Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ (smedds) chứa loratadin

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ LY BĂNG NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ (SMEDDS) CHỨA LORATADIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2020 i BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ LY BĂNG NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ (SMEDDS) CHỨA LORATADIN Chuyên ngành: Công nghệ sản xuất dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 8720202 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS HUỲNH TRÚC THANH NGỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2020 ii MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT v DANH MỤC BẢNG vi DANH MỤC HÌNH viii CHƯƠNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ LORATADIN 2.1.1 Tính chất lý hóa 2.1.2 Tính tan tính thấm 2.1.3 Độ ổn định loratadin 2.1.4 Phương pháp định lượng loratadin 2.1.5 Đặc điểm dược lý, dược động học định 2.1.6 Một số chế phẩm chứa loratadin 2.2 TỔNG QUAN VỀ HỆ TỰ NHŨ 2.2.1 Khái niệm 2.2.2 Khái niệm vi nhũ tương hệ vi tự nhũ 2.2.3 Thành phần SMEDDS 2.2.4 Giản đồ pha 12 2.2.5 Phương pháp bào chế SMEDDS 13 2.2.6 Xây dựng công thức SMEDDS 13 2.2.7 Các tiêu chí đánh giá SMEDDS 14 2.2.8 Một số hệ tự nhũ nghiên cứu 16 2.2.9 Một số nghiên cứu cải thiện độ tan loratadin 18 2.2.10 Ứng dụng SMEDDS bào chế dạng thuốc 19 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 3.1 ĐỐI TƯỢNG 21 3.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 iii 3.2.1 Sàng lọc tá dược để điều chế SMEDDS – LOR 23 3.2.2 Xây dựng công thức SMEDDS – LOR 25 3.2.3 Đánh giá tính chất SMEDDS – LOR 25 3.2.4 Hóa rắn SMEDDS – LOR tiềm 35 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 39 4.1 SÀNG LỌC TÁ DƯỢC ĐỂ ĐIỀU CHẾ SMEDDS – LOR 39 4.1.1 Độ tan loratadin tá dược 39 4.1.2 Lựa chọn pha dầu 41 4.1.3 Lựa chọn chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt/đồng dung môi 41 4.1.4 Xây dựng giản đồ pha 43 4.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC SMEDDS – LOR 44 4.2.1 Khảo sát khả tải hoạt chất số hệ SMEDDS tiềm 44 4.2.2 Khảo sát ổn định SMEDDS – LOR pH khác 46 4.2.3 Điều chế hệ SMEDDS – LOR 10% 47 4.3 ĐÁNH GIÁ TÍNH CHẤT SMEDDS – LOR 48 4.3.1 Cảm quan 48 4.3.2 Đánh giá độ bền SMEDDS – LOR 48 4.3.3 Ảnh hưởng độ pha lỗng pH dung mơi pha lỗng 49 4.3.4 Đo kích thước tiểu phân zêta 51 4.3.5 Định lượng loratadin SMEDDS phương pháp HPLC 53 4.3.6 Thẩm định quy trình định lượng loratadin SMEDDS HPLC 53 4.3.7 Độ hòa tan in vitro 57 4.3.8 Thẩm định quy trình định lượng loratadin thử nghiệm độ hòa tan quang phổ UV – Vis 59 4.3.9 Thử tính thấm ex vivo qua ruột chuột cô lập 62 4.4 HÓA RẮN SMEDDS – LOR 10% 63 4.4.1 Thu thập thông tin thuốc đối chiếu 63 4.4.2 Điều chế SMEDDS – LOR 10% cỡ lô 300 g 64 4.4.3 Các khảo sát sơ chất mang rắn 65 iv 4.4.4 Xây dựng công thức bào chế viên nén chứa SMEDDS – LOR 10 mg 67 4.5 ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ 71 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 76 5.1 KẾT LUẬN 76 5.2 ĐỀ NGHỊ 77 TÀI LIỆU THAM KHẢ̉O 78 PHỤ LỤC v DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Chữ tiếng anh Chữ tiếng việt The Biopharmaceutics Classification Hệ thống phân loại sinh dược System học Dược điển Việt Nam Dimethyl sulfoxyde Dimethyl sulfoxit Hóa rắn hệ vi tự nhũ chứa Florite SMEDDS Loratadin loratadin Florite Giải phóng hoạt chất tích lũy Hydrophilic – Lipophilic Balance Trị số tương quan nước – dầu High Performance Liquid Sắc kí lỏng hiệu cao Chromatography