Tiến hành bào chế viên nén MH GPKD theo 3 công thức CT1,CT2 và CT3 bằng phương pháp xát hạt ướt với lực dập thay đổi 1 tấn; 1,5 tấn và 2 tấn.
Do khả năng giải phóng dược chất từ dạng cốt khuếch tán thân nước ít bị ảnh hưởng bởi lực dập viên nên chúng tôi khảo sát lực dập với mục đích chọn được lực dập hợp lý vừa đảm bảo được độ bền cơ học của viên vừa tiết kiệm được năng lượng sử dụng để dập viên.
Bảng 8: Độ cứng của viên theo lực dập viên Công thức Độ cứng H (N/cm2) Lực dập 1 tấn Lực dập 1,5 tấn Lực dập 2 tấn CT1 14,9±2,0 57.1±1,5 70,2±1,6 CT2 18,1±1,3 57,6±1,2 72,1±2,6 CT3 10,7±2,3 55,4±1,4 69,5±1,8 Nhận xét: - Khi sử dụng lực dập 1 tấn nhận thấy tất cả các viên đều có độ cứng H < 50, độ bền cơ học không đảm bảọ - Sử dụng lực dập 1,5 tấn và 2 tấn đều cho viên có độ cứng H > 50. Vì vậy chúng tôi lựa chọn lực dập 1,5 tấn để tiếp tục tiến hành các nghiên cứu tiếp theọ
3.2.1.2. Khảo sát sự GPDC từ viên bào chế theo các công thức khác nhau
Để làm cơ sở tiêu chuẩn cho nghiên cứu bào chế viên nén MH GPKD chúng tôi sử dụng viên Glucophage XR 500mg của Merck Sante làm viên đối chiếu trong quá trình thử hòa tan.
Trước khi thử hòa tan tiến hành định lượng hàm lượng dược chất trung bình trong mẫu viên. Khi hàm lượng dược chất trung bình nằm trong khoảng cho phép thì tiến hành thử hòa tan
Phần trăm dược chất MH giải phóng khỏi viên nén trong môi trường nước cất với 6 công thức viên như trên và viên đối chiếu được trình bày theo bảng 9:
Bảng 9: Phần trăm dược chất giải phóng trong môi trường nước cất
Giờ CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 Viên đối
chiếu 1 18,1 1,5 17,1 1,2 14,5 0,1 14,9 0,5 16,1 0,7 12,4 1,1 15,3 0,9 2 47,1 2,1 42,9 1,2 35,5 0,1 34,1 1 33,5 0,3 28,4 2,2 32,5 1,9 3 61,6 1,7 55,7 1,9 45,7 0,1 45,9 1,2 43,9 0,3 40,2 1,5 41,3 3,6 4 74,5 0,8 67,4 2,4 53,9 1,4 56,0 0,5 51,9 0,5 49,1 2,9 51,6 3,5 5 82,1 0,4 77,1 2,8 64,5 0,7 63,7 0,4 59,4 0,9 56,3 2,2 58,6 3,7 6 87,3 1,3 83,6 2,4 69,8 0,7 69,7 1,4 65,6 0,5 61,6 4,2 64,6 4,0 7 93,4 2,5 87,7 0,5 78,1 1,0 74,8 1,5 72,2 0,7 65,2 2,6 71,2 4,2 8 100 0 92,7 2,5 85,0 1,1 78,3 2,0 75,4 1,0 70,7 2,3 73,8 3,9 Nhận xét:
Lượng dược chất giải phóng của những viên khác nhau trong cùng một công thức viên tại những thời điểm lấy mẫu có độ chính xác tương đối cao với sai số
trung bình lớn nhất là ±4,2%. Như vậy các viên bào chế được trong cùng một công thức là tương đối đồng đều nhaụ
Quá trình giải phóng dược chất từ viên theo các công thức trên được mô tả
theo mô hình động học bậc 0 và động học Higuchị Mô hình động học giải phóng mô tả quá trình giải phóng dược chất ra khỏi cốt được chấp nhận khi phương trình hồi quy thu được có hệ số tương quan R2 lớn hơn hoặc bằng 0,970 [23].
3.2.2. Phân tích động học giải phóng của viên đối chiếu
Hình 7. Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ viên đối chiếu
Hình 8. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ viên đối chiếu
Nhận xét:
Phương trình hồi quy của lượng dược chất giải phóng theo thời gian (động học bậc 0) từ viên đối chiếu có hệ số tương quan R2=0,954 trong khi hệ số tương quan R2 thu được từ phương trình hồi quy của lượng dược chất giải phóng theo căn bậc 2 của thời gian là 0,993>0,954. Như vậy quá trình giải phóng dược chất từ viên
đối chiếu được mô phỏng theo động học Higuchi đúng hơn động học bậc 0 và được chấp nhận (do R2= 0,993 > 0,970).[23]
3.2.3. Phân tích quá trình giải phóng dược chất theo động học bậc 0
Từ hình 9 đến hình 14 là đồ thị mô tả mối liên hệ giữa % dược chất giải phóng (trong môi trường nước cất) và thời gian theo động học bậc 0 của các công thức viên tương ứng từ 1 đến 6.
Hình 9. Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT1 Hình 10. Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT2 Hình 11. Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT3 Hình 12. Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT4
Hình 13. Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT 5
Hình 14. Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT 6
Bảng 10: Các tham số của quá trình giải phóng dược chất theo động học bậc 0
Công thức Động học bậc 0 R2 k 1 0,897 10,42 2 0,937 10,02 3 0,964 9,394 4 0,936 8,649 5 0,955 8,114 6 0,948 8,304 Nhận xét:
Khi phân tích quá trình giải phóng MH khỏi cốt theo động học bậc 0 ta thu
được các phương trình hồi quy tuyến tính với hệ số tương quan R2 đều nhỏ hơn 0,970. Giá trị R2 lớn nhất là 0,964 thu được tại công thức 3. Như vậy động học bậc 0 chưa mô tảđúng quá trình giải phóng dược chất MH ra khỏi viên.
3.2.4. Phân tích quá trình giải phóng dược chất theo động học Higuchi
Từ hình 15 đến hình 20 là đồ thị mô tả mối liên hệ giữa % dược chất giải phóng trong môi trường nước cất và căn bậc 2 của thời gian theo động học Higuchi của các công thức viên tương ứng từ 1 đến 6
Hình 15. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT1 Hình 16. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT2 Hình 17. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT3 Hình 18. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT4
Hình 19. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT5
Hình 20. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT6
Bảng11: Các tham số của quá trình giải phóng dược chất theo động học Higuchi
Công thức Động học Higuchi R2 KH 1 0,968 42,65 2 0,979 41,18 3 0,994 37,18 4 0,986 34,6 5 0,993 32,25 6 0.989 31,51 Nhận xét:
Theo động học Higuchi ta nhận thấy hệ số tương quan R2 của các công thức 2,3,4,5,6 đều lớn hơn 0,970. Như vậy động học Higuchi đã mô tả đúng quá trình giải phóng dược chất từ viên làm theo các công thức nàỵ
Công thức 1 thu được R2 =0,968 < 0,970 có thể giải thích như sau: khi lượng HPMC K100M sử dụng nhỏ nhất(chiếm 5,56 % khối lượng viên) khả năng trương
nở tạo gel để kiểm soát giải phóng kém hơn các công thức khác. Lớp gel hình thành có độ nhớt thấp hơn nên không ổn định. Vì vậy quá trình giải phóng dược chất ra khỏi viên phụ thuộc vào nhiều cơ chế khác nhau ngoài cơ chế khuếch tán. Khi tăng lượng HPMC lên 11,11% ở công thức 2 và 16,67% ở công thức 3 thì quá trình kiểm soát giải phóng theo động học Higuchi thể hiện rõ ràng hơn (hệ số tương quan R2 tăng lên 0,979 ở công thức 2 và 0,994 ở công thức 3).
