Nghiên cứu bào chế hệ vi tự nhũ berberin và khảo sát tác động hạ đường huyết trên chuột

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VÕ VĂN LỆNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ BERBERIN VÀ KHẢO SÁT TÁC ĐỘNG HẠ ĐƯỜNG HUYẾT TRÊN CHUỘT NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS TRỊNH THỊ THU LOAN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan là công trình nghiên cứu của riêng Các kết quả, số liệu được trình bày luận văn là trung thực và chưa từng được công bố bất kỳ công trình nào khác Tác giả luận văn Võ Văn Lệnh Luận văn thạc sĩ – khóa: 2019 – 2021 Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc Mã số: 8720202 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ BERBERIN VÀ KHẢO SÁT TÁC ĐỘNG HẠ ĐƯỜNG HUYẾT TRÊN CHUỘT Võ Văn Lệnh Người hướng dẫn: PGS.TS Trịnh Thị Thu Loan Đặt vấn đề Berberin (BER) là isoquinoline alkaloid tự nhiên có nhiều tác dụng dược lý đã được chứng minh trị alzheimer, hạ lipid huyết, kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm loét dày và đặt biệt là tác dụng hạ đường huyết Với nhiều tác dụng dược lý hiệu quả sinh khả dụng đường uống của BER rất thấp (< 5%) độ tan kém, tính thấm kém dẫn đến hạn chế hấp thu và bị chuyển hóa nhiều Hệ vi tự nhũ (self microemulsifying drug delivery systems-SMEDDS) là hệ thống mang thuốc hiện đại rất được quan tâm và đã có các ứng dụng được thương mại hóa SMEDDS giúp cải thiện đáng kể sinh khả dụng của nhiều hoạt chất kém tan, kém thấm nhờ đặt tính tự nhũ hóa tạo các giọt kích thước nano Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: Berberin clorid (Trung Quốc) Phương pháp nghiên cứu Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng BER các chất mang và SMEDDS-BER Nghiên cứu độ tan của BER các chất mang dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt Xây dựng giản đồ pha, thiết lập công thức hệ vi tự nhũ chứa BER Đánh giá các tiêu chuẩn chất lượng của SMEDDS-BER Đánh giá tác dụng hạ đường huyết của hệ vi tự nhũ berberin mô hình chuột gây tăng đường huyết bởi alloxan Sơ bào chế viên nang mềm chứa hệ vi tự nhũ berberin Kết Xây dựng và thẩm định được quy trình định lượng BER chất mang và SMEDDS-BER bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao đạt các chỉ tiêu đề Nghiên cứu độ tan của BER các dung môi và chất mang xác định các loại dầu, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt tương ứng là Peceol, Cremophor RH 40 propylen glycol để nghiên cứu công thức SMEDDS-BER Xây dựng giản đồ pha, bào chế SMEDDS-BER cho kết quả công thức SMEDDSBER tối ưu gồm 19,5% (kl/kl) Peceol, 39% (kl/kl) Cremophor RH 40, 39% (kl/kl) propylen glycol và 2,5% BER (kl/kl) Đánh giá các chỉ tiêu SMEDDS-BER SMEDDS-BER được đánh giá các chỉ tiêu cảm quan, độ bền nhiệt động học đều đạt; hệ sau tự nhũ hóa các giọt đạt kích thước nano (< 25 nm) Độ hòa tan được cải thiện đáng kể ở cả mơi trường pH 1,2 và 6,8 (phóng thích gần 100 % sau 30 phút) so với thuốc đới chiếu (phóng thích < 70% sau 30 phút) Đinh lượng theo phương pháp HPLC đã thẫm định cho kết quả đạt theo tiêu chuẩn đề Đánh giá tác dụng hạ đường huyết SMEDDS-BER mô hình chuột gây tăng đường huyết bởi alloxan SMEDDS-BER với liều 50 mg/kg giúp hạ hạ đường huyết có ý nghĩa chuột gây đái tháo đường bởi alloxan so với thuốc glibenclamid Với cùng liều 50 mg/kg berberin clorid, SMEDDS-BER thể hiện tác dụng hạ đường huyết hiệu quả viên đối chiếu Qua đó có cho thấy hệ vi tự nhũ chứa berberin đã cải thiện được tác dụng hạ đường huyết của berberin Sơ bộ bào chế viên nang mềm chứa SMEDDS-BER Viên nang mềm SMEDDS-BER được bào chế thủ công bằng phướng pháp tiêm SMEDDS-BER vào vỏ nang Số lượng viên đủ để đánh giá các chỉ tiêu và sơ đánh giá độ ổn định Các chỉ tiêu chất lượng bản của viên nang mềm đều đạt Kết luận Nghiên cứu thành công hệ vi tự nhũ chứa BER có độ hòa tan được cải thiện tốt so với thuốc đối chiếu Đánh giá được tác động hạ đường huyết của hệ vi tự nhũ chứa BER cho thấy hiệu quả hạ đường huyết tương đương glibenclamid và tốt thuốc đối chiếu thị trường Sơ bào chế được viên nang mềm chứa hệ vi tự nhũ BER và đánh giá được các tiêu chuẩn chất lượng của viên nang mềm cho thấy viên nang mềm là dạng bào chế phù hợp cho hệ vi tự nhũ chứa BER Từ khóa: Berberin chlorid, hệ vi tự nhũ, giản đồ pha, Chemix 3.6 Master’s thesis - Academic Course: 2019 – 2021 Speciality: Pharmaceutical technology and pharmaceutic Speciality code: 8720202 PREPARATION AND CHARACTERIZATION OF SELF MICROEMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM OF BERBERINE AND EVALUATE ANTIDIABETIC ACTIVITY IN MICE By Vo Van Lenh Supervisor: Assoc Dr Trinh Thi Thu Loan Introduction Berberine (BER) is natural isoquinoline alkaloid, reported to possess numerous pharmacological activities including hyperlipidemia, diabetes, metabolic syndrome, obesity, fatty liver disease However, BER shows low bioavailability because of poor solubility and poor permeability The purpose of this study was to enhance the dissolution rate and antidiabetic activity in mice of BER by developing a novel delivery system that is self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) Research subject and method Subject: Berberin clorid (China) Method: Develop and validate a procedure for the quantification of BER in carriers and SMEDDS-BER Studying the solubility of BER in oil carriers, surfactants, and cosurfactants Building phase diagram, setting up the formula for self-emulsifying system containing BER Evaluation of SMEDDS-BER quality standards Evaluation of the hypoglycemic effect of berberine microemulsion in a rat model of alloxaninduced hyperglycemia Preliminary preparation of softgels containing SMEDDSBER Result Building and validating the process of quantifying BER in the carrier and in SMEDDS-BER by high-performance liquid chromatography method to achieve the set targets Study of the solubility of BER in solvents and carriers to determine the oils, surfactants and co-activators respectively Peceol, Cremophor RH 40 and propylene glycol to study the SMEDDS-BER formula Building phase diagram, preparing SMEDDS-BER results in optimal SMEDDS-BER formula including 19.5% (kl/kl) Peceol, 39% (kl/kl) Cremophor RH 40.39% (kl/kl) ) propylene glycol and 2.5% BER (kl/kl) Evaluation of the indicators of SMEDDS-BER SMEDDS-BER was evaluated for the sensory criteria, the thermodynamic stability was achieved; The system after self-emulsifying the droplets reached nano-size (< 25 nm) Solubility was significantly improved in both pH 1.2 and 6.8 medium (almost 100% release after 30 min) compared with reference drug (