1. Trang chủ
  2. » Luận Văn - Báo Cáo

nghiên cứu bào chế viên nén metformin hydroclorid gpkd

59 1,1K 4

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Định dạng
Số trang 59
Dung lượng 1,15 MB

Nội dung

Vài nét về tá dược tạo cốt khuyếch tán thân nước Với ưu điểm chính là dễ bào chế và ít bị bùng liều, bào chế viên nén dạng cốt giải phóng kéo dài ngày càng được sử dụng rộng rãi để phát

Trang 1

HÀ NỘI - 2011

ÊN NÉN METFORMIN HYDROCLORID

ỢC SĨ

Trang 2

NGUYỄN XUÂN ĐÌNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN METFORMIN HYDROCLORID

GPKD KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 PGS.TS Nguyễn Thanh Hải

2 ThS Nguyễn Thị Vân Anh

1.Bộ môn Công Nghiệp Dược

HÀ NỘI - 2011

Trang 3

thành nhất tới: thầy giáo PGS.TS Nguyễn Thanh Hải - Giảng viên bộ môn Công

nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội - người thầy đã luôn động viên, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trên con đường học tập, rèn luyện và nghiên cứu khoa học

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn DS Trần Thị Vân Anh cùng toàn thể các

thầy, cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công Nghiệp Dược, phòng Thí

Nghiệm Trung Tâm, bộ môn Bào Chế và bộ môn Hóa Phân Tích - những người

đã hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, thực nghiệm và nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè và người thân đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện tại trường Đại học Dược Hà Nội

Hà Nội, ngày 11 tháng 05 năm 2011

Sinh viên

Nguyễn Xuân Đình

Trang 4

1.1.3.2 Cơ chế áp suất thẩm thấu 5

1.2 Tổng quan về Metformin hydroclorid 7

Trang 5

1.3.1.1 Loại HPMC và tỷ lệ HPMC trong cốt 10

1.3.1.2 Loại tá dược độn 11

1.4 Một số công trình nghiên cứu về Metformin GPKD 13

1.5 Một số chế phẩm chứa metformin trên thị trường 16

Chương II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 18

2.2 Nội dung nghiên cứu 19

2.3 Phương pháp thực nghiệm 20

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén metformin HCl 20

2.3.2 Phương pháp xác định tỷ trọng của bột ( hạt) 22

2.3.3 Phương pháp định lượng metformin HCl trong viên nén 23

2.3.4 Phương pháp đánh giá viên 24

2.3.4.1 Đánh giá độ cứng của viên 24

2.3.4.2 Đánh giá khả năng giải phóng MH từ viên nén dạng cốt GPKD 25

2.3.5 Đánh giá động học giải phóng của dạng thuốc GPKD 27

Chương III THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28

3.1 Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch metformin trong các môi trường 28

3.2 Khảo sát động học giải phóng MH từ dạng cốt GPKD 30

3.2.1 Nghiên cứu phương pháp bào chế viên nén MH dạng cốt GPKD 30

3.2.1.1 Khảo sát lực dập viên 30

3.2.1.2 Khảo sát sự GPDC từ viên bào chế theo các công thức khác nhau 31

Trang 6

3.2.5 Mối liên hệ giữa tỷ lệ HPMC K100M với hệ số góc KH 39

3.3 Bào chế và đánh giá mối tương quan hòa tan của

viên thu được và viên đối chiếu 39

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Trang 7

DĐVN Dược điển Việt Nam

Trang 8

Bảng 2: Danh mục hóa chất và dung môi 18

Bảng 3: Thành phần công thức viên 20

Bảng 4: Phần trăm khối lượng của các thành phần trong viên 21

Bảng 5: Bước sóng hấp thụ cực đại của MH trong các môi trường 28

Bảng 6 Mật độ quang của dung dịch MH tại các nồng độ và môi

Bảng 7: Mối liên hệ giữa mật độ quang và nồng độ trong các môi

Bảng 8: Độ cứng của viên theo lực dập viên 31

Bảng 9: Phần trăm dược chất giải phóng trong môi trường nước cất 32

Bảng 10: Các tham số của quá trình giải phóng dược chất theo

Bảng11: Các tham số của quá trình giải phóng dược chất theo

Bảng 12: Mối tương quan của %HPMC K100M với hệ số KH 39

Bảng 13: Thành phần công thức viên thu được 41

Bảng 14: Thông số các quá trình bào chế viên thu được 41

Bảng 15: Kết quả thử hòa tan của viên thu được và viên đối

Bảng 16: Hệ số sai khác và hệ số tương đồng của viên thu được

Bảng 17: Hệ số sai khác và hệ số tương đồng của viên thu được

Trang 9

Hình 2 Sơ đồ quy trình bào chế viên nén MH GPKD theo phương pháp xát hạt ướt 22 Hình 3 Đường chuẩn của dung dịch MH trong môi trường nước 29 Hình 4 Đường chuẩn của dung dịch MH trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 29 Hình 5 Đường chuẩn của dung dịch MH trong môi trường đệm phosphat PH 4,5 29 Hình 6 Đường chuẩn của dung dịch MH trong môi trường acid HCl 0,1N 29 Hình 7 Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ viên đối chiếu 33 Hình 8 Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ viên đối chiếu 33 Hình 9 Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT1 34 Hình 10 Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT2 34 Hình 11 Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT3 34 Hình 12 Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT4 34 Hình 13 Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT 5 35 Hình 14 Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT 6 35 Hình 15 Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT1 36 Hình 16 Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT2 36 Hình 17 Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT3 36 Hình 18 Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT4 36 Hình 19 Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT5 37 Hình 20 Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT6 37 Hình 21 Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT 1 (3h-6h) 39 Hình 22 Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT2 (2h-6h) 39

