Nghiên cứu, bào chế hệ vi tự nhũ chứa berberin nhằm cải thiện sinh khả dụng và tác dụng điều trị đái tháo đường

TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG KHOA DƯỢC BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU, BÀO CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ CHỨA BERBERIN NHẰM CẢI THIỆN SINH KHẢ DỤNG VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ĐỒNG NAI, THÁNG 8/2021 TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG KHOA DƯỢC BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU, BÀO CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ CHỨA BERBERIN NHẰM CẢI THIỆN SINH KHẢ DỤNG VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ĐỒNG NAI, THÁNG 8/2021 ii MỤC LỤC MỤC LỤC ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT v DANH MỤC HÌNH .vii DANH MỤC BẢNG viii LỜI CẢM ƠN ix CHƯƠNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 TÁC DỤNG DƯỢC LÝ CỦA BCL 2.1.1 Tác dụng trị tiêu chảy 2.1.2 Tác dụng kháng khẩn, kháng viêm 2.1.3 Tác dụng tim mạch 2.1.4 Tác dụng hạ đường huyết BCL 2.2 TÍNH CHẤT LÍ HĨA CỦA BCL 2.3 DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CÁC BIỆN PHÁP CẢI THIỆN SINH KHẢ DỤNG CỦA BCL 2.3.1 Dược động học động vật 2.3.2 Dược động học người 2.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng sinh khả dụng 2.3.4 Các biện pháp cải thiện sinh khả dụng 2.3.5 Hệ vi tự nhũ (self micro-emulsion drug delivery sstem-smedds) 10 2.3.6 Thành phần công thức SMEDDS 11 2.4 TỔNG QUAN VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 14 2.4.1 Tình hình đái tháo đường giới 15 2.4.2 Tình hình đái tháo đường Việt Nam 15 2.4.3 Phân loại đái tháo đường 16 iii 2.4.4 Biến chứng đái tháo đường 16 2.4.5 Chuẩn đoán 18 2.4.6 Mục tiêu điều trị 18 2.4.7 Điều trị cụ thể 20 2.4.8 Các nhóm thuốc hạ đường huyết 22 2.5 MƠ HÌNH BỆNH ĐTĐ TRÊN ĐỘNG VẬT THÍ NGHIỆM 26 2.5.1 Sơ lược mô hình bệnh lý động vật thực nghiệm 26 2.5.2 Mơ hình ĐTĐ type 26 2.5.3 Mơ hình ĐTĐ type 31 CHƯƠNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 3.1 Đối tượng nghiên cứu 33 3.1.1 Nguyên liệu 33 3.1.2 Động vật thí nghiệm 33 3.1.3 Hoá chất, trang thiết bị 33 3.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 3.2.4 Xây dựng công thức hệ SMEDDS 37 3.2.5 Đánh giá tiêu 38 3.2.6 Nghiên cứu độ tan BCL loại chất mang 40 3.2.7 Đánh giá tác dụng hạ đường huyết SMEDDS-BCL mơ hình chuột gây đái tháo đường thực nghiệm alloxan: 40 3.2.8 Xây dựng công thức bào chế viên nang mềm chứa hệ SMEDDS-BCL 42 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 44 4.1 KẾT QUẢ 44 4.1.1 Độ tan BCL dung môi 49 4.1.2 Giản đồ pha, thiết lập công thức SMEDDS 51 4.1.3 Đánh giá tiêu SMEDDS 54 iv 4.1.4 Kết đánh giá tính khả dụng mơ hình gây tăng đường huyết alloxan 57 4.1.5 Kết khảo sát tác động hạ đường huyết SMEDDS-BCL mơ hình chuột gây ĐTĐ alloxan 59 4.1.6 Thể trạng chuột 61 4.2 BÀN LUẬN 63 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 66 5.1 KẾT LUẬN 66 5.2 KIẾN NGHỊ 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO 67 DANH MỤC PHỤ LỤC 73 v DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt % HSA % Hydrophilic surface area Phần trăm diện tích bề mặt ưa nước ADA American