Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin

Đề tài được thực hiện với mục tiêu tìm kiếm, sàng lọc một hệ công thức SMEDDS chứa atorvastatin bền, ổn định, có độ hòa tan cao; tiến tới bào chế viên nang, viên nén chứa hệ SMEDDS atorvastatin cho độ giải phóng hoạt chất (GPHC) cao hơn viên đối chiếu Lipitor® (Pfizer).

Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ CHỨA ATORVASTATIN Hà Thanh Tú*, Nguyễn Mạnh Huy*, Huỳnh Trúc Thanh Ngọc*, Nguyễn Thiện Hải* TÓM TẮT Mục tiêu: Atorvastatin thuốc điều trị rối loạn lipid huyết, thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học nên có tính tan kém, sinh khả dụng thấp.Trong số phương pháp cải thiện tính tan sinh khả dụng, với nhiều ưu điểm trội, hệ vi tự nhũ (Self Emulsifying Drug Delivery System - SMEDDS) chọn để nghiên cứu Đề tài thực với mục tiêu tìm kiếm, sàng lọc hệ công thức SMEDDS chứa atorvastatin bền, ổn định, có độ hòa tan cao; tiến tới bào chế viên nang, viên nén chứa hệ SMEDDS atorvastatin cho độ giải phóng hoạt chất (GPHC) cao viên đối chiếu Lipitor® (Pfizer) Phương pháp nghiên cứu: Độ tan atorvastatin số tá dược có khả điều chế SMEDDS chứa atorvastatin khảo sát từ chọn lựa tá dược có tiềm để xây dựng công thức, phương pháp bào chế, khảo sát đánh giá SMEDDS atorvastatin Tiến hành hóa rắn SMEDDS atorvastatin bước đầu nghiên cứu bào chế viên nang, viên nén chứa SMEDDS atorvastatin có độ GPHC cao viên đối chiếu Hàm lượng atorvastatin công thức môi trường khảo sát định lượng phương pháp UV Kết quả: Trong pha dầu, atorvastatin tan tốt labrafil, oleic acid, capryol 90, plurol 497 CC nói chung tan tốt chất diện hoạt - đồng diện hoạt Hệ công thức SMEDDS atorvastatin tạo thành đạt yêu cầu lý với thành phần gồm capryol 90, cremophor RH40 transcutol HP Quy trình định lượng SMEDDS atorvastatin phương pháp UV 249 nm đạt độ đặc hiệu, độ đúng, độ xác, tính tuyến tính Hóa rắn SMEDDS atorvastatin Syloid FP 244 xây dựng công thức sơ viên nang, viên nén SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin cho độ GPHC cao viên đối chiếu Kết luận: Đề tài xây dựng bào chế thành công hệ SMEDDS atorvastatin sơ xây dựng công thức viên nang, viên nén SMEDDS chứa atorvastatin đạt yêu cầu đề Từ khóa: Vi nhũ tương, Hệ vi tự nhũ (SMEDDS), Hệ vi tự nhũ rắn (S-SMEDDS), atorvastatin ABSTRACT FORMULATION AND EVALUATION OF SELF-MICROEMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEMS (SMEDDS) CONTAINING ATORVASTATIN Ha Thanh Tu, Nguyen Manh Huy, Huynh Truc Thanh Ngoc, Nguyen Thien Hai * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No - 2016: 261 - 269 Objectives: Atorvastatin, a drug used in treatment of hyperlipidemia, has low water solubility and low bioavailability being a BCS class II agent Amongst methods used for the purpose of improving the solubility and absorption of poorly water soluble drug, SMEDDS with significant potential was chosen