Hình 23 Mối tương quan giữa %HPMC K100M với hệ số góc KH 40 Hình 24 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của viên thu được và viên đối

Trang 10

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh mạn tính gây ra do sự thiếu hụt tương đối hoặc tuyệt đối insulin, dẫn đến rối loạn chuyển hóa carbonhydrat Bệnh đái tháo đường đang có xu hướng tăng lên ở nhiều nước trên thế giới Ở Việt Nam, đây là một bệnh thường gặp (chiếm 1-2,5% dân số), và có tỷ lệ tỷ vong cao nhất trong các bệnh nội tiết [2] Trong đó, có khoảng 90% các trường hợp mắc ĐTĐ typ 2 và metformin là thuốc được khuyến cáo nên lựa chọn hàng đầu để điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ typ 2 nếu không có chống chỉ định.[9]

Tuy nhiên, việc sử dụng metfomin trong quá trình điều trị kéo dài làm xuất hiện nhiều tác dụng không mong muốn mà chủ yếu là trên đường tiêu hóa Nguyên nhân là do sự hấp thu ồ ạt của metformin trong khoảng thời gian ngắn với hàm lượng lớn Do sinh khả dụng của metformin chỉ khoảng 50-60% mà thời gian bán thải lại ngắn (0,9 – 2,6 giờ) nên bệnh nhân thường phải dùng nhiều lần trong ngày với hàm lượng tăng dần Để khắc phục tình trạng này người ta đã sử dụng dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) thay thế cho dạng thuốc quy ước làm quá trình giải phóng và hấp thu dược chất đều đặn hơn và giúp cho người bệnh dễ dàng tuân thủ liệu trình điều trị hơn [25]

Ở Việt Nam, một số đơn vị đã sản xuất thành công viên qui ước của metformin tuy nhiên dạng thuốc GPKD vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ để đưa vào sản xuất Để đảm bảo cho nhu cầu điều trị hiện vẫn phải nhập khẩu loại thuốc này từ các hãng thuốc lớn trên thế giới với giá thành sản phẩm tương đối cao

Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu bào

chế viên metformin giải phóng kéo dài” với những mục tiêu sau:

1 Đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng dược chất metformin hydroclorid

với cốt chứa HPMC K100M

2 Bào chế được viên nén metformin hydroclorid có quá trình giải phóng dược chất tương đương với viên đối chiếu

Trang 11

- Thuốc giải phóng kéo dài (sustained – release, prolonged – release, extended – release, retard, ): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị Thời gian mong muốn đó có thể là hàng ngày (với thuốc tiêm)

- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled – release): Cũng là thuốc TDKD nhưng ở mức cao hơn, "kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị

- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed – release, time – release): tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn

- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat- release): là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng không hằng định (ví

dụ dạng viên trong viên)

- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side – specific release): là các chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập trung nồng độ dược chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị.[1]

Trang 12

1.1.2 Ưu nhược điểm

1.1.2.1 Ưu điểm

- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị

- Giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh – đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc

- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc, Vì vậy, đảm bảo được sự tuân thủ điều trị của người bệnh nhất là với những người bị bệnh mạn tính kinh niên phải điều trị dài ngày (như bệnh cao huyết áp, đái tháo đường, )

- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn Trong nhiều trường hợp có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc

- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều cao hơn nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm.[1], [25]

1.1.2.2 Nhược điểm

- Đòi hỏi kỹ thuật cao

- Không thải trừ được ngay ra khỏi cơ thể được nếu xảy ra hiện tượng ngộ độc thuốc hoặc người bệnh không chịu thuốc

- Chỉ thích hợp với một số ít dược chất bào chế dưới dạng thuốc GPKD [1]

1.1.3 Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình

Với các hệ giải phóng kéo dài, sử dụng đường uống là đường thích hợp và được chú ý nhiều do có nhiều ưu điểm như: người bệnh dễ dàng tự sử dụng, đường

sử dụng tương đối an toàn so với các đường tiêm thuốc

Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau:

Trang 13

- Cơ chế khuếch tán

- Cơ chế hoà tan

- Cơ chế áp suất thẩm thấu

- Cơ chế trao đổi ion

Trong khóa luận này chúng tôi nghiên cứu chủ yếu dạng cốt thân nước giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan [1], [5], [14], [18]

1.1.3.1 Cơ chế khuếch tán

- Hệ màng bao khuếch tán

Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất

Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: ethyl cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit,

Một số dược chất đã được chế dưới dạng màng khuếch tán như theophylin, indomethacin, nitro glycerin, papaverin hydroclorid, aspirin,

- Hệ cốt trơ khuếch tán

Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài

Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước như polyme methyl methacrylat, polyvinyl clorid, Đồng thời người ta còn sử dụng một số tá dược vô

cơ như dicalci phosphat, calci sulfat,

Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng cốt khuếch tán như theophylin, diaphylin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid, [1], [5]