Ở công thức 1 với lượng HPMC sử dụng ít nhất 5,56% viên đã giải phóng hoàn toàn 100% dược chất sau 8h thử hòa tan. Tỷ lệ này giảm liên tục khi lượng HPMC tăng lên ở các công thức kế tiếp: 92,7% ở công thức 2; 85% ở công thức 3; 78,3% ở công thức 4; 75,4% ở công thức 5 và 70,7% ở công thức 6. Như vậy quá trình kiểm soát giải phóng phụ thuộc hàm lượng HPMC sử dụng .
Khi sử dụng lượng HPMC nhỏ thì thời gian để hình thành lớp gel ổn định lâu hơn và độ nhớt của lớp gel tạo thành cũng thấp hơn. Quá trình giải phóng tuân theo
động học Higuchi (cơ chế khuếch tán) khi lớp gel được hình thành ổn định. Ở công thức 1 quá trình giải phóng dược chất tuân theo động học Higuchi trong khoảng thời gian từ 3 giờ đến 6 giờ với hệ số tương quan R2=0,994 (hình 21) và ở công thức 2 quá trình giải phóng cũng tuân theo động học Higuchi với hệ số tương quan R2 lớn hơn (R2=0,997) trong khoảng thời gian từ 2 giờ đến 6 giờ (hình 22). Từ công thức 3
đến công thức 6 khi lượng HPMC tăng từ 16,67% đến 33,33% quá trình giải phóng dược chất tuân theo động học Higuchi sớm hơn và kéo dài hơn (từ giờ thứ nhất đến giờ thứ 8) với hệ số tương quan R2 1 như trên.
Hình 21. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT 1 (3h-6h)
Hình 22. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT2 (2h-6h)
Như vậy tỷ lệ HPMC K100M trong viên ảnh hưởng lớn tới quá trình giải phóng dược chất ra khỏi viên. Khi lượng HPMC tăng lên thì quá trình kiểm soát giải phóng tốt hơn và động học giải phóng sớm tuân theo động học Higuchi hơn.
3.2.5. Mối liên hệ giữa tỷ lệ HPMC K100M với hệ số góc KH
Mỗi công thức viên từ 1 đến 6 ứng với tỷ lệ khối lượng HPMC K100M trong viên tăng từ 5,55% đến 33,33%. Tỷ lệ này có mối tương quan với hệ số góc KH của phương trình hồi quy tương ứng theo bảng 12:
Bảng 12: Mối tương quan của %HPMC K100M với hệ số KH
Công thức 1 2 3 4 5 6 Viên đối
chiếu
% HPMC 5,56 11,11 16,67 22,22 27,78 33,33 ?
Hình 23. Mối tương quan giữa %HPMC K100M với hệ số góc KH
Nhận xét:
%HPMC K100M và hệ số KH liên hệ với nhau qua phương trình hồi quy : Y = -0,437x + 45,07
với hệ số tương quan R2= 0,968.