The aim of the study is to prepare stable atorvastatin loaded SMEDDS and later formulate into capsules or tablets with better dissolution ability than the reference product, Lipitor® (Pfizer) Methods: Atorvastatin solubility in several SMEDDS excipients was determined and from that SMEDDS and atorvastatin loaded SMEDDS was formulated, prepared and evaluated Atorvastatin loaded SMEDDS was solidified and preliminary formulated capsules and tablets with better dissolution ability than the reference product.UV method was developed and validated for determination of SMEDDS atorvastatin Results: Atorvastatin’s solubility was high in labrafil, oleic acid, capryol 90, plurol 497 CC and generally in *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Chuyên Đề Dược Email: thienhai2002@yahoo.com 261 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 all surfactants - cosurfactants screened The selected components for atorvastatin loaded SMEDDS were capryol 90, cremophor RH40 and transcutol HP UV absorption method at 249 nm used for the determination of SMEDDS atorvastatin was proven to meet the requirements of a pharmaceutical analytical procedure Atorvastatin loaded SMEDDS was solidified with Syloid FP 244 and making SMEDDS capsules or tablets containing 10 mg atorvastatin showed better dissolution ability than the reference product, Lipitor® (Pfizer) Conclusion: Successfully prepared atorvastatin loaded SMEDDS and preliminary prepared capsules or tablets of atorvastatin loaded SMEDDS meeting required standard Key words: Microemulsion, SMEDDS (Self Micro-Emulsifying Drug Delivery System), S-SMEDDS (Solid - Self Micro-Emulsifying Drug Delivery System), atorvastatin, dập viên tâm sai (TDP6 SINGLE PUNCH – ĐẶT VẤN ĐỀ Trung Quốc), Cân phân tích, cân kỹ thuật Atorvastatin thuốc điều trị rối loạn lipid (Sartorius – Đức), máy ly tâm (Eppendorf huyết, thuộc nhóm II theo phân loại BCS nên có minispin – Đức) tính tan sinh khả dụng thấp Trong số Phương pháp nghiên cứu phương pháp cải thiện tính tan sinh khả Khảo sát độ tan atorvastatin tá dụng, với nhiều ưu điểm trội, hệ vi tự nhũ dược (SMEDDS - Self Micro-Emulsifying Drug Delivery System) chọn để nghiên cứu Đề Độ tan atorvastatin pha dầu, tài thực với mục tiêu tìm kiếm, sàng chất diện hoạt chất đồng diện hoạt xác lọc hệ công thức SMEDDS chứa atorvastatin định phương pháp bão hòa từ lựa bền, ổn định, có độ hòa tan cao; tiến tới bào chế chọn tá dược có tiềm dùng để điều chế viên nang, viên nén chứa hệ SMEDDS SMEDDS atorvastatin cho độ giải phóng hoạt chất (GPHC) Xây dựng công thức phương pháp bào chế cao viên đối chiếu Lipitor® (Pfizer) SMEDDS chứa atorvastatin ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Nguyên vật liệu - trang thiết bị Nguyên vật liệu Atorvastatin calcium (Ấn Độ), tá dược cung cấp công ty Gattefosse (Labrasol, Labrafil, Transcutol HP, Capryol 