Nghiên cứu bào chế hệ vi tự nhũ chứa meloxicam

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VÕ ĐẮC TOÀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ CHỨA MELOXICAM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh - 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VÕ ĐẮC TỒN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ CHỨA MELOXICAM Ngành : Công Nghệ Dược Phẩm & Bào Chế Mã số : 8720202 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS NGUYỄN THIỆN HẢI Thành phố Hồ Chí Minh – 2020 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Hồ Chí Minh, Ngày 01 tháng 11 năm 2020 Học viên thực Võ Đắc Toàn Luận văn Thạc sĩ dược học – Khóa: 2018 – 2020 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ CHỨA MELOXICAM Võ Đắc Toàn Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thiện Hải TÓM TẮT Mở đầu: Meloxicam thuốc kháng viêm không steroid, sử dụng hiệu điều trị viêm khớp Do meloxicam có độ tan nên vấn đề cải thiện độ tan, nâng cao sinh khả dụng khả điều trị điều quan trọng Nghiên cứu thực nhằm bào chế hệ vi tự nhũ chứa meloxicam (SMEDDS meloxicam) ổn định, có độ hịa tan cao, ứng dụng tạo chế phẩm đường uống cải thiện sinh khả dụng, nâng cao hiệu điều trị Phương pháp nghiên cứu: Xây dựng công thức SMEDDS meloxicam tiềm trình sàng lọc tá dược nền, xây dựng giản đồ pha khảo sát khả tải hoạt chất Đánh giá công thức độ ổn định môi trường pH khác nhau, độ bền nhiệt động, độ truyền qua, phân bố kích thước giọt zeta để lựa chọn công thức SMEDDS meloxicam tối ưu Đánh giá độ lặp lại công thức tối ưu (20 g/mẫu, n = 3) Xây dựng quy trình bào chế SMEDDS meloxicam dựa vào cơng thức tối ưu đạt Phương pháp định lượng meloxicam chế phẩm (HPLC) dịch hòa tan (UV-Vis) thẩm định SMEDDS meloxicam hóa rắn phương pháp hấp phụ, chất mang rắn Florite R, xác định tỷ lệ Florite R / SMEDDS meloxicam sử dụng phù hợp dựa vào khả hấp phụ Florite R Ứng dụng SMEDDS meloxicam bào chế viên nén meloxicam 7,5 mg quy mơ 1000 viên, so sánh độ hịa tan với viên đối chiếu Mobic 7,5 mg Kết quả: Đã xây dựng công thức SMEDDS meloxicam tối ưu gồm thành phần: meloxicam (2,5%), natri hydroxyd khan (0,29%), nước (0,58%), Labrafil M 1944 CS (38,652%), Kolliphor RH 40 (38,652%), Transcutol HP (19,326%) SMEDDS meloxicam cho vi nhũ tương có kích thước giọt trung bình 26,12 + 0,15 nm, zeta - 4,85 + 0,88 mV, độ hòa tan sau 45 phút 99,89 + 0,72% SMEDDS meloxicam hóa rắn thành cơng Florite R, tỷ lệ Florite R / SMEDDS meloxicam 2/1 Viên nén meloxicam 7,5 mg bào chế từ SMEDDS meloxicam đạt độ hòa tan cao so với viên đối chiếu Mobic 7,5 mg (99,60 + 0,87% so với 87,08 + 3,06%, sau 45 phút, pH 7,5) Quy trình bào chế có tính lặp lại quy mơ 1000 viên Kết luận: Đã xây dựng cơng thức quy trình bào chế SMEDDS meloxicam ổn định, có độ hịa tan cao Ứng dụng SMEDDS meloxicam bào chế thành công viên nén meloxicam 7,5 mg quy mơ 1000 viên, đạt độ hịa tan cao so với viên đối chiếu, góp phần cải thiện sinh khả dụng, nâng cao hiệu điều trị Từ khóa: Meloxicam, Florite R, SMEDDS meloxicam, S-SMEDDS meloxicam, viên nén meloxicam Final thesis for the Master degree of Pharmacy – Academic year: 2018 - 2020 RESEARCH OF PREPARATION OF SELF-MICROEMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM LOADED MELOXICAM Vo Dac Toan Supervisor: Assoc Prof PhD Nguyen Thien Hai ABSTRACT Introduction: Meloxicam is a nonsteroidal anti-inflammatory drug that is effectively used in the treatment of arthritis Because meloxicam has poor solubility, it is important to improve solubility, enhance bioavailability and