Hydroxypropyl methyl Hydroxypropyl methyl cellulose cellulose Hard gelatin capsule Nang gelatin cứng International Conference on Hội nghị hòa hợp quốc tế Harmonisation Khối lượng/khối lượng Krebs Ringer Phosphate buffer Đệm Krebs Ringer phosphat Polyethylen glycol Polyethylen glycol Polydiversity index Chỉ số đa phân tán Bioavailability Sinh khả dụng Self-emulsifying Drug Delivery Hệ tự nhũ tạo nhũ tương System Self-microemulsifing Drug Delivery Hệ vi tự nhũ System Self-nanoemulsifying Drug Delivery Hệ tự nhũ nano System Solid – Self microemulsifying Drug Hệ vi tự nhũ dạng rắn Delivery System Self-microemulsifing Drug Delivery Hệ vi tự nhũ chứa loratadin System containing Loratadine Standard Deviation Độ lệch chuẩn Statistical Package for the Social Phần mềm thống kê phân tích Sciences Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối Trung bình Tiêu chuẩn sở Ultraviolet-Visible Spectroscopy Quang phổ tử ngoại-khả kiến The United States Food and Drug Cục quản lý thực phẩm Administration dược phẩm Hoa Kỳ The United States Pharmacopeia Dược điển Mỹ BCS DĐVN DMSO F.S.LOR GPHCTL HLB HPLC HPMC HGC ICH kl/kl KRPB PEG PDI SKD SEDDS SMEDDS SNEDDS S.SMEDDS SMEDDS – LOR SD SPSS RSD TB TCCS UV – VIS US FDA USP vi DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Một số chế phẩm chứa loratadin Bảng 2.2 Phân loại đặc điểm hệ tự nhũ khác Bảng 2.3 Một số pha dầu thường sử dụng 10 Bảng 2.4 Giá trị HLB số chất diện hoạt thường dùng 11 Bảng 2.5 Một số hệ tự nhũ nghiên cứu 16 Bảng 2.6 Các nghiên cứu S.SMEDDS dùng chất mang rắn .20 Bảng 3.1 Danh mục nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 21 Bảng 3.2 Danh mục hóa chất – dung môi sử dụng nghiên cứu .22 Bảng 3.3 Danh mục trang thiết bị sử dụng nghiên cứu 22 Bảng 4.1 Độ tan tương đối loratadin tá dược 39 Bảng 4.2 Độ truyền qua pha dầu chất diện hoạt .42 Bảng 4.3 Độ truyền qua pha dầu, chất diện hoạt chất đồng diện hoạt 43 Bảng 4.4 Tỷ lệ thành phần công thức SMEDDS tiềm 45 Bảng 4.5 Kết khảo sát khả tải loratadin SMEDDS tiềm 45 Bảng 4.6 Độ ổn định sau pha loãng pH 1,2; 4,5 6,8 SMEDDS – LOR với tỷ lệ tải 10% 12,5% .46 Bảng 4.7 Độ bền nhiệt động công thức SMEDDS – LOR 10% 48 Bảng 4.8 Kết khảo sát khả tự nhũ môi trường nước, pH 1,2; 4,5; 6,8 với độ pha loãng 50, 100, 250 lần công thức SMEDDS – LOR 10% 50 Bảng 4.9 Kết đo kích thước tiểu phân zêta nước cất công thức A3 – A5 – A6 51 Bảng 4.10 Kết định lượng loratadin công thức A6 53 Bảng 4.11 Kết thẩm định tính tương thích hệ thống 53 Bảng 4.12 Kết thẩm định khoảng tuyến tính .55 Bảng 4.13 Kết thẩm định độ xác .55 Bảng 4.14 Kết thẩm định độ 56 vii Bảng 4.15 Kết độ hòa tan công thức A6 nguyên liệu loratadin môi trường 57 Bảng 4.16 Kết thẩm định tính tương thích hệ thống 59 Bảng 4.17 Kết thẩm định khoảng tuyến tính .61 Bảng 4.18 Kết thẩm định độ xác .61 Bảng 4.19 Kết thẩm định độ 62 Bảng 4.20 Kết thử nghiệm tính thấm ex vivo 62 Bảng 4.21 Thành phần công thức A6 .64 Bảng 4.22 Tính chất lý hóa SMEDDS – LOR 10% điều chế cỡ lô 300g 65 Bảng 4.23 Khả hấp phụ SMEDDS – LOR 10% chất mang rắn 65 Bảng 4.24 Tỷ lệ GPHCTL S.SMEDDS – LOR viên đối chiếu pH 1,2 65 Bảng 4.25 Khả trơn chảy tỷ lệ Florite SMEDDS – LOR 10% 66 Bảng 4.26 Kết đánh giá sơ bột Florite.SMEDDS – LOR 66 Bảng 4.27 Khảo sát công thức bào chế viên chứa SMEDDS – LOR 10 mg 67 Bảng 4.28 Thành phần công thức 68 Bảng 4.29 Kết đánh giá sơ bột hồn tất cơng thức 69 Bảng 4.30 Tính chất viên nén quy mô cỡ lô 1000 viên 70 Bảng 4.31 Kết tỷ lệ GPHCTL viên thử nghiệm viên đối chiếu pH 1,2; 4,5 6,8 70 Bảng 4.32 TCCS đề xuất