90); tá dược cung cấp công ty BASF (Cremophor RH40, Cremophore EL), PEG 400, propylene glycol, Tween 20 (Trung Quốc), Syloid FP 244 (Grace – Mỹ) Các tá dược dung môi, tá dược cần thiết khác đạt tiêu chuẩn dược dụng hay tiêu chuẩn nhà sản xuất Trang thiết bị Bể cách thủy có dàn lắc (Memert WNB 22 – Đức), bể siêu âm (Elma T840DH – Đức), máy quang phổ UV – VIS (Shimadzu UV-1601PC – Nhật), máy vortex (Labnet VX100 – Mỹ), máy đo độ hòa tan (Pharmatest PTWS3C - Đức), máy 262 - Khảo sát giản đồ pha từ tá dược chọn cách sàng lọc đánh giá giản đồ pha tham khảo từ nghiên cứu SMEDDS giới(1-3,5-7) Từ giản đồ pha sẵn có, tiến hành lặp lại cách chọn điểm giản đồ pha, đánh giá tạo thành vi nhũ tương thơng qua độ bền pha lỗng 100 lần nước cất, chọn hệ tá dược tạo SMEDDS tiềm để tải hoạt chất - Khảo sát khả tải hoạt chất hệ tá dược tiềm với tỷ lệ 5%, 7,5% 10% Đánh giá qua việc pha loãng hệ tải dược chất cách pha loãng 100 lần nước cất - Xây dựng phương pháp bào chế SMEDDS chứa atorvastatin Khảo sát, đánh giá SMEDDS chứa atorvastatin - Khảo sát độ bền cơng thức chọn pha lỗng 100 lần môi trường pH Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 1,2; 4,5 6,8 - Xác định độ bền vi nhũ tương hình thành tiêu lý (ly tâm, nóng lạnh, đông – rã đông) - Xây dựng thẩm định quy trình định lượng hoạt chất hệ SMEDDS chứa atorvastatin phương pháp quang phổ UVVis Hóa rắn SMEDDS chứa atorvastatin Khảo sát tá dược dùng để hóa rắn hệ vi tự nhũ (SMEDDS) chứa atorvastatin Sơ nghiên cứu bào chế viên nang, viên nén SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin Đóng nang hệ SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin Khảo sát khả dập viên nén SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin phương pháp dập thẳng Xây dựng phương pháp bào chế, khảo sát độ lặp lại đánh giá sơ viên nén SMEDDS chứa atorvastatin So sánh khả giải phóng hoạt chất hệ vi tự nhũ hóa rắn, viên nang, viên nén thử nghiệm viên đối chiếu (Lipitor® 10 mg) lượng S-SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin cho vào nang cứng số Tiến hành theo hướng dẫn Dược điển Nhật (JP XVI) sử dụng cánh khuấy 75 vòng/ phút, khảo sát môi trường Nghiên cứu Y học pH 1,2; 4,5 6,8 (thể tích 900 ml), nhiệt độ môi trường 37 ± 0,5oC Thời điểm lấy mẫu 5, 10, 15, 30, 45 60 phút, thể tích lấy mẫu 10 ml bù lại lượng dịch tương ứng sau lấy mẫu Mẫu lọc qua màng 0,45 μm đem định lượng UV bước sóng 249 nm(4) KẾT QUẢ Kết khảo sát độ tan atorvastatin tá dược tạo SMEDDS Kết độ tan atorvastatin pha dầu, chất diện hoạt chất đồng diện hoạt thể Hình Từ kết thu hình 1, labrafil (Labf), capryol 90 (Cap) dung làm pha dầu; Cremophor RH40 (Crem RH), Cremophore EL (Crem EL), Tween 20 (T 20) làm chất diện hoạt (DH) Transcutol HP (Trans HP), Propylen glycol (PG), PEG 400 (PEG), Labrasol (Labs) làm chất đồng diện hoạt (ĐDH) lựa chọn để khảo sát giản đồ pha Kết xây dựng công thức