Nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa chứa curcumin

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRỊNH THỊ HUẾ MSV: 1201244 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TỰ VI NHŨ HÓA CHỨA CURCUMIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRỊNH THỊ HUẾ MSV: 1201244 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TỰ VI NHŨ HÓA CHỨA CURCUMIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Vũ Thị Thu Giang Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới TS Vũ Thị Thu Giang - người thầy tận tình dạy, hướng dẫn động viên em suốt trình em thực khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới thầy, cô giáo anh, chị kỹ thuật viên môn Bào chế tận tình dạy có giúp đỡ quý báu trình em làm thực nghiệm nghiên cứu môn Em xin chân thành cảm ơn ban giám hiệu nhà trường, phòng ban, thầy cô giáo cán công nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội - người dạy bảo tận tình giúp đỡ em nhiều suốt năm học tập Và cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè bên động viên, khích lệ, tạo điều kiện cho em học tập giúp đỡ em suốt trình thực đề tài Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2017 Sinh viên Trịnh Thị Huế MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan curcumin 1.1.1 Cấu trúc hóa học 1.1.2 Tính chất 1.1.2.1 Tính chất vật lý 1.1.2.2 Tính chất hóa học 1.1.2.3 Độ ổn định 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.4 Dược động học 1.2 Tổng quan hệ tự vi nhũ hóa 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Thành phần 1.2.2.1 Dược chất 1.2.2.2 Tá dược 1.2.3 Cơ chế tự nhũ hóa 10 1.2.4 Ưu nhược điểm hệ TVNH 10 1.2.4.1 Ưu điểm 10 1.2.4.2 Nhược điểm 11 1.2.5 Một số nghiên cứu hệ TVNH chứa curcumin 12 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 15 2.1.1 Nguyên vật liệu 15 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp xây dựng công thức, bào chế hệ TVNH 16 2.3.1.1 Xác định độ tan 16 2.3.1.2 Lập giản đồ pha 17 2.3.1.3 Xây dựng công thức bào chế hệ TVNH chứa curcumin 17 2.3.2 Phương pháp đánh giá 19 2.3.2.1 Phương pháp định lượng hoạt chất 19 2.3.2.2 Phương pháp đánh giá vi nhũ tương 21 2.3.2.3 Đánh giá hiệu hòa tan curcumin hệ TVNH 21 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Kết xây dựng phương pháp định lượng curcumin 24 3.1.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng curcumin phương pháp đo quang 24 3.1.2 Xây dựng đường chuẩn định lượng curcumin phương pháp HPLC 25 3.2 Kết xác định vùng hình thành vi nhũ tương 26 3.2.1 Xác định độ tan curcumin số tá dược 26 3.2.2 Xây dựng giản đồ pha vùng hình thành vi nhũ tương 28 3.3 Kết xây dựng công thức bào chế hệ TVNH chứa curcumin 30 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng Lecithin hỗn hợp Smix đến số đặc tính vi nhũ tương 30 3.3.1.1 Ảnh hưởng có mặt Lecithin đến KTG PDI vi nhũ tương 30 3.3.1.2 Ảnh hưởng tỉ lệ Lecithin hỗn hợp Smix đến KTG PDI vi nhũ tương 31 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ hoạt chất pha dầu tới hình thành ổn định vi nhũ tương 32 3.3.3 Xây dựng công thức hệ TVNH 35 3.4 Kết đánh giá số đặc tính hệ TVNH chứa curcumin 37 3.5 Kết nghiên cứu hóa rắn hệ TVNH bào chế 39 3.5.1 Khả hấp phụ hệ TVNH 