Trang 14

1.1.3.2 Cơ chế áp suất thẩm thấu

Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất Sau khi uống, nước đi qua hòa tan dược chất tạo nên một áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài

Các dược chất đã được chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin, [1], [5]

1.1.3.3 Cơ chế trao đổi ion

Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất mang thuốc Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa

Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt trao đổi ion tác dụng kéo dài như: amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin, [1], [5]

1.1.3.4 Cơ chế hòa tan

a Màng bao hòa tan

Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc

b Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn

Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất

Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hòa tan trong nước như: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC, HPMC,

Trang 15

- Quá trình giải phóng dược chất qua các bước:

• Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt ngoài cốt

• Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải phóng dược chất

• Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan dược chất và cốt

• Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài Quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel

- Sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel được biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney:

Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dược chất

h là bề dày khuếch tán

A là diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan

Cs là nồng độ bão hòa dược chất

C là nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan.[1], [5], [14], [18]

* Ưu điểm:

- Với cốt trơ, sự thấm nước chủ yếu là do hệ vi mao quản nhưng với cốt thân nước sự hút nước là do bản chất polyme tạo cốt Vì vậy lực nén dường như ít ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ cốt thân nước

- Phương pháp bào chế đơn giản: thường theo phương pháp tạo hạt rồi đem dập viên

- Áp dụng được cho cả các dược chất có phân tử lượng lớn.[1], [5], [14], [18]

Trang 16

bị hệ enzym thủy phân và ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột Do vậy, sự giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại môi (pH, hệ enzym).[1],[5]

1.2 Tổng quan về metformin hydroclorid (MH)

1.2.1 Công thức

- Công thức phân tử: C4H11N5.HCl

- Phân tử lượng: 165.6

- Công thức cấu tạo:

- Tên khoa học: 1,1 - dimethyl biguanid hydrochlorid [3]

Trang 17

1.2.3 Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng

Metformin là một thuốc chống đái tháo đường nhóm biguanid, có cơ chế tác dụng khác với các thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfunylure, metformin không kích thích giải phóng insulin từ các tế bào tuyến tụy Thuốc không có tác dụng hạ đường huyết ở người bình thường, metformin làm giảm sự tăng đường huyết nhưng không gây tai biến hạ đường huyết Metformin làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương cả khi đói và sau bữa ăn của người bệnh đái tháo đường typ II

Cơ chế tác dụng ngoại biên của metformin là:

- Làm tăng sử dụng glucose ở tế bào

- Cải thiện liên kết của insulin với thụ thể

- Ức chế tổng hợp glucose ở gan và làm giảm hấp thu glucose ở ruột

- Ngoài ra, metformin phần nào còn ảnh hưởng tốt trên chuyển hóa lipoprotein, thường bị rối loạn ở người bị đái tháo đường không phụ thuộc insulin [4]

1.2.4 Dược động học

- Hấp thu: metformin hấp thu chậm và không hoàn toàn ở đường tiêu hóa, sinh khả dụng tuyệt đối của 500mg metformin uống lúc đói là 50 – 60% Thức ăn làm giảm mức độ và tốc độ hấp thu của metformin

- Phân bố: metformin liên kết với protein huyết tương với mức độ không đáng kể, thuốc phân bố nhanh chóng vào các mô và dịch, cả vào trong hồng cầu

- Chuyển hóa: metformin không bị chuyển hóa ở gan

- Thải trừ: metformin chủ yếu được thải trừ qua ống thận (90%), không thải trừ qua mật.[4]

1.2.5 Chỉ định

Điều trị đái tháo đường không phụ thuộc insulin (typ 2) Đơn trị liệu, khi không thể điều trị tăng đường huyết bằng chế độ ăn đơn thuần Có thể phối hợp với

Trang 18

một số thuốc thuộc nhóm sulfunylure khi chế độ ăn và sử dụng metformin hoặc sulfunylure đơn thuần không có hiệu quả kiểm soát glucose huyết một cách đầy đủ.[4]

1.2.6 Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn

1.2.6.1 Chống chỉ định

- Phụ nữ có thai, suy gan thận và suy hô hấp

- Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn huyết

- Hoại tử, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng

- Suy tim xung huyết, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính

- Bệnh phổi thiếu oxygen mạn tính, [4]

1.2.6.2 Tác dụng không mong muốn

- Tiêu hóa: chán ăn, nôn, ỉa chảy, đầy thượng vị, táo bón, ợ nóng

- Da: ban, mày đay, nhạy cảm với ánh sáng,

- Chuyển hóa: nhiễm acid lactic

- Huyết học: thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết, suy tủy, giảm tiểu cầu,…[4]

1.3 Vài nét về tá dược tạo cốt khuyếch tán thân nước

Với ưu điểm chính là dễ bào chế và ít bị bùng liều, bào chế viên nén dạng cốt giải phóng kéo dài ngày càng được sử dụng rộng rãi để phát triển các dạng thuốc giải phóng kéo dài, trong đó hệ cốt thân nước đang được sử dụng khá phổ biến Các nghiên cứu của Alderman (1984) và Neurkar cùng cộng sự năm 2005 cho thấy suốt