phương pháp bào chế SMEDDS atorvastatin Kết khảo sát giản đồ pha nền: Các giản đồ pha sàng lọc, lựa chọn từ nghiên cứu giới Các cơng thức pha lỗng đạt u cầu thể qua Bảng Hình 1: Biểu đồ so sánh độ tan atorvastatin tá dượctạo SMEDDS Chuyên Đề Dược 263 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học Bảng 1: Kết khảo sát, sàng lọc giản đồ pha từ nghiên cứu giới(1-3,5-7) Công thức Tỷ lệ % (Pha dầu: chất DH: Đồng DH) LCP LCP LCP LCP CTT CTT CTT 10 CTT 11 CTT 12 CRT CRT CRT CRT CRT CRT CRT Labf:Crem RH:PG (20 : 40 : 60) Labf:Crem RH:PG (20 : 53,3 : 26,7) Labf:Crem RH:PG (25: 50 : 25) Labf:Crem RH:PG (33,3 : 44,4 : 22,3) Cap: Crem RH:Trans HP (10 : 32 : 58) Cap: Crem RH:Trans HP (15 : 31 : 54) Cap: Crem RH:Trans HP (10 : 36 : 54) Cap: Crem RH:Trans HP (15 : 34 : 51) Cap: Crem RH:Trans HP (20 : 32 : 48) Cap: Crem RH:Trans HP (10 : 60 : 30) Cap: Crem RH:Trans HP (20 : 40 : 40) Cap: Crem RH:Trans HP (30 : 40 : 30) Cap: Crem RH:Trans HP (20 : 20 : 60) Cap: Crem RH:Trans HP (20 : 30 : 50) Cap: Crem RH:Trans HP (20 : 50 : 30) Cap: Crem RH:Trans HP (20 : 60 : 20) Công thức CET CET CET CET CET CRL CRL CRL CTP CTP CTP CCLT (7) (2) (2,5) Cap: Crem EL:Trans HP (25 : 25 : 50) Cap: Crem EL:Trans HP (37,5 : 25 : 37,5) Cap: Crem EL:Trans HP (50 : 37,5 : 12,5) Cap: Crem EL:Trans HP (10 : 40 : 50) Cap: Crem EL:Trans HP (20 : 40 : 40) Cap: Crem EL:Labs (20 : 40 : 40) Cap: Crem EL:Labs (20 : 45 : 35) Cap: Crem EL:Labs (25 : 40 : 35) Cap: Crem EL:PEG (25 : 37,5 : 37,5) Cap: Crem EL:PEG (20 : 40 : 40) Cap: Crem EL:PEG (15 : 42.5 : 42,5) (*) Cap: Crem EL:Labs-Trans HP (17 : 19 : 29: 45) (*) Cap: Crem EL:Labs-Trans HP (16 : 17 : 17: 50) CCLT Hệ tham khảo: LCP , CTT , CRT , CET , CRL , CTP(3), CCLT(5) (1) Tỷ lệ % (Pha dầu: chất DH: ĐDH) (6) (*) Dùng làm hỗn hợp đồng diện hoạt Từ công thức chọn trên, tiến hành khảo sát khả tải dược chất với tỉ lệ 5%, 7,5% 10% Kết thể Bảng Kết khảo sát khả tải dược chất hệ SMEDDS tiềm Bảng 2: Kết khảo sát khả tải atorvastatin công thức vi tự nhũ Công thức LCP1, LCP2 LCP4, LCP6 5% Tan - Trong Tan – Không CTT1, CTT2, CTT10, CTT11, CTT12, CCLT2, CTP1, CTP2, CTP3 Tan - Trong CET2, CET5 Tan - Trong CET4, CET7, CET8 CRT1, CRT3, CCL1, CCL2, CCL3 CRT2, CRT4, CRT5 CRT6, CRT7 Tan - Trong Không tan Tan - Trong Tan – Trong CCLT Tan - Trong Với tỷ lệ 5%, hệ tải nhiên đến 7,5% 10% có số hệ Ở tỷ lệ 10% hệ không bền thời gian Từ kết trên, chọn tỷ lệ tải dược chất 7,5% với cơng thức nhóm CTT(1, 2, 10, 11, 12), CTP (1, 2, 3), CET (2, 5) CRT (2, 4, 5) , CCLT2 để thực khảo sát Phương pháp điều chế hệ SMEDDS chứa atorvastatin 264 7,5% Không tan Không tan 10% Không tan Không tan Tan – Trong – Tan – Trong Tạo gel sau phút Tan – Trong – Tan – Trong Tạo gel sau 10 phút Không tan Không tan Không tan Không tan Tan – Trong Không tan Tan – đục Không tan Tan – Trong mờ ánh xanh - Tan – Trong mờ ánh xanh Tủa gel sau 15 phút - Tủa gel sau phút Phương pháp điều chế hệ SMEDDS chứa atorvastatin thể Hình Kết khảo sát, đánh giá SMEDDS chứa atorvastatin Kết khảo sát độ bền vi nhũ tương hình thành từ cơng mơi trường khác Kết cho thấy công thức CRT2 CRT5 tạo hệ vi nhũ tương bền môi Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 trường pH 1,2; 4,5 6,8 Kết cụ thể Nghiên cứu Y học thể Bảng Hình 2: Sơ đồ điều chế SMEDDS chứa atorvastatin Bảng 3: Kết đánh giá độ bền công thức vi tự nhũ môi trường pH (n=3) CT CRT2 CRT5 Trong Trong (*) AX: ánh xanh pH 1,2 AX (*) AX AX HĐ (**) Trong AX pH 4,5 Trong AX (**) HĐ: đục Kết khảo sát độ bền môi trường pH, CRT2 CRT5 đạt yêu cầu đề Khảo sát độ bền công thức vi tự nhũ thử nghiệm sốc nhiệt ly tâm Kết khảo sát độ bền công thức vi tự nhũ thử nghiệm sốc nhiệt ly tâm trình bày Bảng Kết từ bảng bảng cho thấy công thức SMEDDS CRT2 CRT5 đạt độ ổn định cao môi trường pH khác vi nhũ tương từ CTT1, CTT2, CTP3 đạt độ ổn định cao thử nghiệm sốc nhiệt Vì atorvastatin chất bền với môi trường acid, điều quan trọng thuốc đưa vào thể qua đường tiêu hóa phải qua dày với mơi trường có pH thấp Trong điều kiện bảo quản khắc nghiệt vi nhũ tương tạo thành lại không áp dụng thực tế Trong thực tế bảo quản dạng SMEDDS S-SMEDDS, lúc công thức CRT2 CRT5 bền với thử nghiệm nhiệt Do CRT2 CRT5 tỏ ưu mẫu lại Giữa cơng thức CRT2 bền CRT5 (mẫu CRT5 đục pH1,2 sau giờ, mẫu CRT2 trong) Chuyên Đề Dược Trong AX Trong Trong Trong Trong pH 6,8 Trong Trong Trong Trong 24 Trong Trong Như CRT2 công thức tốt chọn cho thử nghiệm Bảng 4: Độ bền công thức vi tự nhũ thử nghiệm sốc nhiệt ly tâm Hệ vi nhũ tương tạo thành CT Nóng - Đơng Nóng - Đơng - rã Ly tâm Ly tâm lạnh rã đông lạnh đông Không CTT Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt đạt Không CTT Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt đạt Không Không CRT Đạt Đạt Đạt Đạt đạt đạt Không Không CRT Đạt Đạt Đạt Đạt đạt đạt Không Không CRT Đạt Đạt Đạt Đạt đạt đạt Không Không CET Đạt Đạt Đạt Đạt đạt đạt Không CTP Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt đạt Hệ SMEDDS Kết đo phân bố kích thước giọt Kết đo kích thước giọt cơng thức CRT2 thể hình 3.Vi nhũ tương tạo thành từ cơng thức CRT2 có kích thước hạt phân bố khoảng 15 – 65 nm với tỉ lệ cao khoảng 30 nm 265 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học FP244), lựa chọn tỷ lệ Syloid FP244:S-MEDDS 2,2:1 (theo khối lượng) 194 mg bột tương đương 10 mg atorvastatin Bột tạo thành có số Hausner 1,4; Carr’s index 28,5% Các số cho thấy bột có tính trơn chảy tương đối, đóng nang cứng cần cải thiện thêm để dập viên nén Hình 3: Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt cơng thức CRT Kết định lượng atorvastatin SMEDDS phương pháp quang phổ UVVis Thẩm định quy trình định lượng atorvastatin SMEDDS phương pháp quang phổ UV-Vis bước sóng 249 nm đạt tính đặc hiệu, độ độ xác Kết định lượng atorvastatin