treatment efficacy This study was conducted to prepare self-microemulsifying drug delivery system containing meloxicam (SMEDDS meloxicam) that is stable, has high dissolution and then applied to make preparation for oral use that has improved bioavailability, enhanced treatment efficacy Methods: Potential SMEDDS meloxicam formulations were developed by screening base exipients, building ternary phase diagram and investigating the ability to load active ingredient Evaluation of these formulations about stability in different pH environments, thermodynamic stability, transmittance, droplet size distribution and zeta potential to select an optimal SMEDDS meloxicam formulation Evaluation of the repeatability of the optimal formulation (20 g/sample, n = 3) Formulation of the preparation process of SMEDDS meloxicam based on the optimal formulation obtained The quantitative methods of meloxicam in a tablet (HPLC) and in dissolution solution (UV-Vis) were validated SMEDDS meloxicam was solidified by adsorption method, Florite R as a solid carrier, the proper proportion of Florite R / SMEDDS meloxicam was determined based on the adsorption capacity of Florite R The preparation of meloxicam 7,5 mg tablet from SMEDDS meloxicam was conducted at the scale of 1000 tablets, the dissolution of that and the reference tablet Mobic 7,5 mg was compared Results: The optimal SMEDDS meloxicam formulation has been developed with the following ingredients: meloxicam (2,5%), anhydrous sodium hydroxide (0,29%), water (0,58%), Labrafil M 1944 CS (38,652%), Kolliphor RH 40 (38,652%), Transcutol HP (19,326%) Microemulsion created by SMEDDS meloxicam had an average droplet size of 26,12 + 0,15 nm, a zeta potential of – 4,85 + 0,88 mV, the dissolution after 45 minutes was 99,89 + 0,72 % SMEDDS meloxicam was successfully solidified with Florite R, the proportion of Florite R / SMEDDS meloxicam was 2/1 Meloxicam 7,5 mg tablet prepared from SMEDDS meloxicam achieved higher dissolution than the reference tablet Mobic 7,5 mg (99,60 + 0,87% compared to 87,08 + 3,06%, after 45 minutes, pH 7,5) The preparation process was repeatable at the scale of 1000 tablets Conclusion: A stable SMEDDS meloxicam formulation that has high dissolution and its preparation process has been established Meloxicam 7,5 mg tablet was successfully prepared from SMEDDS meloxicam at the scale of 1000 tablets, achieved higher dissolution than the reference tablet, contributed to improved bioavailability and enhanced treatment efficacy Keywords: Meloxicam, Florite R, SMEDDS meloxicam, S-SMEDDS meloxicam, meloxicam tablet i MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT .iiv DANH MỤC BẢNG iv DANH MỤC HÌNH viii MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ MELOXICAM 1.1.1 Tính chất lý hóa 1.1.2 Dược lý chế tác dụng 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Chỉ định 1.1.5 Chống định 1.2 TỔNG QUAN VỀ HỆ VI TỰ NHŨ 1.2.1 Khái niệm vi nhũ tương (Microemulsion) 1.2.2 Hệ vi tự nhũ (Self-microemulsifying drug delivery system-SMEDDS) 1.2.3 Ưu nhược điểm hệ vi tự nhũ 1.2.4 Thành phần hệ vi tự nhũ 1.2.5 Đánh giá hệ vi tự nhũ 10 1.3 TỔNG QUAN VỀ HỆ VI TỰ NHŨ DẠNG RẮN 12 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA MELOXICAM 14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 17 2.2 NGUYÊN LIỆU, HÓA CHẤT VÀ TRANG THIẾT BỊ 17 2.2.1 Nguyên liệu 17 ii 2.2.2 Hóa chất dung môi 18 2.2.3 Trang thiết bị 18 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.3.1 Xây dựng công thức quy trình bào chế SMEDDS