39 3.5.2 Khả tự nhũ hóa hệ TVNH sau hóa rắn 40 3.6 Bàn luận 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AUC Diện tích đường cong (Area Under the Curve) Cmax Nồng độ thuốc tối đa CP Dược điển Trung Quốc (Chinese Pharmacopoeia) DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV DE Hiệu hòa tan (Dissolution Efficiency) EP Dược điển Châu Âu (European Pharmacopoeia) GP Giải phóng HC Hoạt chất HLB Chỉ số cân dầu nước (Hydrophilic Lipophilic Balance) HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High - Performance Liquid Chromatography) kl/kl Tỉ lệ khối lượng/khối lượng kl/tt Tỉ lệ khối lượng/thể tích KTG Kích thước giọt PDI Chỉ số đa phân tán (Polydispersity Index) O Dầu (Oil) RI Chỉ số khúc xạ (Refractive Index) Smix Hỗn hợp chất diện hoạt - chất đồng diện hoạt TCCS Tiêu chuẩn sở Tmax Thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa TVNH Tự vi nhũ hóa tt/tt Tỉ lệ thể tích/thể tích DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các thông số dược động học bệnh nhân mức liều curcumin khác Bảng 1.2 Phạm vi sử dụng chất diện hoạt Bảng 1.3 Các thông số dược động học chuột sử dụng hệ TVNH chứa curcumin curcumin tự 12 Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm 15 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 16 Bảng 3.1 Độ tan curcumin số tá dược 26 Bảng 3.2 Ảnh hưởng có mặt Lecithin đến KTG PDI vi nhũ tương 30 Bảng 3.3 Ảnh hưởng tỉ lệ Lecithin hỗn hợp Smix đến KTG PDI vi nhũ tương 31 Bảng 3.4 Độ ổn định hệ TVNH tỉ lệ curcumin khác 32 Bảng 3.5 Kích thước giọt PDI vi nhũ tương có tỉ lệ hoạt chất khác nhau, tỉ lệ pha dầu 30% 34 Bảng 3.6 Thành phần công thức hệ TVNH 35 Bảng 3.7 Kích thước giọt, PDI hiệu hòa tan curcumin mẫu hệ TVNH bào chế curcumin tự 36 Bảng 3.8 Kết đánh giá số đặc tính hệ tự vi nhũ hóa chứa curcumin 38 Bảng 3.9 Khả hấp phụ hệ TVNH chứa curcumin 40 Bảng 3.10 Khả tự nhũ hóa hệ TVNH sau hóa rắn 41 Bảng PL.3.1.Tỷ lệ thành phần xây dựng giản đồ pha Bảng PL.3.2 Phần trăm curcumin giải phóng thời điểm t công thức CT1 - CT8 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo curcumin Hình 1.2 Dạng hỗ biến keto - enol dung dịch Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ nồng độ curcumin methanol 24 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ curcumin 25 Hình 3.3 Giản đồ pha vùng hình thành vi nhũ tương 28 Hình 3.4 Biểu đồ đánh giá ảnh hưởng tỉ lệ hoạt chất tới KTG PDI vi nhũ tương sau 34 Hình 3.5 Biểu đồ đánh giá ảnh hưởng tỉ lệ hoạt chất tới KTG PDI vi nhũ tương sau ngày 34 Hình 3.6 Đồ thị giải phóng hoạt chất theo thời gian mẫu hệ TVNH bào chế curcumin tự 37 Hình PL.3.1 Dãy phổ hấp thụ quang curcumin nồng độ μg/ml Hình PL.3.2 Kết đánh giá KTG, PDI mẫu hệ TVNH tối ưu Hình PL.3.3 Sắc ký đồ mẫu chuẩn định lượng curcumin HPLC Hình PL.3.4 Sắc ký đồ mẫu hệ TVNH sau bào chế Hình PL.3.5 Mẫu hệ TVNH rắn chứa curcumin sử dụng chất mang khác Hình PL.3.6 Kết đánh giá KTG, PDI lớp dịch sau ly tâm hỗn hợp Aerosil 200 nước Hình PL.3.7 Kết đánh giá KTG, PDI lớp dịch sau ly tâm hỗn hợp CaHPO4 nước ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc đưa vào thể nhiều đường khác như: uống, tiêm, dùng , đưa thuốc đường uống coi đường thuận tiện an toàn [16] Tuy nhiên, có