2 thập kỉ, các polyme trương nở trong nước vẫn được sử dụng rộng rãi để giúp kiểm soát giải phóng dược chất từ viên nén Rất nhiều loại polyme khác nhau đã được phát triển để sử dụng làm vai trò kiểm soát sự giải phóng dược chất từ viên [17]

Trang 19

Mặc dù có rất nhiều loại polyme được sử dụng làm tá dược kiểm soát giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước, song các dẫn chất cellulose, đặc biệt các ether cellulose, được dùng phổ biến nhất do tính phổ biến, sự an toàn và khả năng trương

nở trong nước Các ether cellulose này có tính chịu nén tốt nên có thể dùng trong phương pháp dập thẳng, thích hợp với đa số các dược chất, có thể kết hợp với tỷ lệ dược chất lớn, không độc [14]

Trong đề tài, chúng tôi sử dụng tá dược HPMC K100M làm tá dược tạo cốt kiểm soát giải phóng dược chất

Trên thực tế, dựa vào độ nhớt của dung dịch HPMC 2% (khối lượng/thể tích) trong nước đo ở nhiệt độ 200C, HPMC làm tá dược kiểm soát giải phóng dược chất được chia làm nhiều loại: HPMC K100, HPMC K4M,HPMC K15M, HPMC K100M [28]

- Tính chất: dạng bột màu trắng, tan trong nước tạo dung dịch keo nhớt, tan nhiều trong ethanol, glycol,

- Ứng dụng trong bào chế:

+ HPMC được sử dụng từ năm 1963 và được sử dụng rộng rãi trong ngành dược vì nó không độc, tương đối rẻ, lại có nhiều độ nhớt khác nhau nên phù hợp cho nhiều mục đích Loại HPMC có độ nhớt thấp thường được dùng để pha dịch bao phim còn loại có độ nhớt cao được dùng làm tá dược dính của viên hay làm tá dược kiểm soát giải phóng cho viên nén dạng cốt hòa tan GPKD

+ Sapsongsoem C và cộng sự đã chứng minh khi dùng các loại HPMC có độ nhớt khác nhau thì % giải phóng dược chất ra là khác nhau Và HPMC có độ nhớt càng cao thì cần thời gian dài hơn để hình thành lớp gel [16]

1.3.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ hệ cốt HPMC

1.3.1.1 Loại HPMC và tỷ lệ HPMC trong cốt

Trang 20

Khả năng kiểm soát tốc độ GPDC phụ thuộc loại HPMC và tỷ lệ HPMC trong cốt Các loại HPMC khác nhau được đặc trưng bởi độ nhớt khác nhau Độ nhớt HPMC liên quan đến tốc độ trương nở và ăn mòn cốt HPMC có độ nhớt càng cao thì tốc độ ăn mòn càng chậm nên tốc độ GPDC chậm hơn

+ Ali Nokhodchi và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của một số polyme (HPMC, NaCMC, EC) và chất diện hoạt (natri laurisulfat, cetyltri methyl ammonium bromide) đến khả năng GPDC ra khỏi viên nén catopril Kết quả cho thấy: khi tăng lượng HPMC, tốc độ GPDC ra khỏi viên nén dạng cốt giảm và khi thay thế một phần HPMC bằng NaCMC (với tỷ lệ HPMC: NaCMC là (5:1)) hoặc

EC, tốc độ giải phóng giảm rõ rệt Chất diện hoạt không ảnh hưởng rõ rệt đến tốc

độ GPDC [15]

+ Mohammed A.Dabbagh và cộng sự nghiên cứu bào chế viên nén propanolol HCl GPKD sử dụng tá dược tạo cốt HPMC kết hợp với NaCMC có độ nhớt khác nhau Đánh giá khả năng GPDC ra khỏi viên các tác giả đã đưa ra kết luận: khả năng GPDC ra khỏi viên nén phụ thuộc vào tỷ lệ dược chất và polyme, tỷ

lệ NaCMC và HPMC, phụ thuộc độ nhớt của NaCMC Tốc độ GPDC giảm khi tăng

tỷ lệ NaCMC trong công thức Sử dụng 285mg NaCMC 3400cp/HPMC với tỷ lệ 3/1 có dược chất giải phóng theo động học bậc 0 [27]

+ Kim Hyuoijo và cộng sự nghiên cứu bào chế viên nén GPKD sử dụng hệ cốt gồm 3 polyme: HPMC, pectin, gelatin nhằm kiểm soát giải phóng những dược chất có độ tan cao, kết quả thu được là: tỷ lệ pectin: HPMC=1:2 là tỷ lệ tối ưu cho

sự trương nở và ăn mòn của cốt Động học giải phóng theo cơ chế khuếch tán hay trương nở ăn mòn còn phụ thuộc vào hàm lượng dược chất Tác giả kết luận hệ cốt

sử dụng 3 polyme này là thích hợp để kiểm soát những dược chất có độ tan cao và chỉ ra một số thuận lợi khi sử dụng tá dược này như: dễ sản xuất, công thức đơn giản [24]

1.3.1.2 Loại tá dược độn

Trang 21

Các tá dược độn thường dùng trong bào chế các dạng thuốc GPKD hệ cốt chứa HPMC bằng phương pháp dập thẳng là lactose phun sấy, cellulose vi tinh thể, dicalciphosphat,…