chứa meloxicam 19 2.3.2 Thẩm định phương pháp định lượng meloxicam chế phẩm thử nghiệm độ hòa tan chế phẩm 26 2.3.3 Hóa rắn hệ vi tự nhũ chứa meloxicam 34 2.3.4 Nâng cấp cỡ lô hệ vi tự nhũ chứa meloxicam ứng dụng bào chế viên nén meloxicam 7,5 mg quy mô 1000 viên 35 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41 3.1 Xây dựng công thức quy trình bào chế SMEDDS chứa meloxicam 41 3.1.1 Khảo sát độ tan meloxicam pha dầu, chất diện hoạt, đồng diện hoạt 41 3.1.2 Sàng lọc tá dược dùng điều chế SMEDDS 44 3.1.3 Xây dựng giản đồ pha 48 3.1.4 Khảo sát khả tải meloxicam công thức SMEDDS tiềm 49 3.1.5 Đánh giá công thức SMEDDS chứa meloxicam tiềm 53 3.1.6 Xây dựng quy trình bào chế SMEDDS chứa meloxicam 60 3.2 Thẩm định phương pháp định lượng meloxicam chế phẩm thử nghiệm độ hòa tan chế phẩm 62 3.2.1 Thẩm định phương pháp định lượng meloxicam chế phẩm 62 3.2.2 Thẩm định phương pháp định lượng meloxicam thử nghiệm độ hòa tan chế phẩm 70 3.3 Hóa rắn hệ vi tự nhũ chứa meloxicam 78 3.4 Nâng cấp cỡ lô hệ vi tự nhũ chứa meloxicam ứng dụng bào chế viên nénmeloxicam 7,5 mg quy mô 1000 viên 80 iii 3.4.1 Nâng cấp cỡ lô hệ vi tự nhũ chứa meloxicam cho bào chế 1000 viên nén meloxicam 7,5 mg 80 3.4.2 Ứng dụng bào chế viên nén meloxicam 7,5 mg 81 CHƯƠNG BÀN LUẬN 95 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 100 KẾT LUẬN 100 KIẾN NGHỊ 101 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 100 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ vi tự nhũ chứa meloxicam" hoàn thành mục tiêu nội dung đề ra, là: Xây dựng cơng thức quy trình bào chế SMEDDS chứa meloxicam Đã xây dựng cơng thức quy trình bào chế SMEDDS chứa meloxicam (tỷ lệ tải meloxicam 2,5%) đạt yêu cầu độ ổn định môi trường pH, độ bền nhiệt động, độ truyền qua, phân bố kích thước giọt vi nhũ tương Thế zeta có giá trị tuyệt đối nhỏ 25 mV xem chưa đủ để tạo hiệu ứng ổn định nhờ tương tác tĩnh điện, chất diện hoạt sử dụng SMEDDS meloxicam Kolliphor RH 40 tạo hiệu ứng ổn định, đảm bảo khả phân tán tốt nước SMEDDS meloxicam Thẩm định phương pháp định lượng meloxicam chế phẩm thử nghiệm độ hòa tan chế phẩm Đã thẩm định quy trình định lượng meloxicam chế phẩm phương pháp HPLC đạt yêu cầu về: tính đặc hiệu, tính tuyến tính, khoảng xác định, độ độ xác (tính tương thích hệ thống, độ lặp lại, độ xác trung gian) Đã thẩm định quy trình định lượng meloxicam thử nghiệm độ hòa tan chế phẩm phương pháp quang phổ UV-Vis đạt yêu cầu về: tính đặc hiệu, tính tuyến tính, khoảng xác định, độ độ xác (tính tương thích hệ thống, độ lặp lại, độ xác trung gian) Hóa rắn hệ vi tự nhũ chứa meloxicam đánh giá tính chất hệ vi tự nhũ rắn Đã hóa rắn SMEDDS meloxicam phương pháp hấp phụ, sử dụng Florite R làm chất mang rắn hấp phụ Bột S-SMEDDS meloxicam (tỷ lệ Florite R : SMEDDS meloxicam : 2) có tính trơn chảy kém, cần phối hợp thêm tá dược thích hợp khác để dập thành viên Kết đánh giá độ hòa tan meloxicam S-SMEDDS Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 101 meloxicam (tỷ lệ Florite R : SMEDDS meloxicam 1: 2) SMEDDS meloxicam đạt cao sau 45 phút (> 99%), khác khơng đáng kể Đây sở để hóa rắn SMEDDS meloxicam Florite R, dùng cho bào chế viên nén meloxicam 7,5 mg Nâng cấp cỡ lô hệ vi tự nhũ chứa meloxicam ứng dụng bào chế viên nén meloxicam 7,5 mg quy mô 1000 viên Đã tiến hành nâng cấp cỡ lô SMEDDS meloxicam ứng dụng bào chế viên nén meloxicam 7,5 mg quy mô 1000 viên đạt yêu cầu chất lượng về: độ đồng khối lượng viên, độ cứng, độ mài mòn, định lượng độ hòa tan So sánh độ hòa tan viên nghiên cứu so với viên đối chiếu (viên nén Mobic 7,5 mg) môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 cho thấy rằng, viên nghiên cứu viên đối chiếu khơng tương đương hịa tan (f2< 50) Trong ba môi trường này, viên nghiên cứu có độ hịa tan cao viên đối chiếu KIẾN NGHỊ Do thời gian thực đề tài có hạn, để đề tài hoàn thiện đề nghị cần khảo sát thêm vấn đề sau: • Nghiên cứu cải tiến độ cứng viên • Nâng cỡ lơ theo dõi độ ổn định chế phẩm • Thử nghiệm sinh khả dụng in vivo Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ môn bào chế (2014), "Hỗn dịch-nhũ tương", Bào chế và sinh dược học, tập 2, tr - 54 Bộ mơn hóa phân tích-kiểm nghiệm (2011), “Thẩm định quy trình phân tích”, Kiểm nghiệm thuốc, tr 99 - 139 Dược Điển Việt Nam (2017) Dược thư quốc gia Việt Nam (2018) Nguyễn Hữu Đức (2008), Dược lâm Sàng, Nhà xuất Y học, Thành phố Hồ Chí Minh, tr 79 - 90 Bùi Thị Bích Hường (2015), Nghiên cứu bào chế hệ tự vi nhũ hóa chứa rotundin, Luận văn tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Đại học Dược Hà Nội Bùi Lê Yến Linh Nguyễn Thiện Hải (2015), "Nghiên cứu cải thiện độ tan meloxicam gelucire 50/13 điều chế viên nén meloxicam 7,5 mg ", Tạp chí Y học TP.HCM, Phụ tập 19, số 3, tr 180 - 188 TÀI LIỆU TIẾNG ANH Akula S et al (2014), “Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems: An Attractive Strategy for Enhanced Therapeutic Profile”, International scholarly research notices, pp - 11 Baboota S., Agarwal S P (2002), “Inclusion complexation of meloxicam with βCyclodextrin”, Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, pp 408 - 411 10 Bagadi S (2015), "Excipients used in self nanoemulsifying drug delivery systems", World Journal of Pharmaceutical Research, (7), pp 1343 - 1359 11 Balakrishnan P et al (2009), "Enhanced oral bioavailability of dexibuprofen by a novel solid self-emulsifying drug delivery system (SEDDS)", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 72 (3), pp 539 - 545 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 12 Bhagwat D A et al (2012), "Formulation and evaluation of solid self micro emulsifying drug delivery system using Aerosil 200 as solid carrier", International current pharmaceutical journal, (12), pp 414 - 419 13 Čerpnjak K et al (2015), "Development of a solid self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) for solubility enhancement of naproxen", Drug development and industrial pharmacy, 41 (9), pp 1548 - 1557 14 Chaus H A (2013), "Self Emulsifying Drug Delivery System: A Review", International journal of pharmaceutical and chemical sciences, (1), pp 34 - 44 15 Craig D et al (1993), "An investigation into the physico-chemical properties of self-emulsifying systems using low frequency dielectric spectroscopy, surface tension measurements and particle size analysis", International journal of pharmaceutics, 96 (1-3), pp 147 - 155 16 Date A A., Nagarsenker M S (2007), “Design and evaluation of selfnanoemulsifying drug delivery systems for cefpodoxime proxetil”, International journal of pharmacetics, 329, pp 166 - 172 17 Elnaggar Y S R et al (2009), “Self-nanoemulsifying drug delivery systems of tamoxifen citrate: design and optimization”, Int J Pharm., 380 (1-2), pp 133 - 141 18 Freire J M et al (2011), “Using zeta-potential measurements to quantify peptide partition to lipid membranes”, European Biophysícs Journal, 40(4), pp 481 - 487 19 Gautam S., Singh A K (2014), “Self nanoemulsifying drug delivery system a novel approach for improving bioavailability”, Journal of Drug Delivery and Therapeutics, 4(6), pp 33 - 