khoảng 35 - 40% số thuốc có chất tan nước dẫn tới sinh khả dụng đường uống thấp thay đổi thất thường Để giải vấn đề này, nhiều hướng nghiên cứu khai thác như: giảm kích thước tiểu phân, tạo phức với cyclodextrin, sử dụng hệ phân tán rắn hay hệ tự vi nhũ hóa (TVNH) [32] Trong số giải pháp đó, hệ tự vi nhũ hóa chứng minh có khả cải thiện sinh khả dụng cho thuốc tan nước, có tính thân dầu cao như: cyclosporin A, simvastatin, celecoxib Hệ có khả tự nhũ hóa pha loãng với nước khuấy trộn nhẹ nhàng tạo thành vi nhũ tương có kích thước cỡ nanomet giúp tăng diện tích tiếp xúc thuốc với bề mặt hấp thu Đồng thời số thành phần hệ dầu, chất diện hoạt chứng minh có khả làm tăng hấp thu thuốc đường uống Curcumin hợp chất chiết xuất từ nghệ vàng (Curcuma longa L.), chứng minh có nhiều tác dụng có lợi như: chống oxy hóa, chống viêm, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus Tuy nhiên hiệu sử dụng lâm sàng curcumin bị hạn chế độ tan nước sinh khả dụng thấp sử dụng đường uống Do đó, thực đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ tự vi nhũ hóa chứa curcumin” với mục tiêu cụ thể sau: +Xây dựng công thức bào chế hệ TVNH chứa curcumin +Bước đầu nghiên cứu hóa rắn hệ TVNH bào chế Bảng 3.9 Khả hấp phụ hệ TVNH chứa curcumin (n = 3, TB ± SD) Chất mang Tỉ lệ khối lượng hệ TVNH hỗn hợp sau hóa rắn (%) Aerosil 200 59,93 ± 0,09 Calci hydrophosphat 12,72 ± 0,38 Lactose 6,93 ± 0,39 Nhận xét: Trong số tá dược, sử dụng Aerosil 200 chất mang giúp hệ TVNH bị pha loãng nhất, sau tới calci hydrophosphat cuối lactose Khi sử dụng lactose chất mang, tỉ lệ khối lượng hệ TVNH hỗn hợp sau hóa rắn nhỏ (dưới 10%), không tiến hành nghiên cứu hóa rắn hệ TVNH với lactose thí nghiệm 3.5.2 Khả tự nhũ hóa hệ TVNH sau hóa rắn Khả tự nhũ hóa hệ sau hóa rắn đánh giá cách pha loãng hỗn hợp sau hóa rắn với nước cất theo tỉ lệ 1:10 (kl/kl), sau ly tâm hỗn hợp thu tốc độ 10000 vòng/phút phút để tách chất mang Hút lớp dịch phía đem đo KTG PDI Để xác định khả tách chất mang khỏi hỗn hợp với điều kiện ly tâm trên, tiến hành làm song song mẫu đối chiếu điều kiện tương tự thay hỗn hợp sau hóa rắn chất mang Kết đánh giá KTG, PDI cho thấy giá trị count rate nhỏ (< 20 kcps) (hình PL.3.6, hình PL.3.7), chứng tỏ lớp dịch phía sau ly tâm chứa tiểu phân, chất mang tách khỏi hỗn hợp gần hoàn toàn Kết đánh giá khả tự nhũ hóa hệ TVNH sau hóa rắn thể bảng 3.10 40 Bảng 3.10 Khả tự nhũ hóa hệ TVNH sau hóa rắn (n = 3, TB ± SD) Đặc tính Hệ TVNH sử dụng Aerosil 200 Hệ TVNH sử dụng calci chất mang hydrophosphat chất mang KTG 22,53 ± 3,26 29,43 ± 3,53 PDI 0,364 ± 0,022 0,301 ± 0,027 Nhận xét: Hệ TVNH sau hóa rắn có khả tự nhũ hóa tốt môi trường nước, tạo thành giọt vi nhũ tương có kích thước nhỏ 50 nm số PDI ≈ 0,300 Kết luận: Kết thí nghiệm cho thấy, hệ TVNH lỏng bào chế hóa rắn cách hấp phụ lên chất mang khác Loại chất mang có ảnh hưởng đến hiệu suất mang hệ TVNH sau hóa rắn, hệ có khả tự nhũ hóa tốt nước tạo thành vi nhũ tương 3.6 Bàn luận Trong năm gần đây, ngày có nhiều nghiên cứu hệ tự vi nhũ hóa nhằm cải thiện độ tan sinh khả dụng cho dược chất tan nước có tính thân dầu Hệ TVNH gồm thành phần tá dược là: dầu, chất diện hoạt chất đồng diện hoạt Để sàng lọc, lựa chọn tá dược