SMEDDS cho thấy lượng atorvastatin SMEDDS đạt yêu cầu thiết kế (Ctb: 7,48% ± 0,30 (n = 3) so với lý thuyết Clý thuyết: 7,5% Hóa rắn SMEDDS chứa atorvastatin Sau khảo sát với nhiều tá dược hút khác (tinh bột, avicel, lactose, Syloid Sơ nghiên cứu bào chế viên nang, viên nén SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin Bào chế viên nang Thành phần công thức viên nang gồm 194 mg S-SMEDDS (tương đương 10 mg atorvastatin), mg natri starch glycolat mg aerosil Đóng nang tay, khối lượng đóng nang 200 mg Nhìn chung cốm chảy tốt, q trình đóng nang dễ dàng, viên nang đạt yêu cầu đề Kết độ hòa tan viên nang chứa SSMEDDS atorvastatin môi trường pH 1,2; 4,5 6,8 trình bày bảng hình Bào chế viên nén Khảo sát khả dập viên nén chứa 10 mg atorvastatin phương pháp dập thẳng Các công thức nghiên cứu thể Bảng Dập viên máy tâm sai, chày cối 10 mm Bảng 5: Khảo sát công thức bào chế viên nén chứa SMEDDS atorvastatin Mẫu S-SMEDDS Avicel pH102 Crosscarmellose Dicalci phosphat PVP K30 Aerosil Magie stearat Tổng 194 mg 54 mg mg 250 mg 194 mg 57 mg 56 mg 15 mg mg 325 mg 194 mg 84 mg 84 mg 22 mg mg 450 mg 194 mg 121 mg 100 mg 50 mg 25 mg mg mg 500 mg Kết Viên chưa đạt độ Hỗn hợp bột không Viên không đạt độ cứng Viên đạt độ cứng cứng (30 N), trơn chảy tốt Viên (25 N) dù tăng lực (50 N ± 5), độ rã (7 phút không đạt độ rã mềm, vỡ bóp nén, bẻ viên dễ nước cất phút (>30 phút) nhẹ dàng pH 1,2) Công thức thể cải tiến rõ rệt tiêu viên nén tạo thành Công thức lựa chọn để đánh giá độ lặp lại 266 Phương pháp bào chế, khảo sát độ lặp lại đánh giá sơ viên nén SMEDDS chứa atorvastatin Bột hoàn tất dùng để dập viên bào chế theo sơ đồ Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học Công thức viên nén có tính lặp lại Tuy nhiên, độ mài mòn chưa đạt, điều cải thiện nghiên cứu cải tiến sau So sánh sơ viên đối chiếu (Lipitor®) viên thử nghiệm, kết thể Bảng Bảng 6: Kết so sánh sơ viên đối chiếu viên thử nghiệm Tính chất Viên đối chiếu Viên thử nghiệm Khối lượng trung bình 100 mg 500 mg (N = 10) Độ cứng trung bình 60 N 50 N (N = 3) Độ rã nước cất phút phút (N = 3) Độ rã pH 1,2 phút phút (N = 3) Độ mài mòn (N = 10) 0,2% 2,5% Hình 4: Sơ đồ bào chế hỗn hợp bột hồn tất Bột hồn tất có số Hausner 1,12; Carr’s index 11,1%, đủ điều kiện để tiến hành dập thẳng Tiến hành dập thẳng với máy dập viên tâm sai, cối chày 10 mm Kết đánh giá sơ tính chất viên: - Độ cứng (n = 10): 50 N ± 10 So sánh khả GPHC S-SMEDDS, viên thử nghiệm viên đối chiếu - Độ rã (n = 6): phút nước cất phút pH 1,2 Kết độ GPHC môi trường viên nang, viên nén thử nghiệm viên đối chiếu thể Bảng - Độ mài mòn (n = 20): 2,5% Bảng 7: Kết khảo sát độ GPHC (%) chế phẩm (n = 3) Thời gian (phút) Viên nang (S-SMEDDS) Viên thử nghiệm Viên đối chiếu pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 0 0 0,0 0,0 0,0 0,0 76,6 80,2 82,2 41,4 45,6 51,3 18,0 22,5 36,2 10 89,9 94,4 96,8 47,3 59,3 86 