38 20 Goyal U et al (2012), "Self microemulsifying drug delivery system: A method for enhancement of bioavailability", International journal of pharmaceutical sciences and research, (1), pp 66 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 21 Hauss D J (2007), "Oral lipid-based formulations", Advanced drug delivery reviews 59 (7), pp 667 - 676 22 Hetal T P., Jagruti D L (2015), “Influence of exipients on drug absorption via modulation of intestinal transporters activity”, Asian Journal of Pharmaceutics, 9(2), pp 69 - 82 23 Jatwani S et al (2011), "Solubility and dissolution enhancement of simvastatin using synergistic effect of hydrophilic carriers", Der Pharm Lett., (6), pp.280 - 293 24 Jyothi B J et al (2011), "Design and evaluation of self-nanoemulsifying drug delivery system of flutamide", Journal of young pharmacists, (1), pp.4 - 25 Kang B K et al (2004), "Development of self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) for oral bioavailability enhancement of simvastatin in beagle dogs", International journal of pharmaceutics, 274 (1-2), pp.65 - 73 26 Kiss L et al (2013) “ Kinetic analysis of the toxicity of pharmaceutical excipients cremophor EL and RH 40 on endothelial an epithelial cells”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 102 (4), pp 1173 - 1181 27 Mahmound H., Al-Suwayeh S., Elkadi S (2013), “Design and optimization of selfnanoemulsifying drug delivery systems of simvastatin aiming dissolution enhancement”, African journal of pharmacy and pharmacology, 7(22), pp 1482 - 1500 28 Mueller E A et al (1994), "Improved dose linearity of cyclosporine pharmacokinetics from a microemulsion formulation", Pharmaceutical research, 11 (2), pp 301 - 304 29 Oh D H et al (2011), "Comparison of solid self-microemulsifying drug delivery system (solid SMEDDS) prepared with hydrophilic and hydrophobic solid carrier", International journal of pharmaceutics, 420 (2), pp 412 - 418 30 Pallavim N et al (2012), “Self emulsifying drug delivery system (SEDDS): A Review”, International Journal of Pharmacy and Biological Sciences, (2), pp 42 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 31 Parekh V J et al (2017), "Self nanoemulsifying granules (SNEGs) of meloxicam: preparation, characterization, molecular modeling and evaluation of in vivo antiinflammatory activity", Drug development and industrial pharmacy, 43 (4), pp 600 610 32 Patil P et al (2007), "Formulation of a self-emulsifying system for oral delivery of simvastatin: in vitro and in vivo evaluation", Acta pharmaceutica 57 (1), pp.111 - 122 33 Patrick Makary (2014), “Principles of salt formation”, UK Journal of Pharmaceutical and Biosciences, 2(4), pp - 34 Pattewar S et al (2016), "Self microemulsifying drug delivery system: a lipid based drug delivery system", International journal of pharmaceutical sciences and research, (2), pp 443 35 Pawar S D et al (2016), "Self-micro emulsifying drug delivery system (smedds): a promising drug delivery system for enhancement of bioavailability", Indian Journal of Drugs, (3), pp 90 - 108 36 Porter C J et al (2007), "Lipids and lipid-based formulations: optimizing the oral delivery of lipophilic drugs", Nature reviews Drug discovery, (3), pp 231 37 Pouton C W et al (2008), "Formulation of lipid-based delivery systems for oral administration: materials, methods and strategies", Advanced drug delivery reviews, 60 (6), pp 625 - 637 38 Rawat S et al (2014), " Self emulsifying drug delivery system (SEDDS): A method for bioavailability