nhóm cần xác định độ tan bão hòa dược chất tá dược Kết tiến hành thí nghiệm lựa chọn thành phần hệ TVNH chứa curcumin bao gồm: Labrafil M 1994 CS (dầu), Cremophor RH40 Lecithin (chất diện hoạt) ethanol (chất đồng diện hoạt), Lecithin đưa vào thành phần chất diện hoạt để giảm bớt tỉ lệ Cremophor RH40 sử dụng, tăng tính tương hợp an toàn mặt sinh học 41 Trong nghiên cứu bào chế hệ TVNH, xây dựng giản đồ pha xác định vùng hình thành vi nhũ tương công cụ thường tác giả lựa chọn khảo sát ban đầu để định hướng sơ tỉ lệ thành phần Dựa vào kết xây dựng giản đồ pha, lựa chọn hỗn hợp Smix mà vùng hình thành vi nhũ tương lớn nhất, tiết kiệm thời gian chi phí cho nghiên cứu Kết nghiên cứu bào chế hệ TVNH chứa curcumin lựa chọn tỉ lệ Smix 2:1 để tiến hành thí nghiệm Các thử nghiệm đánh giá độ hòa tan in vitro nghiên cứu quan trọng nên tiến hành Hiện nay, có nhiều phương pháp đánh giá độ hòa tan in vitro sử dụng cho hệ tự vi nhũ hóa như: thử nghiệm hòa tan qua túi thẩm tích [6], thử nghiệm hòa tan môi trường tương tự dịch vị dày [20] hay thêm chất diện hoạt vào môi trường thử , nhiên chưa có phương pháp công nhận phương pháp chuẩn để đánh giá độ hòa tan in vitro cho hệ tự vi nhũ hóa Trong nghiên cứu bào chế hệ tự vi nhũ hóa chứa curcumin trên, thử nghiệm hòa tan qua túi thẩm tích sử dụng để so sánh độ hòa tan in vitro hệ TVNH Tuy nhiên tính chất sơ nước curcumin nên việc lựa chọn môi trường giải phóng cung cấp đầy đủ điều kiện giúp hòa tan ổn định dược chất gặp nhiều khó khăn Trong trình làm thực nghiệm, qua khảo sát sơ bộ, nhận thấy môi trường có tỉ lệ nước: ethanol = 50:50 (tt/tt) phản ánh xu hướng hòa tan khác mẫu hệ TVNH, lựa chọn môi trường nước: ethanol = 50:50 môi trường giải phóng hoạt chất Để xây dựng công thức hệ TVNH chứa curcumin có KTG < 50 nm, PDI < 0,300 có khả cải thiện tối đa độ hòa tan hoạt chất, dựa nghiên cứu sàng lọc sơ ban đầu, tiến hành bào chế mẫu hệ TVNH trình bày đánh giá kích thước giọt, PDI hiệu hòa tan hoạt chất Kết lựa chọn công thức hệ TVNH tốt gồm: 29,4% 42 dầu; 46,2% chất diện hoạt 22,4% chất đồng diện hoạt, lượng hoạt chất nạp vào hệ 2,0% Để tăng tính ổn định cho hệ TVNH tạo điều kiện thuận lợi cho trình phân liều dễ kiểm soát quy trình sản xuất, việc nghiên cứu hóa rắn hệ TVNH lỏng bào chế cần thiết [16] Có nhiều phương pháp hóa rắn hệ TVNH như: hấp phụ lên chất mang rắn, phun sấy hay tạo cốm, pellet [24], hấp phụ lên chất mang rắn phương pháp đơn giản thuận tiện Nghiên cứu đánh giá khả hóa rắn hệ TVNH chứa curcumin cách hấp phụ lên chất mang Aerosil 200, calci hydrophosphat lactose Kết cho thấy, hai chất mang Aerosil 200 calci hydrophosphat có khả hấp phụ tốt hệ TVNH lỏng Sau hóa rắn, hệ có khả tự nhũ hóa tốt nước tạo thành giọt vi nhũ tương có kích thước 50 nm, PDI ≈ 0,300 Tuy nhiên, thời gian tiến hành thí nghiệm hạn chế nên số đặc tính hệ TVNH rắn độ trơn chảy, chịu nén, chưa đánh giá đầy đủ, cần tiếp tục đánh giá nghiên cứu 43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Sau thực đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ tự vi nhũ hóa chứa curcumin” thu kết sau: ➢ Đã xây dựng công thức bào chế hệ TVNH chứa curcumin với thành phần: Curcumin 2,0 % Labrafil M 1994 CS 29,4 % Lecithin