25,5 34,6 69,5 15 92,3 98,3 98,7 50,2 64,3 91,2 30,2 40,0 81,1 30 95,2 99 99,5 54,7 72,8 95,1 37,6 53,4 84 45 97,5 99,5 99,8 56,9 75,5 97,3 39,4 60,3 85,6 60 99,0 99,9 99,9 59,1 76,7 99,1 44,1 66,7 86,7 pH 4,5 pH 1,2 pH 6,8 Hình 5: So sánh độ giải phóng hoạt chất chế phẩm pH 1,2; 4,5 6,8 Chuyên Đề Dược 267 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Kết khảo sát độ GPHC cho thấy có khác biệt khả GPHC chế phẩm theo thời gian Nhìn chung độ GPHC tăng pH mơi trường tăng, thể tốc độ mức độ phóng thích độ tan hoạt chất tăng dần theo pH S-SMEDDS có tốc độ mức độ GPHC cao Trên thực tế S-SMEDDS phóng thích hoạt chất nang chứa vừa rã (nang rã sau – phút) Tốc độ mức độ GPHC phụ thuộc vào pH So sánh viên thử nghiệm S-SMEDDS, độ GPHC giảm Điều dạng viên nén thường có độ GPHC thấp dạng bột viên cần có thời gian để rã Viên thử nghiệm viên đối chiếu có tốc độ mức độ GPHC phụ thuộc nhiều vào pH Độ GPHC tăng mạnh tăng pH, độ GPHC viên thử nghiệm cao viên đối chiếu Ở thời điểm phút, viên thử nghiệm có độ GPHC khơng thay đổi nhiều tăng pH Điều độ rã viên giảm mức độ GPHC lại tăng Ở viên đối chiếu tượng Từ thời điểm 10 phút trở đi, tốc độ GPHC viên thử nghiệm viên đối chiếu tăng mạnh tăng pH (lúc viên rã hết) độ GPHC vủa viên thử nghiệm lớn viên đối chiếu pH thấp, khác biệt độ GPHC chế phẩm đáng kể, từ thời điểm 10 phút đến 30 phút pH 1,2, khác biệt lớn Cả ba chế phẩm dạng bào chế phóng thích hoạt chất ruột khác biệt tốc độ mức độ GPHC pH 1,2 ảnh hưởng nhiều đến SKD thuốc BÀN LUẬN Vấn đề bào chế SMEDDS chứa atorvastatin Việc cải thiện độ tan sinh khả dụng kỹ thuật tạo SMEDDS nghiên cứu nhiều gần nước tiên tiến giới nhờ ưu điểm so với kỹ thuật khác tạo hệ phân tán rắn, tạo phức bao với βcyclodextrin Kết nghiên cứu cho thấy SMEDDS có độ lặp lại cao 268 Vấn đề cần quan tâm khả tải dược chất Kết nghiên cứu cho thấy khả tải dược chất hệ 7,5% lên đến 10% Với tỷ lệ 7,5%, hệ cho kích thước giọt 15 – 65 nm (tỉ lệ cao khoảng 30 nm) cho thấy kết tốt nhiều so với nghiên cứu Hai Rong Shen cộng sự(1) tải 5% kích thước giọt trung bình cơng thức nghiên cứu từ 72 nm – 106 nm) Hệ SMEDDS cho thấy cơng thức ổn định qui trình lặp lại, ứng dụng cho qui mơ lớn ứng dụng sản phẩm vào dạng bào chế viên nang mềm, viên nang cứng viên nén tạo sản phẩm có sinh khả dụng cao Vấn đề ứng dụng bào chế viên nang cứng viên nén Đối với viên nang cứng, bột chứa S-SMEDDS atorvastatin 10 mg thỏa mãn tính chất bột đóng nang Khối lượng bột đóng nang nhỏ (khoảng 200 mg) thuận tiện cho việc phát triển viên nang cứng sau với kích thước nang phù hợp Độ GPHC viên nang cứng cao, sau 15 phút 90% dược chất phóng thích ba mơi trường pH 1,2; 4,5 6,8 cho thấy nhiều triển vọng tạo sản phẩm có sinh khả dụng cao Đối với viên nén chứa S-SMEDDS atorvastatin 10 mg, vấn đề dập viên gặp nhều khó khăn, cần khối lượng viên lớn lên đến 500 mg (lớn so với viên đối chiếu khoảng 100 