enhancement", International Journal of Pharmaceutical, Chemical & Biological Sciences, (3), pp 479 - 494 39 Reddy M S et al (2011), "Review on self micro emulsifying drug delivery systems", Int J Res Pharm Sci., 2, pp 382 - 392 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 40 Reddy M S et al (2018), "Formulation and in-vitro evaluation of drug emulsion of mefenamic acid in hard vegetarian capsules”, International journal of pharmaceutical sciences and research, (9), pp 3985 - 3992 41 Reddy M S., Sowjjanya N (2015), “Formulation and in-vitro characterization of solid self nanoemulsifying drug delivery system (s-SNEDDS) of simvastatin”, Journal of pharmaceutical sciences and research, 7(1), pp 40 - 48 42 Sapra K et al (2012), "Self emulsifying drug delivery system: A tool in solubility enhancement of poorly soluble drugs", Indo global journal of pharmaceutical sciences (3), pp 313 - 332 43 Sapra K., SingH S K (2013), “Formulation development and optimization of self emulsifying drug delivery system (SEDDS) of meloxicam”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 5(2), pp 524 - 530 44 Serajuddin A T.M (2007), “Salt formation to improve drug solubility”, Advanced Drug Delivery Reviews, 59, pp 603 – 616 45 Shah N et al (1994), "Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) with polyglycolyzed glycerides for improving in vitro dissolution and oral absorption of lipophilic drugs", International journal of pharmaceutics, 106 (1), pp 15 - 23 46 Sharma S et al (2013), "Approaches to Development of Solid-Self Micron Emulsifying Drug Delivery System: Formulation Techniques and Dosage Forms–A Review", Asian Journal of Pharmaceutical Research and Development, pp 146 - 156 47 Shiralashetti S et al (2010), "Influence of method of preparation on solubility, physicochemical properties and in-vitro release profile of Simvastatin-cyclodextrin inclusion complexes: A comparative study", International Journal of ChemTech Research, (1), pp 562 - 571 48 Shukla J B et al (2010), "Self micro emulsifying drug delivery system", An international journal of pharmaceutical sciences, (3), pp 13 - 33 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 49 Shukla P et al (2012), "A review on self-micro emulsifying drug delivery system: an approach to enhance the oral bioavailability of poorly water soluble drugs", International Research Journal of Pharmacy, (9), pp.1 - 50 Taha E I et al (2015), "Fast ultra-fine self-nanoemulsifying drug delivery system for improving in vitro gastric dissolution of poor water soluble drug", Acta Pol Pharm., 72 (1), pp 171 - 178 51 Thamke N K and Kharat S S (2017), "Self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS): A review", World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical sciences, (7), pp 261 - 278 52 The Merck Index, 14th edition 53 The United States Pharmacopoeia 41 54 Woo J S et al (2008), "Reduced food-effect and enhanced bioavailability of a self-microemulsifying formulation of itraconazole in healthy volunteers", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 33 (2), pp 159 - 165 55 Zhang L et al (2015), "Self-emulsifying drug delivery system and the applications in herbal drugs", Drug delivery, 22 (4), pp 475 - 486 Trang Web 56.