đậu nành 4,2 % Cremophor RH40 42,0 % Ethanol 22,4 % Đánh giá số đặc tính hệ TVNH bào chế: - Hình thức: Chất lỏng, sánh, màu vàng - Khả tự nhũ hóa: hệ có khả tự nhũ hóa tốt nước, tác dụng khuấy trộn nhẹ nhàng cánh khuấy hệ nhanh chóng hình thành vi nhũ tương sau phút với KTG PDI thu tương ứng 14,96 ± 0,47 nm 0,211 ± 0,039 - Cải thiện độ hòa tan curcumin sau 24 môi trường đệm phosphat pH 6,8: 48,78 ± 4,54 lần so với mẫu nguyên liệu ➢ Hệ TVNH lỏng bào chế hóa rắn cách phối hợp với calci hydrophosphat Aerosil 200 Sau phân tán vào môi trường nước, hệ TVNH sau hóa rắn có khả tự nhũ hóa để tạo thành vi nhũ tương ĐỀ XUẤT - Nghiên cứu độ ổn định hệ TVNH bào chế - Tiếp tục nghiên cứu hóa rắn hệ TVNH lỏng phương pháp khác 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y tế (2013), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc tập I, tr 249-251, Nhà xuất Y học, Hà Nội Thái Thị Hồng Anh (2016), Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano curcumin quy mô gam/mẻ, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Tiếng Anh Abhishek V.G., Salunkhe K.S., et al (2015), "Review on: Self microemulsifying drug delivery system", Am J Pharm Tech, 5(1), pp 50-66 Akram M., Shahab-Uddin, Ahmed A., et al (2010), "Curcuma longa and curcumin: a review article", Rom J Biol Plant Biol, 55(2), pp 6570 Anand P., Kunnumakkara A B., et al (2007), "Bioavailability of curcumin: problems and promises", Molecular pharmaceutics, 4(6), pp 807-818 Asit R S., Sunil B B (2015), "Design and Development of SelfMicroemulsifying drug delivery system of Curcumin by Simplex Lattice Design", Int J Res Med, pp 73-80 Beevers C S., Huang S (2011), "Pharmacological and clinical properties of curcumin", Botanics: Targets and Therapy, 1, pp 5-18 Belkacemi A., Doggui S., et al (2011), "Challenges associated with curcumin therapy in Alzheimer disease", Expert reviews in molecular medicine, 13, pp e34 45 Bhagwat D.A., D’Souza J.I (2012), "Formulation and evaluation of solid self micro emulsifying drug delivery system using aerosil 200 as solid carrier", International current pharmaceutical journal, 1(12), pp 414-419 10 Chattopadhyay I., Biswas K., et al (2004), "Turmeric and curcumin: Biological actions and medicinal applications", CURRENT SCIENCEBANGALORE, 87, pp 44-53 11 Cheng Ann-Lii, Hsu Chih-Hung, et al (2001), "Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or premalignant lesions", Anticancer Res, 21(4B), pp 2895-2900 12 Dhumal D.M., Kothari P.R., et al (2015), "Self-microemulsifying drug delivery system of curcumin with enhanced solubility and bioavailability using a new semi-synthetic bicephalous heterolipid: in vitro and in vivo evaluation", RSC Advances, 5(110), pp 90295-90306 13 Dokania S., Joshi A.K (2015), "Self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS)–challenges and road ahead", Drug delivery, 22(6), pp 675-690 14 Kakkar V., Singh S., et al (2011), "Exploring solid lipid nanoparticles to enhance the oral bioavailability of curcumin", Molecular nutrition & food research, 55(3), pp 495-503 15 Khan K.A (1975), "The concept of dissolution efficiency", Journal of pharmacy and pharmacology, 27(1), pp 48-49 16 Krstić M., Popović