết để tăng sinh khả dụng đƣờng uống, tăng hiệu điều trị giảm tác dụng không mong muốn thuốc Chúng thực đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin” với mục tiêu cụ thể là: 1.Lựa chọn tá dƣợc xây dựng đƣợc giản đồ pha xác định vùng hình thành nano nhũ tƣơng 2.Xây dựng đƣợc cơng thức bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan rosuvastatin 1.1.1.Cơng thức hóa học tính chất vật lý Hình 1.1: Công thức cấu tạo rosuvastatin [45] Rosuvastatin chất ức chế enzym HMG-CoA reductase tổng hợp toàn phần có tên khoa học (E,3R,5S)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl) amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid công thức phân tử C22H28FN3O6S Rosuvastatin hệ methan-sulphonamid pyrimidin Các chất ức chế enzym HMG-CoA reductase khác nhƣ lovastatin, simvastatin pravastatin có nguồn gốc tự nhiên từ nấm có chất acid mevinic đƣợc tổng hợp có gốc acid heptenoic (atorvastatin, fluvastatin cerivastatin) Phân tử lƣợng rosuvastatin 481,593 g/mol Rosuvastatin calci dạng bột vơ định hình màu trắng, tan nƣớc methanol, tan ethanol Độ tan rosuvastatin nƣớc 41mg/L 25ºC Rosuvastatin đƣợc phân loại vào nhóm II bảng phân loại sinh dƣợc học (BCS) Nhiệt độ nóng chảy rosuvastatin 151 - 156ºC, giá trị logP 0,13 pKa = 3,8; 4,9; 5,5 Bên cạnh tính chất chung nhóm statin, có thêm gốc phân cực bền vững methyl sulfonamid làm tăng khả thân nƣớc giảm khả thân dầu Giá trị logD pH 7,4 -0,33 tƣơng đƣơng với giá trị pravastatin thấp statin khác [45], [64], [67] 29 Cuiné JF1, Charman WN, Pouton CW, Edwards GA, Porter CJ (2007), "Increasing the proportional content of surfactant (Cremophor EL) relative to lipid in self-emulsifying lipid-based formulations of danazol reduces oral bioavailability in beagle dogs", Pharmaceutical Research, 24, pp.748–757 30 Hong JY, Kim JK, Song YK, Park JS, Kim CK (2006), "A new selfemulsifying formulation of itraconazole with improved dissolution and oral absorption", Journal of Controlled Release, 110, pp.332–338 31 Kawakami K, Yoshikawa T, Moroto Y, Kanaoka E, Takahashi K, Nishihara Y, Masuda K (2002), "Microemulsion formulation for enhanced absorption of poorly soluble Drugs I Prescription design", Journal of Control Release, 81, pp.75–82 32 Kalamkar P., Pawar K., Baddi H., Thawkar B., Yevale R., Kale D M (2016), "Review on “Self Micro Emulsifying Drug Delivery System (SMEDDS)", International Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Research, 6(3), pp.361–373 33 Kassem A M., Ibrahim H M., Samy A M (2017), "Development and Optimization of Atorvastatin Calcium loaded Self–nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDS) for Enhancing Oral Bioavailability: in vitro and in vivo Evaluation", Journal of Microencapsulation, 34(3), pp.319–333 34 Kulkarni N S., Dhole S N., Ranpise N S (2013), "Development and Evaluation of Self MicroEmulsifying Drug Delivery for Rosuvastatin Calcium", International Conference on Advanced Nanomaterials & Emerging Engineering Technologies, pp.150–153 35 Kulkarni N S., Ranpise N S., Mohan G (2015), "Development and Evaluation of Solid Self Nano Emulsifying Formulation of Rosuvastatin Calcium for Improved Bioavailability", Tropeakal Journal of Pharmaceutical Research, 14(4), pp.575–582 36 Kyatanwar A U., Jadhav K R., Kadam V J (2010), "Self micro-emulsifying drug delivery system (SMEDDS): Review", Journal of Pharmacy Research, 