+ Lactose phun sấy: được dùng sớm nhất trong các tá dược dập thẳng dùng cho viên nén, tan tốt trong nước Lactose phun sấy có hàm lượng ẩm khoảng 5% nhưng nước chủ yếu ở dạng hydrat hóa nên hàm ẩm bề mặt rất thấp, do đó không gây trở ngại cho việc thiết kế công thức Các nhà sản xuất đã tạo ra các loại lactose phun sấy có ưu điểm về độ chịu nén và độ trơn chảy khác nhau do kích thước tiểu phân khác nhau như loại Tabletose, Foremost

+ Cellulose vi tinh thể: có lẽ là tá dược dập thẳng được sử dụng rộng rãi nhất Nó tương hợp với hầu hết các loại dược chất và có đủ chức năng của một tá dược độn – tá dược dính – tá dược rã; trơn chảy tốt, chịu nén tốt Trên thị trường có nhiều loại tên thương mại khác nhau như: Avicel, Comprecel, Emcocell, [1], [7], [18]

Loại tá dược độn có ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất:

- Ở cùng tỷ lệ HPMC/tá dược độn thì tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn khi dùng tá dược độn tan trong nước (lactose) so với khi dùng tá dược độn không tan trong nước (cellulose vi tinh thể) Tuy nhiên, ở tỷ lệ HPMC rất thấp khoảng 10% thì viên sẽ rã rất nhanh và giải phóng dược chất nhanh khi dùng tá dược độn rã tốt như avicel vi tinh thể, sau đó mới đến lactose, dicalciphosphat

- Tỷ lệ HPMC càng cao thì sự khác nhau về tốc độ GPDC khi dùng tá dược độn khác nhau càng ít Với cốt là các loại HPMC có độ nhớt thấp (như HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15) thì ảnh hưởng của loại tá dược độn rõ hơn so với khi dùng các loại HPMC có độ nhớt cao

Ngoài ra, khả năng giải phóng dược chất từ hệ cốt HPMC còn chịu ảnh hưởng của các yếu tố như tỷ lệ dược chất trong cốt, độ tan của dược chất, kích thước tiểu phân dược chất, pH môi trường hòa tan, lực dập viên, hình dạng viên dạng cốt

Trang 22

1.4 Một số công trình nghiên cứu về Metformin GPKD

Enose A Arno và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén metformin/gliclazid GPKD sử dụng tá dược cốt Eudragit NE30D bằng phương pháp xát hạt ướt Viên tạo thành được đánh giá với các thông số như: độ rã, độ cứng, độ

đồng đều khối lượng và khả năng GPDC in vitro Kết quả cho thấy, với tỷ lệ

Eudragit NE30D từ 9 - 13,45%, đạt các tiêu chuẩn về viên nén được quy định trong Dược điển Ấn Độ và GPDC tuân theo mô hình giải phóng của Higuchi với hệ số tương quan khá lớn [19]

Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt metformin GPKD bằng phương pháp dập thẳng sử dụng Methocel K100M CR hoặc Methocel K4M CR với các tỷ lệ khác nhau, Fiona Palmer và cộng sự đã lựa chọn được công thức bào chế viên bao gồm các thành phần: metformin HCl 50%, Methocel K100M CR (30%), MCC (19%), aerosil 200 (0,5%), magnesi stearat (0,5%) và có các đặc tính sau: bột trơn chảy tốt,

độ cứng đạt, độ bở dưới 0,01% và quá trình giải phóng dược chất tương đương như viên mẫu Glucophage XR 500mg [20]

Trong nghiên cứu của Giovanna Corti và cộng sự, viên nén metformin GPKD được bào chế bằng phương pháp dập thẳng sử dụng phức hợp triacetyl-β-cyclodextrin (TβC) và các polyme khác nhau (EC, gôm xanthan, chitosan (CS), Eudragit L10055 (EU), HPMC, ) Tiến hành đánh giá khả năng GPDC của viên nén trong các môi trường HCl pH 1,1 và môi trường đệm phosphat pH 6,5 Kết quả cho thấy: việc sử dụng kết hợp các polyme tạo cốt (HPMC: EC, EU-HPMC, EC-CS) cho phép kiểm soát GPDC tốt hơn khi chỉ sử dụng một loại polyme Công thức viên nén sử dụng EU-CS với tỷ lệ (1,5-0,5w/w) kết hợp với hệ metformin - TβC (1-

1 w/w) được bào chế bằng phương pháp phun sấy và xay nghiền giúp kiểm soát GPDC tốt: khoảng 30% sau 2h và 90% sau 5h Tác giả đã nghiên cứu động học giải phóng MH khỏi hệ cốt MH-TβC và đưa ra kết luận hệ giải phóng dược chất được mô tả phù hợp nhất theo động học Higuchi [21]

Trang 23

Lian- Dong Hu và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh

khả dụng in vivo, in vitro từ pellet metformin GPKD Pellet được bào chế bằng

phương pháp bồi dần sử dụng thiết bị bao ly tâm Hỗn hợp dược chất và microcrystalline (MCC) được bồi dần lên nhân con ban đầu là MCC có kích thước khoảng 0,4-0,5mm; talc được bồi tiếp lên bề mặt pellet sau đó pellet được bao màng với Eudragit L30D-55, Eudragit NE30D Kết quả cho thấy talc đóng vai trò rất quan trọng trong kiểm soát GPDC Khi sử dụng màng bao chứa Eudragit NE30D 10% quá trình giải phóng dược chất không phụ thuộc vào pH môi trường Pellet được bao với dịch bao chứa 7% hoặc 10% hỗn hợp Eudragit L30D-55 và Eudragit NE30D (1:20) có quá trình giải phóng dược chất tăng khi pH môi trường hòa tan tăng lên [24]