mg) Tuy độ GPHC viên nhanh viên đối chiếu thấp so với viên nang viên cần thời gian để rã Vấn đề khối lượng viên khắc phục giảm khối lượng cách tăng tỷ lệ tải dược chất, sử dụng tá dược thấm hút mạnh khác KẾT LUẬN Sau trình nghiên cứu, đề tài xây dựng quy trình điều chế thiết kế cơng thức SMEDDS chứa atorvastatin bền, ổn định sơ xây dựng cơng thức qui trình bào chế viên nang, viên nén chứa SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin có độ GPHC cao viên đối chiếu Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 TÀI LIỆU THAM KHẢO Hai RS, Ming KZ (2006), “Preparation and evaluation of selfmicroemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) containing atorvastatin”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 58, pp 1187 Hanaa M, Saleh AS, Shaimaa E (2013), “Design and optimization of self-nanoemulsifying drug delivery systems of simvastatin aiming dissolution enhancement, African Journal of Pharmacy and Pharmacology, (22), pp.1488 – 1489 Hira C, Bapi G, Sanmoy K, Easha B, Goutam D, Rajib B, Mahitosh M, Tapan KP (2013), “Improvement of cellular uptake, in vitro antitumor activity and sustained release profile with increased bioavailability from a nanoemulsion platform”, International Journal of Pharmaceutics, 460, pp 131– 143 Japanese Pharmacopoeia Convention, Inc (2011), The Japanese Pharmacopoeia, Sixteenth Edition, CD – ROM Lin Z, Weiwei Z, Chunfen Y, Hongxia G, Aihua Y, Jianbo J, Yan G, Min S, Guangxi Z (2012), “A novel folate-modified self-micron emulsifying drug delivery system of curcumin for Chuyên Đề Dược Nghiên cứu Y học colon targeting”, International Journal of Nanomedicine, 7, pp 151 – 162 Namfa S, Wichan K, Prapaporn B, Narubodee P, Ruedeekorn W (2013), “Liquid and solid self-microemulsifying drug delivery systems for improving the oral bioavailability of andrographolide from a crude extract of Andrographis paniculata”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 50, pp 463 Yogeshwar GB, Vandana BP (2009) “SMEDDS of Glyburide: Formulation, In Vitro Evaluation, and Stability Studies”, AAPS PharmSciTech, 10 (2), pp 482 – 487 Ngày nhận báo: Ngày phản biện nhận xét báo: Ngày báo đăng: 30/10/2015 20/11/2015 20/02/2016 269 ... chất hệ SMEDDS chứa atorvastatin phương pháp quang phổ UVVis Hóa rắn SMEDDS chứa atorvastatin Khảo sát tá dược dùng để hóa rắn hệ vi tự nhũ (SMEDDS) chứa atorvastatin Sơ nghiên cứu bào chế vi n... giá sơ vi n nén SMEDDS chứa atorvastatin So sánh khả giải phóng hoạt chất hệ vi tự nhũ hóa rắn, vi n nang, vi n nén thử nghiệm vi n đối chiếu (Lipitor® 10 mg) lượng S-SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin. .. rắn SMEDDS chứa atorvastatin Sau khảo sát với nhiều tá dược hút khác (tinh bột, avicel, lactose, Syloid Sơ nghiên cứu bào chế vi n nang, vi n nén SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin Bào chế vi n nang