diabetes association Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kì AMPK Adenosine monophosphate protein Protein hoạt hóa kinase kinase AP-1 Activator protein ATP Adenosine triphosphate AUC Area under curve BBR Berberin BCL Protein hoạt hóa Diện tích đường cong Berberin hydroclorid BCS Biopharmaceutics classification Hệ thống phân loại sinh dược học system CDH Chất diện hoạt CĐDH Chất đồng diện hoạt Cmax Maximum concentration Nồng độ đỉnh DĐVN V Dược điển Việt Nam V ĐTĐ Đái tháo đường EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid H pylori Helicobacter pylori HbA1C Glycated hemoglobin Hemoglobin liên kết glucose HPLC High-performance liquid Sắc kí lỏng hiệu cao chromatography IBS Irritable bowel syndromre Hội chứng ruột kích thích IDF International diabetes federation Liên đồn đái tháo đường giới LVEF Left ventricular ejection fraction Phân suất tống máu thất trái MIC Minimal inhibited concentration Nồng độ ức chế tối thiểu NF Neurofibromatosis U sợi thần kinh NYHA New York heart association Hiệp hội tim mạch New York C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an vi P-gp P-glycoprotein Sinh khả dụng SKD SMEDDS Self microemulsifying drug Hệ vi tự nhũ delivery systems T2D Type diabetes Bệnh đái tháo đường loại WHO World health oginazation Tổ chức Y tế giới Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an vii DANH MỤC HÌNH Hình 4.1 Phổ HPLC độ tinh khiết pic berberin mẫu thử 44 Hình 4.2 Phương trình hồi quy diện tích pic theo nồng độ BCL 46 Hình 4.3 Giản đồ pha vùng vi tự nhũ (ME: microemulsion) 51 Hình 4.4 Một số cơng thức khảo sát mức phân loại khả hình thành vi nhũ tương 52 Hình 4.5 Mẫu SMEDDS trước sau pha loãng 100 lần 54 Hình 4.6 Mẫu SMEDDS sau chu kì đơng-rã đơng nóng-lạnh đạt 55 Hình 4.7 Mẫu li tâm V0 55 Hình 4.8 Kết độ hồ tan pH 1,2 pH 6,8 57 Hình 4.9 Đường huyết (mg/dl) thử nghiệm đánh giá tính khả dụng mơ hình gây tăng đường huyết alloxan 58 Hình 4.10 Đường huyết (mg/dl) lơ chuột thử tác động hạ đường huyết SMEDDS-BCL 61 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an viii DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Các CDH CĐDH thường dùng công thức SMEDDS [23] 13 Bảng 2.2 Mục tiêu điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ người trưởng thành, khơng có thai 19 Bảng 2.3 Mục tiêu điều trị ĐTĐ người già 20 Bảng 3.1 Thang phân loại khả hình thành vi nhũ tương 37 Bảng 3.2 Các công thức khảo sát giản đồ pha 38 Bảng 4.1 Kết tính tương thích hệ thống 44 Bảng 4.2 Kết đo tính tuyến tính 45 Bảng 4.3 Kết độ lặp lại 46 Bảng 4.4 Kết đo độ xác trung gian berberin 47 Bảng 4.5 Kết độ 48 Bảng 4.6 Độ tan BCLtrong loại chất mang 49 Bảng 4.7 Kết công thức khảo sát giản đồ pha 51 Bảng 4.8 Tỉ lệ thành phần mẫu khảo sát kết pha loãng 52 Bảng 4.9 Trạng thái mẫu sau bào chế độ ổn định chúng 53 Bảng 4.10 Công thức SMEDDS-BBR tối ưu 53 Bảng 4.11 Kết định lượng 56 Bảng 4.12 Tóm tắt kết thử độ hịa tan viên đối chiếu SMEDDS-BCL 56 Bảng 4.13 Đường huyết (mg/dl) thử nghiệm đánh giá tính khả dụng mơ hình gây tăng đường huyết alloxan 57 Bảng 4.14 Đường huyết (mg/dl) lô chuột thử tác động hạ đường huyết SMEDDS-BCL 59 Bảng 4.15 Trọng lượng (g) chuột bị ĐTĐ trình khảo