Nghiên cứu và đánh giá khả năng GPDC ra khỏi viên nén metformin GPKD dạng cốt sử dụng phức hợp polyethylen oxide (PEO) - Eudragit L100 (Eud) (phức hợp PEO-Eud được bào chế bằng phương pháp bay hơi dung môi) trong hai môi trường pH 1,2 và đệm phosphat pH6,8 G.Di Colo và cộng sự đã có các công bố sau: việc sử dụng viên nén dạng cốt sử dụng PEO- Eudragit L100 có khả năng kiểm soát GPDC tốt, dược chất được giải phóng từ từ và hoàn toàn trong suốt quá trình thuốc được vận chuyển từ dạ dày xuống ruột mà không bị ảnh hưởng bởi sự dao động của pH đường tiêu hóa [22]

Uttam Mandal và cộng sự đã nghiên cứu bào chế và sử dụng phương pháp bề mặt đáp ứng để tối ưu hóa công thức viên nén metformin dạng cốt giải phóng kéo dài, viên nén được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt Các tác giả sử dụng HPMC K15M làm nguyên liệu tạo cốt, dung dịch PVP K30 trong isopropyl alcol được dùng làm tá dược dính Hai biến độc lập được lựa chọn là HPMC K15M và PVP K30, biến phụ thuộc là % dược chất giải phóng tại thời điểm 1 giờ, 8 giờ và thời điểm dược chất giải phóng 50% Kết quả nghiên cứu cho thấy: dược chất giải phóng tuân theo động học giải phóng Higuchi, giải phóng chủ yếu theo cơ chế khuếch tán Dược chất giải phóng đều đặn và hoàn toàn sau 8 giờ HPMC K15M và PVP K30 có ảnh hưởng rõ rệt đến khả năng giải phóng dược chất ra khỏi viên Để

Trang 24

thẩm định phương pháp tối ưu nghiên cứu, người ta tiến hành 8 thí nghiệm khác nhau Kết quả đã chỉ ra rằng, dựa theo phương pháp đáp ứng bề mặt, khả năng dự đoán của phương pháp tối ưu khá cao với % sai số trung bình 0,00437±0,3285 [29]

M.Harris Shoaib và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu động học giải phóng của ibuprofen từ dạng cốt giải phóng kéo dài sử dụng HPMC 4000 cps (20% theo khối lượng) làm tá dược kiểm soát Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng quá trình giải phóng của ibuprofen khỏi dạng cốt được mô tả đúng nhất theo động học Higuchi với hệ số tương quan R2=0,9994 [ 26]

Trong một số khóa luận tốt nghiệp dược sĩ gần đây của trường Đại Học Dược Hà Nội cũng đã tiến hành nghiên cứu về metformin giải phóng kéo dài và hệ cốt kiểm soát giải phóng có sử dụng HPMC làm tá dược kiểm soát Các tác giả cũng

đã đưa ra những kết luận ban đầu cho nghiên cứu của mình như sau:

+ Nghiên cứu bào chế viên nén cefadroxil GPKD bằng phương pháp dập thẳng sử dụng hỗn hợp tá dược kiểm soát gồm: gôm xanthan, natri alginat, HPMC Ngô Thị Thu Trang đã kết luận hệ giải phóng dược chất gần với động học bậc 0 với phương trình hồi quy y = 13,32x – 1,533 có hệ số tương quan R2= 0,997 [13]

+ Nghiên cứu bào chế pellet metformin dạng cốt giải phóng kéo dài sử dụng

tá dược kiểm soát là hỗn hợp EC và TEC tác giả Lã Thị Lệ Quyên đã chọn được công thức pellet có khả năng giải phóng dược chất khá đều đặn như viên Glucophage XR 500 mg với lượng dược chất giải phóng tỉ lệ tuyến tính với căn bậc

2 của thời gian.[12]

+ Lê Duy Hưng đã nghiên cứu bào chế viên nén metformin hydroclorid GPKD sử dụng hệ kiểm soát là hỗn hợp NaCMC – HPMC Tác giả đã đưa ra kết luận: phương pháp thích hợp để bào chế viên là phương pháp tạo hạt ướt, lực dập viên ít ảnh hưởng tới quá trình giải phóng dược chất từ viên; khi tăng lượng polyme mức độ GPDC ra khỏi viên giảm Tác giả cũng đã chọn được công thức viên có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất khá đều đặn theo thời gian trong 10 giờ với hệ

số tương quan R2= 0,9756.[8]

Trang 25

Từ những tài liệu đã tham khảo được chúng tôi tiến hành khảo sát khả năng kiểm soát giải phóng MH từ dạng cốt chứa HPMC K100M nhằm tìm ra mô hình toán học phù hợp để mô tả quá trình giải phóng này Từ đó tìm được thành phần công thức viên có quá trình giải phóng dược chất như mong muốn

1.5 Một số chế phẩm chứa metformin trên thị trường

Hiện nay có một số chế phẩm của metformin đang được sử dụng được tóm tắt trong bảng 1

Bảng 1: Một số chế phẩm chứa metformin trên thị trường [8], [10]

Tên biệt dược Dạng bào chế Hàm lượng Nhà sản xuất

Meglucon Viên nén bao phim 500mg

850mg Sandoz

Glucophage Viên nén bao phim 500mg

1000mg

Merck Lipha Sante Glucophage

XR Viên nén giải phóng chậm

500mg 750mg

Merck Lipha Sante

Glumetza Viên nén GPKD 500mg

1000mg Depomed

Một số chế phẩm dạng phối hợp như:

+ Metformin với pioglitazone (Actoplus Met)

+ Metformin với các glipizide sulfonylureas (Metaglip)

+ Metformin với glibenclamide (Glucovance)

+ Metformin với các peptidase dipeptidyl-4 chất ức chế sitagliptin (Janumet)

Hiện tại, ở Việt Nam đã có một số chế phẩm chứa metformin như: viên nén bao film Medigluphag 850 mg của Mediplantex, viên nén bao film metformin của Dược phẩm Trường Thọ và Dược phẩm TW 1 Tuy nhiên, khi sử dụng metformin dạng quy ước, thuốc thường tan nhanh và quá trình hấp thu diễn ra hoàn toàn trong

2 giờ đầu dùng thuốc, tác dụng phụ trên đường tiêu hóa của metformin có liên quan

Trang 26

đến sự hấp thu ồ ạt này Do đó, các biện pháp hạn chế tác dụng phụ trên đường tiêu hóa thường được khuyến cáo là khởi đầu liều thấp và tăng liều từ từ, sử dụng thuốc sau bữa ăn.[4]

Glucophage XR 500mg với cấu tạo gồm hỗn hợp polymer, giúp giải phóng

từ từ vào máu do đó có thể dùng một lần duy nhất trong ngày và giảm các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa Ở Việt Nam, hiện nay vẫn chưa sản xuất được các chế phẩm giải phóng kéo dài của MH Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén MH giải phóng kéo dài giúp khắc phục những nhược điểm của dạng viên nén thông thường như đã trình bày ở trên

Trang 27

Chương II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị

Hóa chất và dung môi sử dụng để nghiên cứu đề tài được trình bày trong bảng 2

Bảng 2: Danh mục hóa chất và dung môi

STT Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn

Thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu bao gồm:

- Cân phân tích Sartorius TE 214S

- Cân hàm ẩm Precisa XM60

- Cân kỹ thuật Sartorius TE 3102S

- Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B

- Máy đo quang Hitachi U-1900

- Máy dập viên PYE UNICAM

Trang 28

- Máy siêu âm Ultrasonic LC 60H

- Tủ sấy Memmert Germany

- Máy đo tỉ trọng biểu kiến ERWEKA SVM

- Máy thử độ hòa tan Pharmatest

- Bơm nhu động ISMATEC IPC

- Bộ phận lấy mẫu tự động Pharmatest PTFC II

- Máy đo quang phổ UV-VIS Cary

- Dụng cụ thủy tinh: pipet chính xác 1ml, 5ml, 10ml, 25ml; cốc có mỏ, bình định mức 100ml

- Rây 180, 1000

2.2 Nội dung nghiên cứu

Các nội dung nghiên cứu trong đề tài được thể hiện trong sơ đồ sau:

Nghiên cứu bào chế viên nén metformin giải phóng kéo dài

Đánh giá khả năng kiểm soát

GPDC của HPMC trong môi

- Đánh giá lại khả năng GPDC của viên thu được trong các môi trường

Hình 1 Sơ đồ tóm tắt nội dung nghiên cứu

Trang 29

2.3 Phương pháp thực nghiệm

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén metformin HCl

- Dược chất metformin có khả năng chịu nén kém lại được sử dụng với khối lượng lớn (500mg) cùng với tá dược kiểm soát giải phóng HPMC K100M (HPMC)

là polyme có kích thước phân tử lớn nên độ đàn hồi của khối bột tạo thành là rất lớn Chính vì thế chúng tôi lựa chọn phương pháp tạo hạt ướt để tiến hành bào chế viên nén metformin GPKD nhằm cải thiện một số đặc tính của khối bột trước khi dập viên.[8]

- Viên được bào chế theo 6 công thức được thể hiện trong bảng 3:

Bảng 3: Thành phần công thức viên

Thành phần CT1

(mg)

CT2 (mg)

CT3 (mg)

CT4 (mg)

CT5 (mg)

CT6 (mg)

Dược chất metformin là hằng định (55,56%), PVP K90 là tá dược dính được pha thành dung dịch 10%(kl/tt) trong Ethanol 96%, magnesi stearat được sử dụng hằng định 1% để làm tăng khả năng trơn chảy của khối hạt