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm?event=browseByLetter.page &Letter=S Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PHỤ LỤC PHỤ LỤC HÌNH CHỤP KẾT QUẢ XÂY DỰNG GIẢN ĐỒ PHA Hình 1.1 Từ trái sang phải: CT đến CT Hình 1.2 Từ trái sang phải: CT đến 14 Hình 1.3 Từ trái sang phải: CT 15 đến CT 21 Hình 1.4 Từ trái sang phải: CT 22 đến 28 Hình 1.5 Từ trái sang: CT 29, CT 30, CT 33, CT 31, CT 32, CT 35, CT 34, CT 36 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Bảng Tỷ lệ thành phần công thức xây dựng giản đồ pha Công thức Labrafil M 1944 CS (%) Acrysol K140 (%) Transcutol HP(%) Kết CT01 CT02 CT03 CT04 CT05 CT06 CT07 CT08 CT09 CT10 CT11 CT12 CT13 CT14 CT15 CT16 CT17 CT18 CT19 CT20 CT21 CT22 CT23 CT24 CT25 CT26 CT27 CT28 CT29 CT30 CT31 CT32 CT33 CT34 CT35 CT36 10 10 10 10 10 10 10 10 20 20 20 20 20 20 20 30 30 30 30 30 30 40 40 40 40 40 50 50 50 50 60 60 60 70 70 80 10 20 30 40 50 60 70 80 10 20 30 40 50 60 70 10 20 30 40 50 60 10 20 30 40 50 10 20 30 40 10 20 30 10 20 10 80 70 60 50 40 30 20 10 70 60 50 40 30 20 10 60 50 40 30 20 10 50 40 30 20 10 40 30 20 10 30 20 10 20 10 10 Trong mờ Trong suốt Trong suốt Trong suốt Trong suốt Trong suốt Trong suốt Trong suốt Đục Trong mờ Trong suốt Trong suốt Trong suốt Trong suốt Trong suốt Rất đục Đục Trong suốt Trong suốt Trong suốt Trong suốt Đục Đục mờ Trong mờ Trong suốt Trong suốt Rất đục Đục Trong mờ Trong mờ Đục Đục Đục mờ Đục Đục mờ Rất đục Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PHỤ LỤC HÌNH CHỤP KẾT QUẢ KHẢ NĂNG TẢI MELOXICAM CỦA CÁC CÔNG THỨC SMEDDS TIỀM NĂNG (A) (C) (E) (B) (D) (F) Hình (A): F01-2.5 đến F12-2.5, (B): F13-2.5 đến F23-2.5, (C): F02-5.0 đến F12-5.0, (D): F13-5.0 đến F23-5.0, (E): F02-7.5 đến F12-7.5, (F): F13-7.5 đến F23-7.5 (Theo thứ tự từ trái sang phải) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PHỤ LỤC ĐỘ ỔN ĐỊNH CÔNG THỨC F20-2.5 VÀ F21-2.5 TRONG CÁC MÔI TRƯỜNG PH KHÁC NHAU Hình 3.(A), (B), (C): Lần lượt cơng thức F20-2.5 pha lỗng 100 lần mơi trường pH1,2 (ổn định đến khoảng 30 phút); pH 4,5 (ổn định đến khoảng 30 phút; pH 6,8 (ổn định > giờ) (D), (E), (F): Lần lượt cơng thức F21-2.5 pha lỗng 100 lần môi trường pH1,2 (ổn định đến khoảng giờ); pH 4,5 (ổn định đến khoảng 45 phút; pH 6,8 (ổn định > giờ) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PHỤ LỤC KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ KÍCH THƯỚC TRUNG BÌNH GIỌT VI NHŨ TƯƠNG (A) (C) (B) (D) Hình (A), (B), (C): Lần lượt kích thước giọt trung bình cơng thức F20-2.5 (1 g/mẫu), F21-2.5 (1 g/mẫu) F20-2.5 (20 g/mẫu) pha loãng 100 lần nước cất (D): kích thước giọt trung bình dịch hịa tan từ viên nghiên cứu bào chế theo công thức F20-2.5 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PHỤ LỤC SẮC KÝ ĐỒ ĐỊNH LƯỢNG VIÊN NGHIÊN CỨU Hình 5.1 Sắc ký đồ dung dịch chuẩn định lượng meloxicam chế phẩm Hình 5.2 Sắc ký đồ dung dịch mẫu định lượng meloxicam viên nghiên cứu lơ F05-MEL Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Hình 5.3 Sắc ký đồ dung dịch mẫu định lượng meloxicam viên nghiên cứu lô F05-MEL01 Hình 5.4 Sắc ký đồ dung dịch mẫu định lượng meloxicam viên nghiên cứu lô F05-MEL02 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... rắn hệ vi tự nhũ chứa meloxicam 34 2.3.4 Nâng cấp cỡ lô hệ vi tự nhũ chứa meloxicam ứng dụng bào chế vi? ?n nén meloxicam 7,5 mg quy mô 1000 vi? ?n 35 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU... hòa tan chế phẩm 70 3.3 Hóa rắn hệ vi tự nhũ chứa meloxicam 78 3.4 Nâng cấp cỡ lô hệ vi tự nhũ chứa meloxicam ứng dụng bào chế vi? ?n nénmeloxicam 7,5 mg quy mô 1000 vi? ?n ... phần lipid hệ chứng minh có khả làm tăng hấp thu thuốc qua đường ruột [36] Đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế hệ vi tự nhũ chứa meloxicam? ??được thực nhằm mục tiêu điều chế hệ vi tự nhũ chứa meloxicam ổn