3.3. Bào chế và đánh giá mối tương quan hòa tan của viên thu được và viên đối chiếu
Từ phương trình hồi quy thể hiện mối liên hệ giữa tỷ lệ %HPMC K100M với hệ số KH ta suy ra tỷ lệ %HPMC K100M cần thiết để tạo thành viên có hệ số KH tương tự như viên đối chiếụ Khi đó % HPMC K100M cần dùng là 31% và công thức viên tối ưu như sau:
Bảng 13: Thành phần công thức viên thu được
Thành phần Viên thu được (mg) Tỷ lệ (%)
MH 500 55,56 HPMC K100M 279 31 PVP K90 45 5 Magnesi stearat 9 1 Avicel PH101 67 7,44 Tổng 900 100
Tiến hành bào chế viên thu được có thành phần như trên bằng phương pháp xát hạt ướt với thông số các quá trình như bảng 14:
Bảng 14: Thông số các quá trình bào chế viên thu được
Thông số Kết quả Chỉ tiêu Đánh giá
Độẩm của hạt 3,06% 4% Đạt
Chỉ số Carr C=11,24 C 15 Hạt trơn chảy tốt
Độ cứng của viên H = 58,4 5 H 50 Đạt
Hàm lượng dược chất trong
viên
506,5mg (đạt 101,3%)
95% - 105% Đạt
Viên thu được và viên đối chiếu Glucophage XR 500mg được đem thử hòa tan trong cùng điều kiện ở 3 môi trường: dung dịch đệm phosphat pH 6,8 (môi trường 2); dung dịch đệm phosphat pH 4,5 (môi trường 3); dung dịch acid HCl 0,1N (môi trường 4). Mỗi môi trường thử 3 viên lấy kết quả trung bình.
Ở môi trường 4 dung dịch thử hòa tan được xử lý và đem đo quang tại bước sóng 209nm. Ở môi trường 2 và 3 dung dịch thử hòa tan được xử lý và đem đo quang tại bước sóng 232nm.
Kết quả quá trình giải phóng dược chất của viên tối ưu và viên đối chiếu thu
Bảng 15: Kết quả thử hòa tan của viên thu được và viên đối chiếu trong các môi trường Thời gian Dd acid HCl 0,1N (MT4) Dd đệm pH 4,5 (MT 3) Dd đệm pH 6,8 (MT2) Viên tối ưu(M1) Viên đối chiếu(M2) Viên tối ưu(M3) Viên đối chiếu(M4) Viên tối ưu(M5) Viên đối chiếu(M6) 24,69 3,7 25,2 2,3 25,34 0,5 22,55 0,3 26,45 1,5 23,23 0,9 34,91 4,1 35,57 1,0 37,9 1,0 34,35 0,8 38,4 1,0 35,47 1,0 46,56 2,6 47,17 0,9 48,36 0,9 44,23 0,8 46,6 2,1 43,84 0,9 57,61 0,7 55,92 0,2 57,31 1,7 54,3 0,9 54,6 1,3 51,79 0,9 61,73 0,7 60,38 ,05 63,45 1,9 60,62 1,2 61,77 2,7 59,95 0,9 70,90 0,9 69,77 0,7 69,24 2,2 66,32 1,6 66,99 2,1 64,38 0,8 74,28 1,7 74,1 0,4 76,26 3,9 72,01 1,8 69,81 2,7 68,55 0,7 81,21 0,3 79,33 0,8 79,75 3,5 74,65 1,3 74,82 3,7 72,38 1,3
Hình 24. Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của viên thu được và viên đối chiếu trong 3 môi trường
Đồ thị giải phóng dược chất từ viên thu được và viên đối chiếu được đánh giá sự tương đồng thông quá giá trị f1 (hệ số sai khác) và f2 ( hệ số tương đồng) thu
được kết quả như bảng 16:
Bảng 16: Hệ số sai khác và hệ số tương đồng của viên thu được và viên đối chiếụ
Hệ số Dd acid HCl 0,1N Dd đệm PH 4,5 Dd đệm PH 6,8
f1 1,97 6,67 4,74
f2 90,28 71,04 77,92
Nhận xét:
Với cùng một môi trường hòa tan nhận thấy đồ thị quá trình giải phóng dược
chất từ viên thu được và viên đối chiếu tương đồng với nhau do 0 <f1< 10 và 50 < f2 < 100 ở cả 3 môi trường. Vậy viên thu được có quá trình kiểm soát giải