Ngày đăng: 17/02/2016, 14:17

Nguồn tham khảo

Tài liệu tham khảo Loại Chi tiết
15. Ali Nokihodchi et al. (2008), “Effect of various surfactants and their concentration on controlled release of captopril from polymeric matrices”, Act Pharm, pp.151-162 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Effect of various surfactants and their concentration on controlled release of captopril from polymeric matrices”, "Act Pharm
Tác giả: Ali Nokihodchi et al
Năm: 2008
17. D. Alderman et al. (1984), "A review of cellulose ethers in hydrophilic matrices for oral controlled - release dosage form", Int. J. Pharm. Tech. Prod. Manuf, pp.1-9 Sách, tạp chí
Tiêu đề: A review of cellulose ethers in hydrophilic matrices for oral controlled - release dosage form
Tác giả: D. Alderman et al
Năm: 1984
18. Debbagh M.A., Ford J.L., Rubinstein M.H.and Hogan J.E. (1996), “Matrices based on HPMC, sodium carboxymethylcellulose and ethylcellulose”, European Journal of Pharmaceutical Sách, tạp chí
Tiêu đề: Matrices based on HPMC, sodium carboxymethylcellulose and ethylcellulose”
Tác giả: Debbagh M.A., Ford J.L., Rubinstein M.H.and Hogan J.E
Năm: 1996
19. E. A. Arno et al. (2002), "Eudragit NE30D based Metformin/Gliclazid extended release tables: formulation, characterization and invitro release studies", Chem.Pharm. Bull, pp. 1495-1498 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Eudragit NE30D based Metformin/Gliclazid extended release tables: formulation, characterization and invitro release studies
Tác giả: E. A. Arno et al
Năm: 2002
20. F. Palmer (2005), "Development of Metformin hydrochloride 500 mg slow release formulation using Methocel hydrophilic matrices", Controlled release society annual meeting, pp.9-16 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Development of Metformin hydrochloride 500 mg slow release formulation using Methocel hydrophilic matrices
Tác giả: F. Palmer
Năm: 2005
21. G. Corti et al. (2008), "Sustained - release tatrix tablets of Metformin hydrochloride in combination with triacetyl-β-cyclodextrin", Eu. J. of Pharm. And Biopharm, pp.303-309.Sciences, Vol.4, p. 175 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Sustained - release tatrix tablets of Metformin hydrochloride in combination with triacetyl-β-cyclodextrin
Tác giả: G. Corti et al
Năm: 2008
22. G. Di Colo et al. (2002), "Invitro evaluation of a system for pH-controlles peroral delivery of Metformin", J. control. Release 80, pp.119-128 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Invitro evaluation of a system for pH-controlles peroral delivery of Metformin
Tác giả: G. Di Colo et al
Năm: 2002
24. Kim Hyunjo, Reza Fassihi (1997), "A new ternary polymeric mitrix system for controlled drug delivery of highly soluble drug diltiazem hydrochloride", Pharmaceutical research, 14, p.1415-1421 Sách, tạp chí
Tiêu đề: A new ternary polymeric mitrix system for controlled drug delivery of highly soluble drug diltiazem hydrochloride
Tác giả: Kim Hyunjo, Reza Fassihi
Năm: 1997
25. L.Dong- Hu et al (2006), "Preparation and invitro/invivo eraluation of sustained-release Metformin hydrochloride pellets", Eu. J. Pharm. Biopharm, pp.185-192 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Preparation and invitro/invivo eraluation of sustained-release Metformin hydrochloride pellets
Tác giả: L.Dong- Hu et al
Năm: 2006
26. M. Harris Shoaib et al. (2006), “Evaluation of drug release kinetics from ibuprofen matrix tablets using HPMC”, Pak. J. Pharm. Sci, Vol. 19(2), pp.119 – 124 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Evaluation of drug release kinetics from ibuprofen matrix tablets using HPMC”, "Pak. J. Pharm. Sci
Tác giả: M. Harris Shoaib et al
Năm: 2006
27. Mohammad A. Dabbagh. (1999), “Release of propanolol HCl from matrix tables containing sodium carboxy methyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose” Pharmaceutical Development and Technology, pp. 313- 324 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Release of propanolol HCl from matrix tables containing sodium carboxy methyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose”" Pharmaceutical Development and Technology
Tác giả: Mohammad A. Dabbagh
Năm: 1999
28. Raymond C Rowe et al (2009), Handbook of pharmaceutical Exipients , Pharmaceutical Press, 6 th edition, pp.326-329 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Handbook of pharmaceutical Exipients
Tác giả: Raymond C Rowe et al
Năm: 2009
29. U. Mandal et al. (2007), "Formulation and optimization of sustained release matrix tablet of Metformin HCl 500 mg using response surface methodology", The Pharmaceutical society of Japan, pp. 1281-1290 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Formulation and optimization of sustained release matrix tablet of Metformin HCl 500 mg using response surface methodology
Tác giả: U. Mandal et al
Năm: 2007
30. Kyle A.Fliszar et al. (2008), “ Examination of metformin hydroclorid in a continuous dissolution/ HDM system”, Int.J.Pharmaceutics 351,pp. 127-132 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Examination of metformin hydroclorid in a continuous dissolution/ HDM system”, "Int.J.Pharmaceutics
Tác giả: Kyle A.Fliszar et al
Năm: 2008
16. Chintana sapsongsoem (2001), Influence of content and viscosity grades of HPMC and compression force and the release of diclofenac sodium from matrix tablet, Master science in Pharmaceutics, Mahidol University Khác

TỪ KHÓA LIÊN QUAN

TRÍCH ĐOẠN

TÀI LIỆU CÙNG NGƯỜI DÙNG

TÀI LIỆU LIÊN QUAN

w