sát tác động hạ đường huyết 61 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an ix LỜI CẢM ƠN Đề tài “Nghiên cứu, bào chế hệ vi tự nhũ chứa berberin nhằm cải thiện sinh khả dụng tác dụng điều trị đái tháo đường thực chủ yếu phòng nghiên cứu khoa học Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng Bộ môn Bào chế, thuộc khoa Dược, trường Đại học Lạc Hồng Trước hết, tơi xin tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc đến ThS Nguyễn Dương Ngọc Thới DS Võ Văn Lệnh hướng dẫn tơi chu đáo tận tình q trình nghiên cứu Tôi xin cảm ơn thầy cô Bộ mơn Hóa sinh, Dược liệu, Hóa phân tích – Kiểm nghiệm hỗ trợ, giúp đỡ thực nghiên cứu môn Tôi gửi lời cảm ơn đến khoa Dược – Đại học Lạc Hồng tạo điều kiện thuận lợi để học tập, nghiên cứu thời gian qua hồn thành khóa luận tốt nghiệp Cuối cùng, tơi kính chúc thầy cơ, Ban Giám Hiệu quý thầy cô khoa Dược – Đại học Lạc Hồng lời chúc sức khỏe để giảng dạy, đào tạo thật tốt dược sĩ tương lai cho đất nước Sinh viên Hoàng Phong Phú Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 68 [10] Chang, W., Chen, L., & Hatch, G M (2015), “Berberine as a therapy for type diabetes and its complications: From mechanism of action to clinical studies”, Biochemistry and Cell Biology, 93(5), pp.479-486 [11] Chen, C., Yu, Z., Li, Y., Fichna, J., & Storr, M (2014), “Effects of Berberine in the Gastrointestinal Tract – A Review of Actions and Therapeutic Implications”, The American Journal of Chinese Medicine, 42(05), pp.10531070 [12] Chen, W., Fan, D., Meng, L., Miao, Y., Yang, S., Weng, Y.,… Tang, X (2011), “Enhancing effects of chitosan and chitosan hydrochloride on intestinal absorption of berberine in rats”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 38(1), pp.104-110 [13] D R Whiting, Guariguata, L., Weil, C., & Shaw, J (2011), “IDF diabetes atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030”, Diabetes research and clinical practice, 94(3), pp.311-321 [14] Dong, H., Wang, N., Zhao, L., & Lu, F (2012), “Berberine in the Treatment of Type Diabetes Mellitus: A Systemic Review and Meta-Analysis”, Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, pp.1-12 [15] F Di Pierro, P Putignano, N Villanova, L Montesi, S Moscatiello, G Marchesini (2013), “Preliminary study about the possible glycemic clinical advantage in using a fixed combinationof Berberis aristata and Silybum marianum standardized extracts versus only Berberisaristata in patients with type diabetes”, Clin Pharmacol, 5, 167-174 [16] Free, M L (2016) “The Use of Surfactants to Enhance Particle Removal from Surfaces”, Developments in Surface Contamination and Cleaning, 595626 [17] G Y Pan, G.J Wang, X.D Liu, J.P Fawcett, Y.Y Xie (2002), “The involvement of Pglycoprotein in berberin absorption”, Pharmacol Toxicol, 91(4), pp.193-197 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 69 [18] G.H Rabbani, T Butler, J Knight, S.C Sanyal, K Alam (1987), “Randomized controlled trial of berberine sulfate therapy for diarrhea due to enterotoxigenic Escherichia coli and Vibrio cholerae”, J Infect Dis, 155(5), pp.979-984 [19] Godugu C, Patel AR, Doddapaneni R, Somagoni J, Singh M (2014) “Approaches