áp dụng cho viên nén chứa SMEDDS – LOR 10 mg .71 viii DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Công thức cấu tạo loratadin Hình 2.2 Ví dụ minh họa giản đồ pha thiết lập công thức SMEDDS 13 Hình 4.1 Kết độ tan tương đối loratadin tá dược 40 Hình 4.2 Giản đồ ba pha khảo sát thành phần SMEDDS 43 Hình 4.3 Các mức đánh giá cảm quan hệ vi tự nhũ tạo thành 44 Hình 4.4 Độ ổn định SMEDDS – LOR sau pha loãng vào pH khác 47 Hình 4.5 Cảm quan cơng thức A1 – A7 chứa 10% loratadin 48 Hình 4.6 Cảm quan cơng thức A1 – A7 sau pha lỗng với nước cất 48 Hình 4.7 Minh họa cảm quan vi nhũ tương tạo thành mơi trường 51 Hình 4.8 Phân bố kích thước tiểu phân zêta cơng thức A3 – A5 – A6 52 Hình 4.9 Sắc ký đồ mẫu chuẩn, mẫu thử, mẫu trắng mẫu giả dược .54 Hình 4.10 Độ tinh khiết đỉnh loratadin mẫu chuẩn mẫu thử .54 Hình 4.11 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ diện tích đỉnh loratadin .55 Hình 4.12 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan loratadin theo thời gian môi trường pH khác 58 Hình 4.13 Phổ hấp thu mẫu chuẩn, mẫu thử, mẫu thử thêm chuẩn, mẫu giả dược mẫu trắng bước sóng 280 nm .60 Hình 4.14 Phổ hấp thu mẫu giả dược mẫu trắng bước sóng 280 nm .60 Hình 4.15 Đồ thị biểu diễn tương quan nồng độ độ hấp thu loratadin HCl 0,1 N 61 Hình 4.16 Bao bì hình ảnh nhận diện viên nén Clarityne® 10 mg 64 Hình 4.17 Sơ đồ điều chế SMEDDS – LOR 10% 64 Hình 4.18.Bột S.SMEDDS – LOR 65 Hình 4.19 Độ hịa tan S.SMEDDS – LOR viên đối chiếu pH 1,2 66 ix Hình 4.20 Sơ đồ bào chế hỗn hợp bột hoàn tất 69 Hình 4.21 Hỗn hợp bột hồn tất (trái) viên nén tạo thành (phải) 69 Hình 4.22 Viên nang chứa F.S.LOR, viên thử nghiệm viên đối chiếu (viên nhỏ) 70 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.17 ĐỘ ĐẶC HIỆU Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.18 KHOẢNG TUYẾN TÍNH Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.19 ĐỘ CHÍNH XÁC Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.20 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.21 ĐỘ ĐÚNG Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.22 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.23 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.24 PHỤ LỤC KẾT QUẢ ĐỊNH LƯỢNG VIÊN NÉN CHỨA SMEDDS – LOR 10% BẰNG HPLC CT8 QUY MÔ 1000 VIÊN - LÔ Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.25 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.26 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.27 CT8 CỠ LÔ 1000 VIÊN – LÔ Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.28 PHỤ LỤC 7.USP 41 – Chuyên luận loratadine tablets Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.29 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.30 PHỤ LỤC DĐVN – Chuyên luận viên nén loratadin Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.31 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... Đề tài ? ?Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ (SMEDDS) chứa loratadin? ?? thực với mục tiêu tổng quát mục tiêu cụ thể sau: Mục tiêu tổng quát: nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ (SMEDDS) chứa loratadin. .. sau tiếp xúc với pha nước, hệ tự nhũ có thể chia thành loại:  Hệ tự nhũ tạo nhũ tương (SEDDS – Self-Emulsifying Drug Delivery System)  Hệ vi tự nhũ: hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (SMEDDS – Self-Microemulsifying... bảo đảm độ bền vật lý cho hệ phân tán [72] 2.2.8 Một số hệ tự nhũ nghiên cứu Các hệ tự nhũ nghiên cứu thành cơng trình bày Bảng 2.5 Bảng 2.5 Một số hệ tự nhũ nghiên cứu Hoạt chất Atorvastatin