3(1), pp.75–83 37 Luvai A., Mbagaya W., Hall A S., Barth J H (2012), "Rosuvastatin: A Review of the Pharmacology and Clinical Effectiveness in Cardiovascular Disease", Clinical Medicine Insights: Cardiology, 6, pp.17–33 38 Mahdavi Moghddam S R., Ahad A., Aqil M., Imam S S., Sultana Y (2016), "Formulation and optimization of niosomes for topeakal diacerein delivery using 3-factor, 3-level Box-Behnken design for the management of psoriasis", Materials Science and Engineering: C, 69(1), pp.789–797 39 Mahmoud H., Al-Suwayeh S., Elkadi S (2013), "Design and optimization of selfnanoemulsifying drug delivery systems of simvastatin aiming dissolution enhancement", African Journal of Pharmacy and Pharmacology, 7(22), pp.1482–1500 40 Mantri S K., Pashikanti S., Murthy K V R (2012), "Development and Characterization of Self-Nanoemulsifying Drug Delivery Systems (SNEDDS) of Atorvastatin Calcium", Current Drug Delivery, 9, pp.182–196 41 Maurya S D., Arya R K K., Rajpal G., Dhakar R C (2017), "Self-micro emulsifying drug delivery systems (SMEDDS): A review on physico-chemical and biopharmaceutical aspects", Journal of Drug Delivery and Therapeutics, 7(3), pp.55–65 42 Mounica1 V., Shekhar S R., Vijayalakshmi P (2015), "Formulation and evaluation of rosuvastatin solid dispersions", World Journal of Pharmaceutical Sciences, 3(12), pp.2432–2438 43 Kapse Vidya N, S Z Chemate, V M Dharashive (2016), "Formulation development and solubility enhancement of rosuvastatin calcium tablet prepared by complexation with β-cyclodextrin by kneading method", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 18, pp.4882–4892 44 Nielsen F S., Petersen K B., Mullertz A (2008), "Bioavailability of probucol from lipid and surfactant based formulations in minipigs: Influence of droplet size and dietary state", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 69, pp.553–562 45 Olsson A G., McTaggart F., Raza A (2002), "Rosuvastatin: A Highly Effective New HMG-CoA Reductase Inhibitor", Cardiovascular Drug Reviews, 20(4), pp.303–328 46 Palani K., GV P C., Kesavan S K (2015), "Enhancement of rosuvastatin calcium bioavailability applying nanocrystal technology and in-vitro, in-vivo evaluations", Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 8(2), pp.88–92 47 Patel D., Sawant K K (2009), "Self Micro-Emulsifying Drug Delivery System: Formulation Development and Biopharmaceutical Evaluation of Lipophilic Drugs", Current Drug Delivery, 6, pp.419–424 48 Pattewar S., Kasture S., Pande V., Sharma S (2014), "Self microemulsifying drug delivery system: a lipid based drug delivery system", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 7(2), pp.443–452 49 Petyaev I M (2015), "Improvement of hepatic bioavailability as a new step for the future of statin", Archives of Medical Science, 11(2), pp.406–410 50 Prabowo Y., Gozali D., Rusdiana T., Ramadhani G (2018), "Effect of cremophor RH40 on dissolution rate of atorvastatin tablet", World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 7(7), pp.152–158 51 Prajapati S T., Patel L D., Patel, D M (2008), "Gastric floating matrix tablets: Design and optimization using combination of polymers", ACTA Pharmaceutica, 58, pp.221–229 52 Punitha S., Kumar K S (2011), "Statin therapy and their formulation approches: A review", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 3(5), pp.41–44 53 Reddy M S., Sravanthi