to Improve the Oral Bioavailability and Effects of Novel Anticancer Drugs Berberine and Betulinic Acid”, PLoS ONE, 9(3) [20] International Diabetes Ferderation (2006), Diabetes Atlas IDF, pp.4-5 [21] Iwazaki RS, Endo EH, Ueda-Nakamura T, Nakamura CV, Garcia LB, et al (2010), “Hoạt động chống nấm in vitro berberine hiệp đồng với fluconazole”, Antonie van Leeuwenhoek, 97, pp.201-205 [22] J Yuan, X.Z Shen, X.S Zhu (1994), “Effect of berberine on transit time of human small intestine”, Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi, 14(12), 718720 [23] Krstić, M., Medarević, Đ., Đuriš, J., & Ibrić, S (2018), “Self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) and self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) as lipid nanocarriers for improving dissolution rate and bioavailability of poorly soluble drugs”, Lipid Nanocarriers for Drug Targeting, 473-508 [24] Liu, C.-S., Zheng, Y.-R., Zhang, Y.-F., & Long, X.-Y (2016), “Research progress on berberin with a special focus on its oảl bioavailability”, Fitoterapia, 109, pp.274-282 [25] Lu, Q., Dun, J., Chen, J.-M., Liu, S., & Calvin Sun, C (2018), “Improving solid-state properties of berberine chloride through forming a salt cocrystal with citric acid”, International Journal of Pharmaceutics [26] M Zhaojie, Z Ming, W Shengnan, B Xiaojia, G.M Hatch, G Jingkai, et al (2014), “Amorphous solid dispersion of berberine with absorption enhancer demonstrates a remarkable hypoglycemic effect bioavailability”, Int J Pharm, 467(1-2), 50-59 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn via improving its C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 70 [27] Ma, S., Wang, Y., Shang, X., & Yan, F (2013), “Formulation of Berberine Hydrochloride and Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin Inclusion Complex with Enhanced Dissolution and Reduced Bitterness”, Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 11(6) [28] Mirhadi, E., Rezaee, M., & Maleakeh-Nikouei, B (2018), “Nano strategies for berberin delivery, a natural alkaloid of berberin”, Biomedicine & Pharmacotherapy, 104, pp.465-473 [29] Neag, M A., Mocan, A., Echeverría, J., Pop, R M., Bocsan, C I., Crişan, G., & Buzoianu, A D (2018), “Berberine: Botanical Occurrence, Traditional Uses, Extraction Methods, and Relevance in Cardiovascular, Metabolic, Hepatic, and Renal Disorders”, Frontiers in Pharmacology, [30] Orsavova, J., Misurcova, L., Ambrozova, J., Vicha, R., & Mlcek, J (2015), “Fatty Acids Composition of Vegetable Oils and Its Contribution to Dietary Energy Intake and Dependence of Cardiovascular Mortality on Dietary Intake of Fatty Acids”, International Journal of Molecular Sciences, 16(12), 1287112890 [31] Remppis, A., Bea, F., Greten, H J., Buttler, A., Wang, H., Zhou, Q., Blessing, E (2010), “Rhizoma coptidisInhibits LPS-Induced MCP-1/CCL2 Production in Murine Macrophages via an AP-1 and NFκB-Dependent Pathway”, Mediators of Inflammation, pp.1-8 [32] Shan, Y.-Q., Zhu, Y.-P., Pang, J., Wang, Y.-X., Song, D.-Q., Kong, W.-J., & Jiang, J.