Nghiên cứu bào chế hệ vi tiêu phân chứa hoạt chất meloxicam từ fibroin tơ tằm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  NGUYỄN VŨ LINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ VI TIỂU PHÂN CHỨA HOẠT CHẤT MELOXICAM VỚI SỢI FIBROIN TỪ TƠ TẰM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  NGUYỄN VŨ LINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ VI TIỂU PHÂN CHỨA HOẠT CHẤT MELOXICAM TỪ FIBROIN TƠ TẰM CHUYÊN NGÀNH: Công Nghệ Dƣợc Phẩm Và Bào Chế Thuốc MẢ SỐ: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS TRẦN VĂN THÀNH TS NGUYỄN NGỌC NHÃ THẢO THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả luận văn Nguyễn Vũ Linh Luận văn thạc sĩ – khóa 2020-2022 Chun ngành: Cơng nghệ dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 8720202 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ VI TIỂU PHÂN CHỨA HOẠT CHẤT MELOXICAM TỪ FIBROIN TƠ TẰM Nguyễn Vũ Linh Ngƣời Hƣớng Dẫn: PGS.TS Trần Văn Thành TS Nguyễn Ngọc Nhã Thảo Đặt vấn đề Meloxicam thành viên nhóm oxicam thuốc chống viêm không steroid (NSAID) thuốc sử dụng viêm xương khớp , viêm khớp dạng thấp, hỗ trợ điều trị số loại khối u ung thư Bên cạnh tác dụng trị liệu, meloxicam cịn có tác dụng phụ rối loạn tiêu hóa, viêm thực quản, loét dày-tá tràng cho thấy kiểm soát nồng độ thuốc thể điều cần lưu tâm sử dụng meloxicam Đồng thời, polyme fibroin tơ tằm có tính tương thích phân hủy sinh học nghiên cứu phát triển sản xuất dược phẩm Vậy nên từ lý trên, nghiên cứu bào chế hệ vi tiểu phân chứa hoạt chất meloxicam từ fibroin tơ tằm nhầm làm giảm kích thước tiểu phân, tăng thời gian mức độ phóng thích dược chất Đối tƣợng phƣơng pháp nghiên cứu Ứng dụng quy trình chiết xuất fibroin từ nghiên cứu trước nguồn nguyên liệu Việt Nam Xây dựng cơng thức quy trình điều chế vi tiểu phân fibroin chứa meloxicam dựa việc khảo sát cơng thức Từ chọn lựa cơng thức quy trình tối ưu Cuối cùng, quy trình công thức chọn nâng lô để đánh giá tính chất phân tích nhiệt vi sai (DSC), kính hiển vi điện tử quét (SEM), đánh giá kích thước tiểu phân, điện zeta, hiệu suất tải thuốc, độ tan tốc độ hòa tan vi tiểu phân fibroin chứa meloxicam Kết Ứng dụng thành cơng quy trình chiết xuất fibroin tử nguồn tơ tằm Việt Nam với tính chất đặc trưng fibroin Xây dựng thành cơng quy trình cơng thức tạo vi tiểu phân fibroin chứa meloxicam với dung môi DMSO ethanol 96% Đồng thời, thẩm định quy trình định lượng meloxicam phương pháp quang phổ hấp thu tử ngoại - khả kiến (UV-VIS) Vi tiểu phân meloxicam chứa fibroin tơ tằm cải thiện kích thước tiểu phân, điện zeta, khơng có tương tác meloxicam với fibroin nhờ phương pháp DSC, tăng thời gian hòa tan meloxicam Kết luận Bằng việc ứng dụng thành cơng quy trình chiết xuất fibroin từ tơ tằm Việt Nam, đề tài nghiên cứu thành công vi tiểu phân meloxicam chứa fibroin tơ tằm cải thiện kích thước tiểu phân, thời gian mức độ phóng thích Từ khóa: meloxicam, fibroin tơ tằm, vi tiểu phân meloxicam, vi tiểu phân fibroin tơ tằm Master thesis – class 2020-2022 Specialization: Pharmaceutical Technology and Drug Preparation Code: 8720202 RESEARCH FOR PRODUCTION OF MICROPARTICLES SYSTEM FROM SILK FIBROIN CONTAINS MELOXICAM Nguyen Vu Linh Instructor: Assoc Prof Dr Tran Van Thanh Dr Nguyen Ngoc Nha Thao Introduction Meloxicam is a member of the oxicam group of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) used in osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and as an adjunct to the treatment of certain types of tumors and cancers In addition to the therapeutic effect, meloxicam also has side effects such as digestive disorders, esophagitis, peptic ulcers showing that controlling drug levels in the body is something to be mindful of when using meloxicam At the same time, compatible and biodegradable silk fibroin polymers are being researched and developed in pharmaceutical production Therefore, from the above reason, research on the preparation of microparticle system containing the active ingredient meloxicam from silk fibroin reduces the particle size, increases the time and extent of drug release Materials and methods Application of fibroin extraction process from previous research on raw materials in Vietnam Formulation and preparation process for fibroin microparticles containing meloxicam based on investigation of formulas From there, select the most optimal formula and process Finally, the selected process and formula will be evaluated for properties such as differential thermal analysis (DSC), scanning electron microscopy (SEM), particle size assessment, zeta potential, efficiency Drug loading capacity, solubility and dissolution rate of fibroin microparticles containing meloxicam Result Successful application of fibroin extraction process from silk sources in Vietnam with the characteristic properties of fibroin Successfully built the process and formula to create fibroin microparticles containing meloxicam with DMSO and ethanol 96% solvent At the same time, the process of quantification of meloxicam was validated by ultraviolet-visible absorption spectroscopy (UVVIS) Microparticles of meloxicam contained in silk fibroin improved particle size, zeta potential, no interaction of meloxicam with fibroin by DSC method, and increased dissolution time of meloxicam Conclusion By successfully applying the process of extracting fibroin from Vietnamese silk, the project successfully studied meloxicam microparticles contained in silk fibroin, which improved the particle size, time and extent of release Keywords: meloxicam, silk fibroin, microparticles meloxicam, microparticle silk fibroin i MỤC LỤC MỞ ĐẦU Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 Meloxicam 1.2 Kỹ thuật bào chế vi tiểu phân tiểu phân nano 1.3 Fibroin tơ tằm .10 1.4 Các cơng trình nghiên cứu liên quan 16 Chƣơng 2: PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Đối tượng nghiên cứu 22 2.2 Nguyên vật liệu .22 2.3 Máy móc trang thiết bị .23 2.4 Phương pháp nghiên cứu 25 Chƣơng 3: KẾT QUẢ 40 3.1 Ứng dụng quy trình chiết xuất fibroin nguyên liệu Việt Nam 40 3.2 Xây dựng công thức quy trình điều chế vi tiểu phân fibroin chứa meloxicam 42 3.3 Đánh giá đặc tính tiểu phân vi tiểu phân chứa meloxicam từ fibroin .52 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 63 4.1 Các yếu tố ảnh hưởng quy trình chiết xuất fibroin 63 4.2 Yếu tố ảnh hưởng quy trình cơng thức tạo vi tiểu phân .64 4.3 Đánh giá vi tiểu phân fibroin chứa meloxicam .66 KẾT LUẬN 69 KIẾN NGHỊ .70 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết Từ nguyên Nghĩa Tiếng Việt tắt 5-FU 5-Fluorouracil AUC Area Under The Curve Diện tích đường cong Cmax Nồng độ tối đa Nồng độ tối đa DSC Differential Scanning Calorimetry Phân tích nhiệt vi sai 1-ethyl-3-(3EDC dimethylaminopropyl)carbodiimide FDA Food and Drug Administration ICG Indocyanine green MXC Meloxicam Cục Quản lý Thực phẩm Dược MXC- meloxicam chứa fibroin SF tơ tằm PEI Poly(ethyleneimine) PVA Polyvinyl alcohol SEM Scanning Electron Microscopy Kính hiển vi điện tử quét SF Silk fibroin fibroin tơ tằm iii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Tóm tắt hệ thống phân phối thuốc dựa tơ tằm .14 Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu 22 Bảng 2.2 Danh mục tên hóa chất dung mơi 22 Bảng 2.3 Danh mục máy móc trang thiết bị 24 Bảng 2.4 Dãy dung dịch chuẩn xây dựng đường tuyến tính 29 Bảng 2.5 Thành phần công thức khảo sát với PVA 5% .33 Bảng 2.6 Thành phần công thức khảo sát với ethanol 96% 34 Bảng 3.1 Kết chiết fibroin từ kén tơ tằm .41 Bảng 3.2 Kết khảo sát tính tuyến tính 43 Bảng 3.3 Kết khảo sát độ xác 44 Bảng 3.4 kết khảo sát độ 45 Bảng 3.5 Kết thời gian kết tinh điều kiện khác 46 Bảng 3.6 Kết khảo sát kích thước tiểu phân cơng thức khảo sát .48 Bảng 3.7 Kết xác định nồng độ MXC tự công thức 50 Bảng 3.8 Công thức tạo vi tiểu phân fibroin chứa meloxicam 51 Bảng 3.9 Kết kích thước tiểu phân mẫu 55 Bảng 3.10 Kết điện zeta vi tiểu phân fibroin chứa meloxicam 57 Bảng 3.11 Kết hiệu suất bắt giữ meloxicam vi tiểu phân fibroin 59 Bảng 3.12 Kết độ tan vi tiểu phân MXC-SF so với MXC nguyên liệu 59 Bảng 3.13 Kết tốc độ hòa tan vi tiểu phân MXC-SF MXC nguyên liệu 61 Bảng 3.14 Kết Anova tỉ lệ hòa tan thời điểm lấy mẫu với n=4 .61