B (2017), "Formulation and In Vitro Characterization of Solid-self Nanoemulsifying Drug Delivery System of Atorvastatin Calcium", Asian Journal of Pharmaceutics, 11(4), pp.991–999 54 Reddy S., T.Katyayani, A.Navatha, G.Ramya (2011), "Review on self micro emulsifying drug delivery systems", International Journal of Research in Pharmaceutical Sciences, 2(3), pp.382–392 55 Rokad V., Nagda C., Nagda D (2014), "Design and evaluation of solid selfemulsifying drug delivery system of rosuvastatin calcium", Journal of Young Pharmacists, 6(3), pp.37–45 56 Vidyadhara S, Sasidhar RLC, Chowdary Y.A, Lavanya K.L (2016), "Design and evaluation of rosuvastatin SMEDDS for enhancing solubility and dissolution rate", Indian Drugs, 53(03), pp.40–46 57 Nazzal S, Nutan M, Palamakula A, Shah R, Zaghloul AA, Khan MA (2002), "Optimization of a self-nanoemulsified tablet dosage form of Ubiquinone using response surface methodology: effect of formulation ingredients", International Journal of Pharmaceutics, 240, pp.103–114 58 Salem H F., Kharshoum R M., Halawa A K A., Naguib D M (2018), "Preparation and optimization of tablets containing a self-nano-emulsifying drug delivery system loaded with rosuvastatin", Journal of Liposome Research, 28(2), pp.149–160 59 Savale S K (2015), "A review – Self nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS)", International Journal of Research in Pharmaceutical and Nano Sciences, 4(6), pp.385–397 60 Schachter M (2004), "Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update", Fundamental & Clinical Pharmacology, 19, pp.117–125 61 Seo Y G., Kim D W., Yousaf A M., Park J H., Chang P.-S., Bae H H., Choi H.G (2015), "Solid self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) for enhanced oral bioavailability of poorly water-soluble tacrolimus: physicochemical characterisation and pharmacokinetics", Journal of Microencapsulation, Early Online, pp.1–8 62 Shen H., Zhong M (2006), "Preparation and evaluation of self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) containing atorvastatin", Journal of Pharmacy and Pharmacology, pp.58, 1183–1191 63 Shukla S N., Modi D C., Shah D P (2016), "A review on solid selfnanoemulsifying drug delivery system: an approach for bioavailability enhancement", World Journal of Pharmacy Anđ Pharmaceutical Sciences, 5(5), pp.302–316 64 Soran H., Durrington P (2008), "Rosuvastatin: efficacy, safety and clinical effectiveness", Expert Opinion on Pharmacotherapy, 9(12), pp.2145–2160 65 Rao SV, Shao J (2008), "Self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) for oral delivery of protein drugs: I Formulation development", International Journal of Pharmaceutics, 362, pp.2–9 66 Takayama K., Fujikawa M., Obata Y., Morishita M (2003), "Neural network based optimization of drug formulations", Advanced Drug Delivery Reviews, 55, pp.1217–1231 67 White C M (2002), "A Review of the Pharmacologic and Pharmacokinetic Aspects of Rosuvastatin", The Journal of Clinical Pharmacology, 42, pp.963–970 68 Zhu S., Hong M., Liu C., Pei Y (2009), "Application of Box-Behnken design in understanding the quality of genistein self-nanoemulsified drug delivery systems and optimizing its formulation", Pharmaceutical Development and Technology, 14(6), pp.642–649 PHỤ LỤC PHỤ LỤC : TỶ LỆ CÁC THÀNH PHẦN XÂY DỰNG GIẢN ĐỒ PHA PHỤ LỤC : PHỔ HẤP THỤ UV-VIS PHỤ LỤC : HÌNH ẢNH SẮC KÝ ĐỒ TRONG PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG BẰNG HPLC PHỤ LỤC : HÌNH ẢNH NANO NHŨ TƢƠNG SAU KHI BÀO CHẾ PHỤ LỤC 1: TỶ LỆ CÁC THÀNH PHẦN XÂY DỰNG GIẢN ĐỒ PHA Bảng 1: Tỷ lệ thành phần xây dựng giản đồ pha Capryol 90 – Cremophor RH 40 – Transcutol HP Tỷ lệ Smix 1:3 1:2 1:1 2:1 3:1 4:1 Tỷ lệ Tỷ lệ Tỷ lệ Tỷ lệ dầu:Smix Capryol 90 Cremophor RH 40 Transcutol HP 3:7 30,00 17,50 52,50 4:6 40,00 15,00 45,00 3:7 30,00 23,33 46,67 4:6 40,00 20,00 40,00 3:7 30,00 35,00 35,00 4:6 40,00 30,00 30,00 5:5 50,00 25,00 25,00 6:4 60,00 20,00 20,00 3:7 30,00 46,67 23,33 4:6 40,00 40,00 20,00 5:5 50,00 33,33 16,67 6:4 60,00 26,67 13,33 7:3 70,00 20,00 10,00 3:7 30,00 52,50 17,50 4:6 40,00 45,00 15,00 5:5 50,00 37,50 12,50 6:4 60,00 30,00 10,00 7:3 70,00 22,50 7,50 3:7 30,00 56,00 14,00 4:6 40,00 48,00 12,00 5:5 50,00 40,00 10,00 6:4 60,00 32,00 8,00 7:3 70,00 24,00 6,00 Bảng 2: Tỷ lệ thành phần xây dựng giản đồ pha Capryol 90 – Cremophor RH 40 – PEG 400 Tỷ lệ Smix 1:4 1:3 1:2 1:1 2:1 3:1 Tỷ lệ Tỷ lệ Tỷ lệ Tỷ lệ dầu:Smix Capryol 90 Cremophor RH 40 PEG 400 1:9 10,00 18,00 72,00 2:8 20,00 16,00 64,00 3:7 30,00 14,00 56,00 1:9 10,00 22,50 67,50 2:8 20,00 20,00 60,00 3:7 30,00 17,50 52,50 1:9 10,00 30,00 60,00 2:8 20,00 26,67 53,33 3:7 30,00 23,33 46,67 4:6 40,00 20,00 40,00 1:9 10,00 45,00 45,00 2:8 20,00 40,00 40,00 3:7 30,00 35,00 35,00 4:6 40,00 30,00 30,00 5:5 50,00 25,00 25,00 1:9 10,00 60,00 30,00 2:8 20,00 53,33 26,67 3:7 30,00 46,67 23,33 4:6 40,00 40,00 20,00 5:5 50,00 33,33 16,67 6:4 60,00 26,67 13,33 1:9 10,00 67,50 22,50 2:8 20,00 60,00 20,00 3:7 30,00 52,50 17,50 4:6 40,00 45,00 15,00 5:5 50,00 37,50 12,50 Tỷ lệ Smix 4:1 Tỷ lệ Tỷ lệ Tỷ lệ Tỷ lệ dầu:Smix Capryol 90 Cremophor RH 40 PEG 400 6:4 60,00 30,00 10,00 1:9 10,00 72,00 18,00 2:8 20,00 64,00 16,00 3:7 30,00 56,00 14,00 4:6 40,00 48,00 12,00 5:5 50,00 40,00 10,00 6:4 60,00 32,00 8,00 7:3 70,00 24,00 6,00 PHỤ LỤC 2: PHỔ HẤP THỤ UV-VIS Hình 1: Phổ UV-VIS dung dịch rosuvastatin 10µg/ml Bảng Độ hấp thụ dãy dung dịch chuẩn rosuvastatin calci bước sóng 242nm Nồng độ rosuvastatin (µg/ml) Độ hấp thụ quang 0,180 0,320 10 0,468 14 0,638 18 0,824 PHỤ LỤC 3: HÌNH ẢNH SẮC KÝ ĐỒ TRONG PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG BẰNG HPLC Mẫu trắng Mẫu placebo Mẫu thử Mẫu chuẩn Hình 1: Khảo sát độ đặc hiệu hệ thống HPLC Dung dịch rosuvastatin nồng độ 50,72µg/ml Dung dịch rosuvastatin nồng độ 101,44µg/ml Dung dịch rosuvastatin nồng độ 126,80µg/ml Dung dịch rosuvastatin nồng độ 152,16µg/ml Dung dịch rosuvastatin nồng độ 190,20µg/ml Hình Khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính PHỤ LỤC 4: HÌNH ẢNH NANO NHŨ TƢƠNG SAU KHI BÀO CHẾ Hình Hình ảnh nano nhũ tương sau nhũ hóa hệ SNEDDS với nước Hình KTG PDI nano nhũ tương tạo thành sau nhũ hóa hệ SNEDDS với nước ... nano Các thi t bị cần thi t cho sản xuất quy mô lớn SNEDDS đơn giản kinh tế, nhƣ máy trộn với cánh khuấy, thi t bị đóng nang [7] So với nano nhũ tƣơng thơng thƣờng, SNEDDS có lợi thế: Cải thi n... SNEDDS việc cải thi n sinh khả dụng đƣờng uống β-lactamase, kết SNEDDS đƣợc nạp peptid cải thi n đáng kể tính thấm sinh khả dụng đƣờng uống β-lactamase [65] Bên cạnh protein, hợp chất thi n nhiên... dụng SNEDDS để cải thi n khả hòa tan dƣợc chất thời gian cần thi t cho tự nhũ hóa Trong số trƣờng hợp, alcol chuỗi ngắn, nhƣ ethanol, đƣợc sử dụng Tuy nhiên, đồng dung mơi cải thi n việc nạp thuốc