M., et al (2015), "Influence of solid drug delivery system formulation on poorly water-soluble drug dissolution and permeability", Molecules, 20(8), pp 14684-14698 17 Lawrence M.J (1994), "Surfactant systems: their use in drug delivery", Chemical Society Reviews, 23(6), pp 417-424 18 Mistry R.B., Sheth N.S (2011), "A review: self emulsifying drug delivery system", Int J Pharm Pharm Sci, 3(2), pp 23-28 19 Perkins S., Verschoyle R.D., et al (2002), "Chemopreventive efficacy and pharmacokinetics of curcumin in the min/+ mouse, a model of familial adenomatous polyposis", Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers, 11(6), pp 535-540 20 Porter C.J.H., Charman W.N (2001), "In vitro assessment of oral lipid based formulations", Advanced Drug Delivery Reviews, 50, pp S127S147 21 Pouton C.W., Porter C.J.H (2008), "Formulation of lipid-based delivery systems for oral administration: materials, methods and strategies", Advanced Drug Delivery Reviews, 60(6), pp 625-637 22 Prachi S (2012), "A review on self micro emulsifying drug delivery system: an approach to enhance the oral bioavailability of poorly water soluble drugs", International Research Journal of Pharmacy, pp 3-9 23 Pubchem (17/05/2017), "Curcumin" 24 Rahman M.A., Hussain A., et al (2013), "Role of excipients in successful development of self-emulsifying/microemulsifying drug delivery system (SEDDS/SMEDDS)", Drug development and industrial pharmacy, 39(1), pp 1-19 25 Raymond C.R., Paul.J.S., Marian E.Q (2009) "Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th edition", pp 385 - 387 26 Saint R.H., Attwood D., et al (1995), "Phase studies and particle size analysis of oil-in-water phospholipid microemulsions", International journal of pharmaceutics, 116(2), pp 253-261 27 Sharma R A (2004) "Phase I Clinical Trial of Oral Curcumin: Biomarkers of Systemic Activity and Compliance", American Association for Cancer Research, pp 6847-6854 28 Stankovic I (2004), "Curcumin", Chemical and Technical Assessment, FAO 29 Strimpakos A.S., Sharma R.A (2008), "Curcumin: preventive and therapeutic properties in laboratory studies and clinical trials", Antioxidants & redox signaling, 10(3), pp 511-546 30 Subramanian N., Ray S., et al (2004), "Formulation design of selfmicroemulsifying drug delivery systems for improved oral bioavailability of celecoxib", Biological and Pharmaceutical Bulletin, 27(12), pp 1993-1999 31 Sun M., Su X., et al (2012), "Advances in nanotechnology-based delivery systems for curcumin", Nanomedicine, 7(7), pp 1085-1100 32 Tang Jing-ling, Sun J., et al (2007), "Self-emulsifying drug delivery systems: strategy for improving oral delivery of poorly soluble drugs", Current drug therapy, 2(1), pp 85-93 33 Tønnesen H.H., Másson M., et al (2002), "Studies of curcumin and curcuminoids XXVII Cyclodextrin complexation: solubility, chemical and photochemical stability", International Journal of Pharmaceutics, 244(1), pp 127-135 34 Woo J.S., Song Yun-Kyoung, et al (2008), "Reduced food-effect and enhanced bioavailability of a self-microemulsifying formulation of itraconazole in healthy volunteers", pharmaceutical sciences, 33(2), pp 159-165 European Journal of 35 Wu X., Xu