-D (2013), “Tetrandrine Potentiates the Hypoglycemic Efficacy of Berberine by Inhibiting P-Glycoprotein Function”, Biological and Pharmaceutical Bulletin, 36(10), 1562-1569 [33] Spinozzi, S., Colliva, C., Camborata, C., Roberti, M., Ianni, C., Neri, F., … Roda, A (2014), “Berberine and Its Metabolites: Relationship between Physicochemical Properties and Plasma Levels after Administration to Human Subjects”, Journal of Natural Products, 77(4), 766-772 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 71 [34] Stephane Gibaud, David Attivi (2012), “Microemulsion for oral administration and their therapeutic application”, Expert opinion on Drug Delivery Taylor & Francis, 9(8), epub ahead of print [35] T Bansal, N Akhtar, M Jaggi, R.K Khar, S Talegaonkar (2009), “Novel formulation approaches for optimising delivery of anticancer drugs based on P-glycoprotein modulation”, Drug Discov Today, 14(21–22), 1067-1074 [36] Tang, L.-Q., Wei, W., Chen, L.-M., & Liu, S (2006), “Effects of berberine on diabetes induced by alloxan and a high-fat/high-cholesterol diet in rats”, Journal of Ethnopharmacology, 108(1), pp.109-115 [37] The Ameican Diabetes Association, (2020) Prevention or Delay of Type Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes—2021 Diabetes Care, 44(Supplement 1), S34–S39 [38] The American Association (2020), Classification and Diagnosis of Diab, [39] The American Diabetes Association (2020) Glycemic Targets: Standards of Medical Care in Diabetes—2021 Diabetes Care, 44(1), S73–S84 [40] The American Diabetes Association, (2018) Lifestyle Management: Standards of Medical Care in Diabetes—2019 Diabetes Care, 42(Supplement 1), S46–S60.etes: Standards of Medical Care in Diabetes—2021 Diabetes Care, 44(Supplement 1), S15–S33 [41] U Fagerholm,M Johansson, H Lennernas (1996), “Comparison between permeability coefficientsin rat and human jejunum”, Pharm Res, 13(9), 13361342 [42] W Hua, L Ding, Y Chen, B Gong, J He, G Xu (2007), “Determination of berberine in humanplasma by liquid chromatography-electrospray ionizationmass spectrometry”, J.Pharm Biomed, 44(4), pp.931-937 [43] Wu, X., Li, X., Dang, Z., & Jia, Y (2018), “Berberine demonstrates antiinflammatory properties in Helicobacter pylori -infected mice with chronic gastritis by attenuating the Th17 response triggered by the B cell-activating factor”, Journal of Cellular Biochemistry, 119(7), 5373-5381 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 72 [44] Y Guo, F Li, X Ma, X Cheng, H Zhou, C.D Klaassen (2011), “CYP2D plays a major role in berberine metabolism in liver of mice and humans”, Xenobiotica, 41(11), pp.996-1005 [45] Y.T Liu, H.P Hao, H.G Xie, L Lai, Q Wang, C.X Liu, et al., (2010), “Extensive intestinal firstpass elimination and predominant hepatic distribution of berberine explain its lowplasma levels in rats”, Drug Metab Dispos, 38(10), pp.1779-1784 [46] Z Gong, Y Chen, R Zhang, Y Wang, Y Guo, Q Yang, et al., (2014), “Pharmacokinetic comparison of berberine in rat plasma after oral administration of berberine hydrochloride in normal and post inflammation irritable bowel syndrome rats”, Int J.Mol Sci, 15(1), pp.456-467 [47] Zhang, Y., Li, X., Zou, D., Liu, W., Yang, J., Zhu, N., Ning, G (2008), “Treatment of Type Diabetes and Dyslipidemia with