phóng dược chất tương đương như viên đối chiếu trong cả 3 môi trường hòa tan. Kết luận này cũng gần với kết luận của Fiona Palmer khi nghiên cứu bào chế viên nén metformin GPKD bằng phương pháp dập thẳng sử dụng HPMC K100M (tỷ lệ
Để đánh giá sự tương đồng của đồ thị giải phóng dược chất từ viên thu được trong các môi trường pH khác nhau ta tính hệ số f1 và f2 đối với mỗi cặp môi trường và thu được kết quả như bảng 17:
Bảng 17: Hệ số sai khác và hệ số tương đồng của viên thu được trong các cặp môi trường
Hệ số MT4-MT3 MT3-MT2 MT4-MT2
f1 2,56 4,66 5,4
f2 85,7 73,31 70,95
Nhận xét:
Lượng dược chất giải phóng từ viên thu được trong môi trường 4, môi trường 3 và môi trường 2 ở 1 giờ là 24,69%; 25,34%; 26,45% ở 5 giờ là 61,73%; 63,45%; 61,77% và ở 8 giờ là 81,21%; 79,75%; 74,82%. Nhận thấy lượng dược chất giải phóng từ viên thu được ra các môi trường khác nhau ở cùng thời điểm có sự khác nhau không nhiềụ Hơn nữa hệ số sai khác f1 của đồ thị giải phóng dược chất của viên thu được trong các cặp môi trường khác nhau đều nằm trong khoảng từ 0 đến 10 và hệ số tương đồng f2 đều lớn hơn 50. Vậy đồ thị giải phóng dược chất từ viên thu được trong các môi trường pH khác nhau là tương đồng với nhau nghĩa là quá trình giải phóng dược chất khỏi cốt không phụ thuộc vào giá trị pH của môi trường
Nhận thấy lượng dược chất giải phóng ra khỏi viên thu được và viên đối chiếu sau 8 giờ mới đạt khoảng 74% - 81,2%. Như vậy quá trình giải phóng dược chất có thể tiếp tục sau 8 giờ.
Do điều kiện nghiên cứu còn gặp nhiều khó khăn và thời gian có hạn nên đề
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN
Đề tài đã thực hiện được 2 mục tiêu đề ra:
Đánh giá được khả năng kiểm soát giải phóng Metformin hydroclorid của cốt chứa HPMC K100M
- HPMC K100M có khả năng kiểm soát dược chất giải phóng tốt trong 8 giờ
và có thể tăng hơn nữa khi tỷ lệ HPMC tăng lên.
- Dược chất được giải phóng ra khỏi cốt tuân theo động học Higuchị
- Khi lượng HPMC K100M tăng thì dược chất giải phóng khỏi cốt tuân theo
động học Higuchi sớm hơn.
Bào chế được viên nén Metformin hydroclorid 500mg có quá trình giải
phóng tương đương viên đối chiếu Glucophage XR 500mg
- Đã lựa chọn được phương pháp bào chế viên là phương pháp xát hạt ướt với lực dập viên phù hợp là 1,5 tấn.
- Đã tìm được công thức viên có quá trình giải phóng tương đương viên đối chiếu có thành phần như sau: Thành phần Khối lượng (mg) Tỷ lệ (%) Meformin hydroclorid 500 55,56 HPMC K100M 279 31 PVP K90 45 5 Magnesi stearat 9 1 Avicel PH101 67 7,44 Tổng 900 100
- Metformin hydroclorid giải phóng khỏi dạng cốt sử dụng tá dược kiểm soát là HPMC K100M với tỷ lệ khoảng 31% không phụ thuộc vào pH của môi trường hòa tan.
ĐỀ XUẤT
Từ quá trình thực hiện đề tài và những kết quả ban đầu đạt được chúng tôi có một vài đề xuất sau:
- Tiếp tục tiến hành nghiên cứu viên thu được với quy mô lớn hơn đểđánh giá các đặc tính và khả năng giải phóng dược chất của viên khi làm trên quy mô lớn.