J., et al (2011), "Self-microemulsifying drug delivery system improves curcumin dissolution and bioavailability", Drug development and industrial pharmacy, 37(1), pp 15-23 PHỤ LỤC Bảng PL.3.1.Tỷ lệ thành phần xây dựng giản đồ pha Bắt đầu Tỉ lệ Tỉ lệ Tỉ lệ Kết thúc Lecithin: Smix O:Smix %Smix %O %H2O %Smix %O %H2O 1:1 1:9 35,21 4,06 60,73 8,99 1,04 89,97 2:8 29,59 7,60 62,81 8,68 2,23 89,09 3:7 24,63 10,49 64,88 7,75 3,30 88,95 1:9 39,84 4,76 55,40 9,71 1,16 89,13 2:8 32,69 8,40 58,91 7,91 2,03 90,06 3:7 27,66 11,59 60,75 7,32 3,07 89,63 4:6 24,92 17,24 57,84 5,92 4,10 89,98 5:5 21,34 21,39 57,27 4,95 4,96 90,08 6:4 16,09 24,36 59,55 5,17 7,83 87,00 1:9 38,35 4,34 57,31 8,92 1,01 90,07 2:8 33,28 8,13 58,59 9,16 2,24 88,60 3:7 29,37 12,54 58,09 8,30 3,54 88,16 4:6 25,45 16,56 57,99 6,79 4,42 88,79 5:5 19,64 19,66 60,70 5,60 5,60 88,80 6:4 16,56 24,20 59,24 3,88 5,66 90,46 1:9 39,19 3,78 62,03 8,83 0,98 90,19 2:8 34,49 8,69 56,82 8,59 2,16 89,25 3:7 31,30 13,18 55,52 6,38 2,69 90,93 4:6 28,86 19,15 51,99 5,01 3,32 91,67 1:9 38,22 4,14 57,64 8,55 0,93 90,52 2:8 35,18 9,24 55,58 7,72 2,03 90,25 3:7 29,54 12,61 57,85 6,83 2,92 90,25 4:6 26,03 17,02 56,95 7,37 4,82 87,81 Cremophor 1:10 2:1 3:1 1,5:10 1:1 2:1 3:1 2:10 1:1 2:1 5:5 20,98 21,66 57,36 2,79 2,88 94,33 6:4 17,30 26,15 56,54 1,82 2,76 95,42 4:6 23,52 15,81 60,67 5,86 3,94 90,20 5:5 20,22 20,31 59,47 4,76 4,78 90,46 6:4 15,62 23,74 60,64 4,27 6,50 89,23 1:9 36,76 4,34 58,90 8,25 0,97 90,78 2:8 33,94 8,77 57,29 7,32 1,89 90,79 3:7 31,16 13,32 55,52 6,25 2,67 91,08 4:6 26,43 17,78 55,79 5,47 3,68 90,85 4:6 25,19 17,36 57,45 5,49 3,79 90,72 5:5 19,77 18,97 61,26 4,74 4,56 90,70 6:4 15,08 22,05 62,87 3,18 4,65 92,17 Bảng PL.3.2 Phần trăm curcumin giải phóng thời điểm t công thức CT1 - CT8 (%) (n = 3, TB) STT Thời điểm Mẫu giờ giờ 12 24 CT1 1,29 2,35 5,16 8,35 11,26 16,22 29,68 CT2 0,91 1,88 4,06 5,99 9,29 16,85 29,91 CT3 0,94 2,09 4,84 7,54 10,26 15,08 35,66 CT4 0,73 1,63 3,39 5,00 7,01 9,07 16,79 CT5 1,47 2,83 6,24 10,74 15,05 24,28 44,87 CT6 0,87 2,03 4,13 6,17 8,24 11,02 22,81 CT7 1,13 2,40 5,05 8,15 11,28 16,64 30,77 CT8 1,08 2,74 6,33 9,51 12,71 17,92 33,11 Curcumin 0,32 0,80 1,75 2,70 3,56 5,06 8,76 Hình PL.3.1 Dãy phổ hấp thụ quang curcumin nồng độ μg/ml Hình PL.3.2 Kết đánh giá KTG, PDI mẫu hệ TVNH tối ưu Hình PL.3.3 Sắc ký đồ mẫu chuẩn định lượng curcumin HPLC Hình PL.3.4 Sắc ký đồ mẫu hệ TVNH sau bào chế Hình PL.3.5 Mẫu hệ TVNH rắn chứa curcumin sử dụng chất mang khác Hình PL.3.6 Kết đánh giá KTG, PDI lớp dịch sau ly tâm hỗn hợp Aerosil 200 nước Hình PL.3.7 Kết đánh giá KTG, PDI lớp dịch sau ly tâm hỗn hợp CaHPO4 nước ... Kết đánh giá số đặc tính hệ TVNH chứa curcumin 37 3.5 Kết nghiên cứu hóa rắn hệ TVNH bào chế 39 3.5.1 Khả hấp phụ hệ TVNH 39 3.5.2 Khả tự nhũ hóa hệ TVNH sau hóa rắn 40 3.6 Bàn luận... bào chế curcumin tự 36 Bảng 3.8 Kết đánh giá số đặc tính hệ tự vi nhũ hóa chứa curcumin 38 Bảng 3.9 Khả hấp phụ hệ TVNH chứa curcumin 40 Bảng 3.10 Khả tự nhũ hóa hệ TVNH... dung nghiên cứu ➢ Xây dựng giản đồ pha xác định vùng hình thành vi nhũ tương ➢ Xây dựng công thức bào chế hệ TVNH chứa curcumin ➢ Bước đầu nghiên cứu hóa rắn hệ TVNH bào chế 2.3 Phương pháp nghiên