the Natural Plant Alkaloid Berberine”, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 93(7), pp.2559-2565 [48] Hội nội tiết đái tháo đường Việt Nam, truy cập ngày 18 tháng 07 năm 2021 https://www.vade.org.vn/modules.php?name=News&op=viewst&sid=149 [49] The IDF Diabetes Atlas Ninth edition (2019), Diabetes complication, ngày truy cập ngày 19 tháng năm 2021 Complications (idf.org) [50] The IDF Diabetes Atlas Ninth edition (2019), Diabetes facts and figures, ngày truy cập ngày 18 tháng năm 2021 https://www.idf.org/aboutdiabetes/whatis-diabetes/facts-figures.html?fBCLid=IwAR0lS2 [51] World Health Organization (2020), Diabetes, ngày truy cập ngày 18 tháng năm 2021 https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/diabetes Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 73 DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục Kết đo độ hòa tan viên Meko hàm lượng BCL 50mg/viên SMEDDSBCL 25mg/g pH 1,2 pH 6,8 Phụ lục Đường huyết lơ q trình khảo sát Phụ lục Khối lượng (g) lơ q trình khảo sát Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục Kết đo độ hòa tan viên Meko hàm lượng BCL 50mg/viên SMEDDS-BCL 25mg/g pH 1,2 pH 6,8 Kết đo độ hòa tan pH 1,2 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an pH6,8 Phụ lục Đường huyết lơ q trình khảo sát Đường huyết (mg/dl) lơ sinh lí Lơ thử nghiêm STT Lơ sinh lí Trước tiêm 143,30 Ngày 95,46 Ngày Ngày 10 111,97 153,30 Ngày 15 109,97 131,27 123,27 95,85 139,27 80,72 165,14 121,93 129,82 175,14 129,82 135,36 128,20 156,51 175,36 166,51 120,94 117,61 131,42 120,94 111,42 123,09 106,07 100,37 123,09 88,37 117,89 105,36 110,22 117,89 107,29 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an MEAN SEM 133,86 6,20 113,99 4,48 119,4 8,00 143,57 113,4 9,40 10,73 Đường huyết (mg/dl) lô bệnh chứng Lô thử nghiệm STT Trước tiêm Ngày Ngày 10 Ngày 10 Ngày 15 139,63 202,80 525,98 525,78 234,28 115,96 363,28 427,88 428,51 282,24 88,72 325,97 564,23 445,80 489,56 114,07 403,54 465,69 458,19 472,48 Lô 132,93 474,56 471,09 384,19 441,97 bệnh 150,00 481,65 654,59 450,29 474,19 chứng 154.40 467,03 414,16 441,53 441,73 60,71 138,9 400,86 229,78 342,64 68,84 270,7 322,18 147,31 352,14 MEAN 113,92 347,61 471,86 390,16 SEM 11,47 41,27 32,83 40,58 30,88 Ngày 15 392,36 Đường huyết (mg/dl) lô Berberin clorid 100mg Lô thử nghiệm Lô Berberin clorid 100mg STT Trước tiêm Ngày Ngày 10 Ngày 10 133,87 366,01 457,22 348,50 94,59 395,69 512,99 427,45 367,47 109,67 443,25 367,15 290,97 121,03 90,40 447,94 479,85 387,07 234,04 145,08 464,53 488,61 273,67 106,23 119,20 468,13 547,88 309,55 154,30 109,78 507,51 460,29 395,83 161,99 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 279,47 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 86,94 435,29 445,69 376 217,08 72,57 381,74 313,09 372,56 334,39 MEAN 106,90 434,46 452,53 353,52 SEM 7,78 15,18 24,05 17,28 30,95 Ngày 15 219,56 Đường huyết (mg/dl) lô SMEDDS-BBR 25mg/g Lô thử nghiệm Lô SMEDD S-BCL STT Trước tiêm Ngày Ngày Ngày 10 67,80 241,64 189,34 329,47 116,79 356,85 291,24 272,93 63,444 99,28 366,23 395,76 339,24 172,20 83,18 435,72 494,59 396,90 278,78 128,11 496,49 484,81 402,77 289,45 98,57 493,48 431,49 416,24 280,83 83,20 384,62 399,56 243,7 262,64 62,21 325,26 276,51 199,58 94,06 102,45 225,66 342,76 114,95 319,17 85,34 369,55 367,34 301,76 8,20 32,33 33,81 34,17 MEA N SEM 342,80 233,71 33,27 Đường huyết (mg/dl) lô Placebo Lô thử nghiệm STT Trước tiêm Ngày Ngày Ngày 10 Ngày 15 337,88 83,06 248,73 332,84 346,60 Lô 86,94 340,59 417,22 499,73 320,19 Placebo 124,55 428,09 513,57 483,07 426,72 90,71 391,98 464,52 518,31 392,55 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 5 131,06 411,40 588,02 625,07 129,87 131,15 460,05 484,37 653,92 570,22 66,32 386,47 320,04 285,45 268,53 62,03 418,26 434,84 256,37 375,19 68,44 284,41 391,77 304,91 405,58 MEAN 93,81 374,45 438,58 441,52 358,53 SEM 9,36 23,27 28,53 49,47 40,03 Đường huyết (mg/dl) lô Glibenclamid Lô thử Trước STT nghiêm Glibenclamid tiêm Ngày Ngày Ngày 10 Ngày 15 121,19 317,68 304,67 315,58 213,66 99,82 381,50 329,78 328,46 151,43 134,29 422,31 446,56 370,52 175,07 113,97 453,29 513,13 279,97 245,27 134,23 466,38 450,65 382,48 277,75 112,50 543,73 558,68 455,09 100,61 100,26 419,18 291,66 291,78 217,05 68,02 378,06 405,95 313,85 309,04 110,55 422,77 412,64 342,22 211,24 23,99 34,65 20,39 24,02 MEAN 7,66 SEM Phụ lục Khối lượng (g) lô trình khảo sát Khối lượng (g) lơ sinh lí Lơ thử nghiệm STT Trước tiêm Ngày Ngày Ngày 10 Ngày 15 Lô sinh 34 35 34 35 32 lí 30 31 30 28 32 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 33 34 35 32 32 32 32 33 31 31 30 30 31 32 29 35 35 35 36 35 26 25 28 28 27 MEAN 31,43 31,29 32,29 31,71 31,14 SEM 1,15 1,71 1,02 1,17 0,96 Ngày Ngày Ngày 10 Ngày 15 Khối lượng (g) bệnh chứng Lô thử nghiệm Lô bệnh chứng STT Trước tiêm 26 33 31 34 31 22 21 21 22 19 24 24 24 21 21 22 24 24 25 21 21 19 19 18 18 21 20 20 20 20 25 25 23 24 21 25 24 25 27 27 29 28 29 27 27 MEAN 22,89 24,22 23,89 24,22 19,88 SEM 0,98 1,43 1,36 1,10 0,58 Ngày Ngày 10 Ngày 15 Khối lượng (g) lô BCL 100mg Lô thử STT TRƯỚC Ngày Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an nghiệm Lô BCL 100mg TIÊM 21 21 24 24 22 26 19 21 22 20 24 19 17 15 16 22 23 15 18 20 25 22 20 17 17 20 17 21 14 15 24 20 18 20 21 24 20 16 20 21 25 24 23 25 24 MEAN 23,63 21,00 20,00 19,75 19,88 SEM 0,86 1,09 1,36 1,10 0,58 Ngày Ngày Ngày 10 Ngày 15 Khối lượng (g) lô SMEDDS-BBR 25mg Lô thử nghiệm Lô SMEDDSBCL 25mg/g STT Trước tiêm 18 16 18 18 20 20 16 16 16 17 26 22 23 20 21 24 21 22 21 24 23 23 20 21 31 31 31 31 33 29 29 29 27 26 21 21 21 19 16 26 26 26 23 23 MEAN 24,33 22.78 23,22 21,67 22,00 SEM 1,40 1,73 1,61 1,56 1,69 Khối lượng (g) lô Placebo Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Lô thử Trước STT nghiệm tiêm Ngày Ngày Ngày 10 Ngày 15 20 18 20 21 20 17 17 17 17 17 22 24 24 27 28 20 19 20 21 20 20 21 19 19 16 17 17 20 21 21 27 26 27 26 24 29 29 29 28 27 26 25 26 26 26 MEAN 22 21,78 22,44 22,89 22,11 SEM 1,45 1,46 1,39 1,31 1,45 Lô Placebo Khối lượng (g) lô GLibenclamid Lô thử nghiệm Glibenclamid STT Trước tiêm Ngày Ngày Ngày 10 Ngày 15 27 25 26 24 23 22 22 20 20 19 21 16 18 19 21 28 26 22 21 24 24 18 18 19 17 22 17 17 16 15 24 23 24 25 20 33 33 33 33 32 MEAN 25,13 22,50 22,25 22,13 23,63 SEM 1,42 1,99 1,90 1,86 1,55 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn