Nghiên cứu bào chế viên nén itoprid hydroclorid 150 mg phóng thích kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - ĐOÀN TẤN HIÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ITOPRID HYDROCLORID 150 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - ĐOÀN TẤN HIÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ITOPRID HYDROCLORID 150 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI Chun ngành: Cơng Nghệ Dược Phẩm & Bào Chế Thuốc Mã số: 8720202 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS LÊ HẬU Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan công trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Đoàn Tấn Hiên Luận văn Thạc sĩ - Khóa: 2017 - 2019 Chun ngành: Cơng nghệ dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 8720202 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ITOPRID HYDROCLORID 150 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI Đoàn Tấn Hiên Người hướng dẫn: PGS TS Lê Hậu Đặt vấn đề Bệnh trào ngược dày thực quản, chứng khó tiêu, viêm dày bệnh lý phổ biến xảy rối loạn chức vận động dày Nhóm thuốc điều hịa nhu động ruột định điều trị Trong metoclopramid, domperidon gây nhiều tác dụng phụ sử dụng itoprid ghi nhận an tồn có nhiều tiềm thay Itoprid sử dụng với liều dùng 150 mg chia làm lần ngày Nghiên cứu bào chế dạng thuốc phóng thích kéo dài giúp giảm số lần dùng thuốc ngày, từ đảm bảo tuân thủ phác đồ điều trị, tối ưu hóa liệu pháp điều trị nâng cao sinh khả dụng Do đó, mục tiêu đề tài nghiên cứu bào chế viên nén itoprid hydroclorid 150 mg phóng thích kéo dài có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu Ganaton® OD 150 mg (Abbott) Đối tượng phương pháp nghiên cứu Xây dựng thẩm định quy trình định lượng itoprid hydroclorid dịch thử độ hòa tan phương pháp UV chế phẩm phương pháp HPLC Bào chế viên nghiên cứu có hệ cấu trúc khung phương pháp dập thẳng Tiến hành nghiên cứu tiền công thức khảo sát yếu tố loại tỷ lệ polyme, độ nhớt, tỷ lệ hoạt chất/polyme ảnh hưởng lên mức độ động học phóng thích hoạt chất Từ đó, lựa chọn loại polyme tỷ lệ phù hợp cho công thức viên nghiên cứu Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật, nâng cỡ lô đánh giá theo tiêu chuẩn xây dựng Kết Quy trình định lượng itoprid hydroclorid phương pháp UV HPLC thẩm định đầy đủ Itoprid hydroclorid cho thấy khơng có tương kỵ với HPMC EC Từ kết khảo sát yếu tố công thức ảnh hưởng độ GPHC, xây dựng công thức viên nén hai lớp gồm lớp phóng thích nhanh (hàm lượng 80 mg) có tỷ lệ hoạt chất/tổng lượng polyme (2:1), tỷ lệ EC 100/HPMC K4M (3:1) lớp phóng thích kéo dài (hàm lượng 70 mg) có tỷ lệ hoạt chất/tổng lượng polyme (1:1,64), tỷ lệ EC 100/HPMC K100M (1:3) có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu ba môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 Kết luận Đã nghiên cứu bào chế thành cơng viên nén itoprid hydroclorid 150 mg phóng thích kéo dài có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu Ganaton® OD 150 mg Master’s thesis - Academic course: 2017 - 2019 Speciality: Pharmaceutical technology and Pharmaceutics Speciality code: 8720202 FORMULATION OF SUSTAINED RELEASE TABLETS OF ITOPRIDE HYDROCHLORIDE 150 MG Doan Tan Hien Supervisor: Assoc.Prof Dr Hau Le Introduction Gastro-esophageal reflux disease (GERD), non-ulcer dyspepsia (NUD), gastritis are commonly encountered, which is caused by disorders of the gastric motility Prokinetic drugs indicated for treatment in these disorders Metoclopramide, domperidone cause many side effects when used, itopride is recognized as safe and potential alternatives The usual dosage for oral use is 150 mg of itopride hydrochloride daily in three divided doses Formulation of sustained release tablets can reduce in frequency of drug administration, thereby improving patient compliance, therapy optimization and improving bioavailability Therefore, the aim of this study is formulating of sustained release tablets of itoprid hydroclorid 150 mg have a similar dissolution profile to Ganaton® OD 150 mg (Abbott) Materials and methods Developing and validating the assay process of itopride hydrochloride in dissolution media by UV method and in tablet by HPLC method The tablets are a matrix system and prepared by direct compression method Conducting pre-formulation studies and investigating the effect of type and ratio of polymer, viscosity, the API/polymer ratio on the level on drug release and kinetic drug release Based on select the appropriate type and amount of polymer for the formulation Developing technical standards, scaling up and evaluating based on established standards Results The itopride hydrochloride assay process by UV and HPLC method was formulated and validated It was concluded that there was no significant API - excipient (HPMC or EC) interaction found From the results of the study of the effect formula factors on the level of drug release, formulated a bilayer tablet including a fast release layer (content of 80 mg) with the API/total polymer ratio (2:1), EC 100/HPMC K4M ratio (3:1) and a sustained release layer (content of 70 mg) with the API/total polymer ratio (1:1,64), EC 100/HPMC K100M ratio (1:3) had a similar dissolution profile to the reference tablet in three media pH 1,2; pH 4,5 and pH 6,8 Conclusion Formula of sustained release tablets of itoprid hydroclorid 150 mg was successfully established and had a similar dissolution profile to Ganaton® OD 150 mg (Abbott) MỤC LỤC MỤC LỤC i CHỮ VIẾT TẮT iv DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC CÁC HÌNH viii MỞ ĐẦU .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU .2 1.1 ITOPRID HYDROCLORID 1.1.1 Cấu trúc phân tử 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Tính chất dược lý 1.1.5 Kiểm nghiệm nguyên liệu itoprid hydroclorid chế phẩm 1.2 THUỐC PHĨNG THÍCH KÉO DÀI 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Ưu nhược điểm 1.2.3 Phân loại 1.2.4 Đặc điểm hệ thống có cấu trúc kiểu khung 1.2.5 Một số tá dược polyme tạo khung 10 1.3 ĐỘNG HỌC PHĨNG THÍCH .12 1.4 ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG IN VITRO BẰNG THỬ NGHIỆM ĐỘ HÒA TAN 14 1.5 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DẠNG VIÊN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA ITOPRID HYDROCLORID .14 CHƯƠNG NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, HÓA CHẤT VÀ TRANG THIẾT BỊ 18 2.1.1 Nguyên vật liệu, hóa chất 18 2.1.2 Trang thiết bị .19 i 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.2.1 Xây dựng thẩm định quy trình phân tích 20 2.2.2 Nghiên cứu tiền công thức .26 2.2.3 Khảo sát yếu tố công thức ảnh hưởng lên mức độ động học phóng thích hoạt chất 27 2.2.4 Xây dựng công thức viên thử nghiệm .29 2.2.5 Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật cho viên nghiên cứu .32 2.2.6 Nâng cỡ lô 7000 viên 32 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1 KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH PHÂN TÍCH 34 3.1.1 Thẩm định quy trình định lượng itoprid hydroclorid dịch thử độ hòa tan phương pháp quang phổ UV .34 3.1.2 Thẩm định quy trình định lượng itoprid hydroclorid chế phẩm phương pháp HPLC 37 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC 41 3.2.1 Khảo sát sản phẩm đối chiếu 41 3.2.2 Khảo sát sàng lọc tính tương thích - tương kỵ hoạt chất polyme 48 3.3 KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ CÔNG THỨC ẢNH HƯỞNG LÊN MỨC ĐỘ VÀ ĐỘNG HỌC PHĨNG THÍCH CỦA HOẠT CHẤT 49 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng loại tỷ lệ polyme lên độ giải phóng hoạt chất 49 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng độ nhớt polyme lên độ giải phóng hoạt chất 53 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ hoạt chất/polyme lên độ giải phóng hoạt chất 56 3.4 XÂY DỰNG CƠNG THỨC VIÊN THỬ NGHIỆM .60 3.4.1 Viên có cấu trúc khung .60 3.4.2 Viên có cấu trúc hai lớp 62 3.5 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN KỸ THUẬT CHO VIÊN NGHIÊN CỨU 69 3.5.1 Thành phần công thức 69 3.5.2 Tiêu chuẩn sản phẩm 69 3.5.3 Phương pháp kiểm nghiệm 69 i 3.6 NÂNG CỠ LÔ 7000 VIÊN 73 3.6.1 Cơng thức quy trình pha chế .73 3.6.2 Kiểm nghiệm bán thành phẩm kết khảo sát thời gian trộn 76 3.6.3 Thông số kỹ thuật viên trình dập viên 78 3.6.4 Kết định lượng, thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất đánh giá tương đương hòa tan in vitro 80 CHƯƠNG BÀN LUẬN 84 4.1 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH PHÂN TÍCH .84 4.2 KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ CÔNG THỨC ẢNH HƯỞNG LÊN MỨC ĐỘ VÀ ĐỘNG HỌC PHĨNG THÍCH CỦA HOẠT CHẤT 84 4.3 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN THỬ NGHIỆM .88 4.4 NÂNG CỠ LÔ 7000 VIÊN 89 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 91 5.1 KẾT LUẬN 91 5.2 ĐỀ NGHỊ 92 TÀI LIỆU THAM KHẢO .93 PHỤ LỤC PL-1 CHỮ VIẾT TẮT Từ viết vắt Từ nguyên gốc Nghĩa tiếng Việt ITO Itopride hydrocloride Itoprid hydroclorid EC Ethylcellulose Ethyl cellulose HPMC Hydroxypropyl methylcellulose BP British Pharmacopoeia Dược điển Anh EP European Pharmacopeia Dược điển Châu Âu IP International Pharmacopoeia Dược điển Quốc tế JP Japanese Pharmacopeia Dược điển Nhật USP United States Pharmacopeia Dược điển Mỹ DSC Differential Scanning Calorimetry Phân tích nhiệt quét vi sai High HPLC - Performance Liquid Chromatography Hydroxypropyl methyl cellulose Sắc kí lỏng hiệu cao RSD Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn UV Ultraviolet Tử ngoại GPHC Giải phóng hoạt chất GTTB Giá trị trung bình KL Khối lượng kl/kl Khối lượng/khối lượng Polyme D Polyme thân dầu Polyme N Polyme thân nước PTKD Phóng thích kéo dài DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Sự phân hủy itoprid điều kiện khắc nghiệt môi trường thử nghiệm Bảng 1.2 Tiêu chuẩn nguyên liệu ITO nhà sản xuất D.K Pharmachem Bảng 1.3 Bậc n hàm mũ theo mơ hình Korsmeyer-Peppas 13 Bảng 2.4 Danh mục nguyên liệu 18 Bảng 2.5 Danh mục hóa chất, dung mơi 18 Bảng 2.6 Danh mục thiết bị bào chế 19 Bảng 2.7 Danh mục thiết bị kiểm nghiệm 19 Bảng 2.8 Cách pha mẫu xác định tính tuyến tính (định lượng ITO dịch thử độ hòa tan) 22 Bảng 2.9 Cách pha mẫu xác định tính tuyến tính (định lượng ITO chế phẩm) 25 Bảng 2.10 Công thức khảo sát ảnh hưởng loại tỷ lệ polyme lên độ GPHC 28 Bảng 2.11 Tiêu chuẩn đánh giá độ trơn chảy góc nghỉ, số nén tỷ số Hausner .31 Bảng 3.12 Kết thẩm định tính tuyến tính (định lượng ITO dịch thử độ hòa tan) 35 Bảng 3.13 Kết xử lý thống kê công cụ Regression 35 Bảng 3.14 Kết thẩm định độ xác (định lượng ITO dịch thử độ hòa tan) .36 Bảng 3.15 Kết thẩm định độ (định lượng ITO dịch thử độ hòa tan) 36 Bảng 3.16 Kết thẩm định tính tương thích hệ thống 37 Bảng 3.17 Kết thẩm định tính tuyến tính (định lượng ITO chế phẩm) 39 Bảng 3.18 Kết xử lý thống kê công cụ Regression 39 Bảng 3.19 Kết thẩm định độ xác (định lượng ITO chế phẩm) 40 Bảng 3.20 Kết thẩm định độ (định lượng ITO chế phẩm) 40 Bảng 3.21 Kết khảo sát tính chất viên đối chiếu .41 Bảng 3.22 Kết độ GPHC viên đối chiếu thử nghiệm với thiết bị cánh khuấy 42 Bảng 3.23 Kết độ GPHC viên đối chiếu thử nghiệm với thiết bị giỏ quay .42 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 86 Cơng thức N07 có tỷ lệ hoạt chất/HPMC K100M (1:1,64) cho chế khuếch tán hoạt chất kiểu hỗn hợp Kết phù hợp với nghiên cứu viên PTKD itoprid hydroclorid 150 mg tác giả D Hiremath [17] Như tỷ lệ HPMC K100M hỗn hợp biến thiên từ 25 đến 100% chế phóng thích khơng phụ thuộc vào tỷ lệ HPMC K100M Sự kết hợp hai polyme EC 100 HPMC K100M tạo khung có khả kiểm sốt giải phóng hoạt chất tan tốt nước ITO Tuy nhiên, kết giải phóng hoạt chất sau 12 chưa đạt 100% viên đối chiếu, đề tài tiếp tục khảo sát với polyme có độ nhớt thấp nhằm tăng tỷ lệ giải phóng hoạt chất đạt 100% sau 12 Dựa vào mơ hình phóng thích, chế phóng thích hỗn hợp viên đối chiếu đặc điểm phóng thích hoạt chất nhanh đầu, đề tài chọn cơng thức N02 có tỷ lệ polyme D/polyme N (75:25) cho kiểu phóng thích kiểu hỗn hợp giải phóng hoạt chất cao đầu (38,41%) so với công thức N03 - N07 cho khảo sát Về ảnh hưởng độ nhớt polyme lên độ giải phóng hoạt chất Polyme thân dầu thân nước có độ nhớt thấp lựa chọn cho khảo sát EC HPMC K4M Tỷ lệ hoạt chất/tổng lượng polyme cố định 1:1,64 Với tỷ lệ polyme D/polyme N (75:25), thành phần polyme thân dầu EC 100 (N02 N08) EC (N09 N10) giữ nguyên, thay đổi độ nhớt polyme thân nước HPMC không làm thay đổi chế phóng thích hoạt chất kiểu hỗn hợp độ giải phóng hoạt chất tăng khơng đáng kể Tương tự hệ có polyme thân nước HPMC K100M (N02 N09) HPMC K4M (N08 N10) cố định, thay đổi độ nhớt EC không làm thay đổi chế phóng thích hoạt chất khơng có khác đáng kể độ giải phóng hoạt chất Như hệ hỗn hợp polyme D/polyme N (75:25) cho chế phóng thích khơng thay đổi kiểu hỗn hợp độ giải phóng hoạt chất khơng khác đáng kể thay đổi độ nhớt hai loại polyme Sự thay đổi độ nhớt polyme khơng ảnh hưởng đến tỷ lệ giải phóng hoạt chất sau hai đầu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 87 Nghiên cứu tiếp tục với định hướng thay đổi tỷ lệ hoạt chất/tổng lượng polyme, cụ thể giảm tổng lượng polyme công thức cố định tỷ lệ polyme D/polyme N nhằm tăng tỷ lệ giải phóng hoạt chất đầu Công thức thiết kế dạng phối hợp hai loại polyme độ nhớt cao độ nhớt thấp lựa chọn phù hợp polyme độ nhớt thấp giúp tăng tỷ lệ giải phóng hoạt chất ban đầu, polyme có độ nhớt cao trì kéo dài q trình phóng thích hoạt chất [16] Do cơng thức N08 N09 ưu tiên lựa chọn cho nghiên cứu Công thức N08 N09 có độ GPHC khơng có khác Bên cạnh đó, tốc độ trương nở polyme HPMC định giải phóng hoạt chất ban đầu, lớp gel hình thành rào cản thuốc phóng thích bên ngồi Lớp gel hình thành chậm phóng thích thuốc ban đầu nhiều Tốc độ gel hóa HPMC K100M nhanh so với HPMC K4M [23], [33] Do đó, cơng thức NC08 lựa chọn cho nghiên cứu Về ảnh hưởng tỷ lệ hoạt chất/tổng lượng polyme lên độ giải phóng hoạt chất Tỷ lệ hoạt chất/tổng lượng polyme (1:1,5) tương ứng cơng thức N11 cho thấy tỷ lệ giải phóng hoạt chất đạt gần 100% sau 10 Khi tỷ lệ hoạt chất/tổng lượng polyme thay đổi từ 1:1 đến 3:1 tương ứng với công thức N12 - N16 cho thấy thời gian giải phóng hoạt chất hồn tồn giảm dần Riêng cơng thức N15 N16 kéo dài phóng thích hoạt chất đến Sự giảm tổng lượng polyme cơng thức giúp tăng thời gian phóng thích hoạt chất sau đầu không kéo dài phóng thích hoạt chất đến 12 Tuy nhiên thay đổi tỷ lệ hoạt chất/tổng lượng polyme không làm thay đổi mơ hình động học chế phóng thích kiểu hỗn hợp Như tăng tỷ lệ hoạt chất/tổng lượng polyme hay giảm tổng lượng polyme cơng thức khả kéo dài thời gian giải phóng hoạt chất giảm Qua q trình khảo sát cho thấy tỷ lệ hoạt chất/tổng lượng polyme (1:1,64) tỷ lệ polyme D/polyme N (75:25) dùng hệ polyme phối hợp hai polyme độ nhớt cao polyme độ nhớt cao polyme độ nhớt thấp cho khả kiểm soát GPHC đến 12 chế phóng thích kiểu hỗn hợp Tuy nhiên tỷ lệ GPHC đầu chưa đạt yêu cầu so với viên đối chiếu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 88 4.3 XÂY DỰNG CƠNG THỨC VIÊN THỬ NGHIỆM Về việc xây dựng viên có cấu trúc khung Đề tài tiến hành xây dựng công thức dựa kết khảo sát, cơng thức viên có tỷ lệ hoạt chất/tổng lượng polyme 1:1,64 tỷ lệ EC 100/HPMC K100M HPMC K4M 75:25 25:75 cho độ giải phóng hoạt chất chưa phù hợp với viên đối chiếu Độ GPHC hai đầu thấp so với thuốc đối chiếu nguyên nhân dẫn đến hệ số f2 không đạt Một số nghiên cứu cho thấy thêm thành phần tá dược độn lactose monohydrat vào cơng thức giúp tăng giải phóng hoạt chất đặc tính tan nước từ tăng thấm nước vào bên viên [25], nhiên cơng thức nghiên cứu cho thấy độ GPHC khơng có khác biệt đáng kể so với công thức khảo sát tương ứng Điều lactose monohydrat chiếm lượng thấp viên (10%) Từ kết thu được, cho thấy thiết kế viên lớp không phù hợp với mơ hình phóng thích viên đối chiếu, chưa cải thiện vấn đề tăng tỷ lệ GPHC đầu Do đó, đề tài chuyển hướng sang nghiên cứu viên lớp gồm lớp phóng thích nhanh lớp phóng thích kéo dài Về việc xây dựng công thức viên lớp Viên đối chiếu phóng thích khoảng 55% hoạt chất (khoảng 80 mg) hai đầu Dựa vào tính chất này, đề tài thiết kế cơng thức lớp phóng thích nhanh có hàm lượng 80 mg hoạt chất cơng thức lớp phóng thích chậm có hàm lượng 70 mg hoạt chất Quy trình dập viên lớp có đặc điểm cốm lớp nén hai lần dẫn đến độ cứng tăng có nguy ảnh hưởng đến độ hịa tan Vì đề tài thiết kế cốm lớp lớp phóng thích kéo dài cốm lớp lớp phóng thích nhanh Sự phân bố hoạt chất hỗn hợp polyme tạo khung xốp giúp kiểm sốt q trình phóng thích hoạt chất ổn định Do đề tài thực quy trình trộn khô gồm nhiều bước Về việc dập viên hai lớp Viên có nguy cao xảy tượng tách lớp bong mặt trình dập viên Nguyên nhân có liên quan đến độ cứng viên (đặc biệt độ cứng lớp 1)… có tác động lên liên kết hai lớp trình nén viên Lớp có độ xốp thấp Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 89 dẫn đến khó tạo liên kết với lớp thứ [3], [24] Do đó, trước tiên cần kiểm sốt độ cứng độ cứng lớp Đề tài khảo sát cho kết viên lớp có độ cứng nhỏ 60N phù hợp Thử với độ cứng lớp cao hơn, viên dễ bị tách thành hai lớp bề mặt tiếp xúc hai viên Theo tài liệu [24], đưa mức cứng lớp khơng q 30N Sự khác biệt khác kích thước, khối lượng viên thực tế khảo sát Lực nén viên lần thứ hai cần kiểm sốt, lực nén viên lần hai ln cao lực nén lần thứ [3], [24] Thực tế quan sát cho thấy lực nén lần hai thấp, viên có vịng cưa điểm tiếp xúc hai lớp Nâng lực nén lần hai cho viên lớp có mức cứng khoảng 95 - 140N, quan sát thấy viên đạt cảm quan, độ mài mịn khơng bị tách hai lớp thử độ cứng Như vậy, độ cứng viên nghiên cứu khoảng 95 - 140N phù hợp Kết độ hịa tan cơng thức N23 khơng khác mơi trường hịa tan (f2 > 50) Điều phù hợp với tính chất ITO có độ tan khơng phụ thuộc pH [4], [32] Đồng thời hai polyme HPMC EC không làm thay đổi độ GPHC thay đổi pH mơi trường [16], [31] 4.4 NÂNG CỠ LƠ 7000 VIÊN Việc nâng cỡ lô 7000 viên giúp sơ khảo sát đánh giá thông số quy trình cơng đoạn pha chế cốm chuyển từ lô nhỏ sang thực máy Các tiêu chất lượng cốm bán thành phẩm lô 7000 viên độ ẩm, tỷ trọng khơng khác có ý nghĩa so với lô 1000 viên Kết khảo sát xác định thông số máy trộn tốc độ 30 vịng/phút thời gian trộn sơ 12 phút thời gian trộn hoàn tất phút phù hợp cho cốm hai lớp, đảm bảo hoạt chất phân tán cốm Trong trình dập viên hai lớp, tốc độ dập viên cao gây tách lớp bong mặt viên Điều lý giải thời gian tiếp xúc đầu chày bánh nén ngắn vị trí nén lớp 2, thời gian ngắn chưa đủ cho xếp hạt cốm cối dẫn đến tạo liên kết yếu bề mặt hai lớp [3], [24] Đề tài sử dụng máy dập viên CADMACH CMB4-D-27 có tốc độ dập viên tối đa 30 vòng/phút Dựa vào điều kiện thực đề tài, cỡ lô nâng cấp không đủ để thử dập viên với mức tốc độ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 90 khác Vì đề tài chọn tốc độ dập viên 15 vịng/phút cho dập viên lơ nâng cấp khảo sát thông số khác Kết dập viên lô cho thấy đạt tiêu u cầu Độ hịa tan mơi trường hai lô nâng cấp tương đương tương đương viên đối chiếu Ganaton® OD 150 mg, chứng tỏ quy trình ổn định, có tính lặp lại khả thi nâng cấp lô lớn Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 91 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 KẾT LUẬN Qua trình thực đề tài hoàn thành mục tiêu đề sau: Xây dựng thẩm định quy trình định lượng itoprid hydroclorid dịch thử độ hòa tan phương pháp UV chế phẩm phương pháp HPLC Đề tài xây dựng thẩm định quy trình định lượng itoprid hydroclorid dịch thử độ hòa tan phương pháp quang phổ UV Kết thẩm định quy trình đạt tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ xác độ Đề tài xây dựng thẩm định quy trình định lượng itoprid hydroclorid chế phẩm phương pháp HPLC Kết cho thấy quy trình đạt yêu cầu tính tương thích hệ thống, tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ xác độ Nghiên cứu xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài itoprid hydroclorid 150 mg Đề tài tiến hành khảo sát yếu tố: loại tỷ lệ polyme thân nước HPMC, polyme thân dầu EC dạng đơn lẻ phối hợp, độ nhớt tỷ lệ hoạt chất/polyme ảnh hưởng lên mức độ động học phóng thích hoạt chất Kết thu giúp xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén hai lớp cỡ lô 1000 viên Kết cơng thức N23 có độ hịa tan tương đương viên đối chiếu Ganaton® OD 150 mg Xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nén nghiên cứu Đề tài xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật phương pháp kiểm nghiệm chế phẩm gồm tiêu: tính chất, định tính, độ đồng khối lượng, độ hịa tan, định lượng Tiến hành cỡ lơ 7000 viên đánh giá viên nghiên cứu theo tiêu chuẩn xây dựng Đề tài tiến hành nâng cỡ lô 7000 viên (3,15 kg) kiểm nghiệm lô nâng cấp để đánh giá tính lặp lại cơng thức quy trình Kết cho thấy cốm bán thành phẩm viên nén đạt tiêu chất lượng u cầu, quy trình ổn định có tính lặp lại Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 92 Đánh giá tương đương hịa tan so với chế phẩm Ganaton® OD 150 mg Đề tài tiến hành thử nghiệm tương đương hòa tan môi trường nước cất ba môi trường HCl 0,1N (pH 1,2), đệm acetat pH 4,5; đệm phosphat pH 6,8 Kết cho thấy viên nghiên cứu có độ GPHC tương đương với viên đối chiếu Ganaton® OD 150 mg ba môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 với hệ số f2 lớn 50 5.2 ĐỀ NGHỊ Để đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén itoprid hydroclorid 150 mg phóng thích kéo dài” hoàn chỉnh, xin đề nghị: - Thực nâng cấp cỡ lơ quy mơ pilot, thẩm định quy trình lô liên tiếp - Nghiên cứu độ ổn định xác định tuổi thọ sản phẩm - Đánh giá tương đương sinh học thành phẩm với viên đối chiếu Ganaton® OD 150 mg - Triển khai quy trình sản xuất quy mô công nghiệp Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 93 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Lê Quan Nghiệm (2007), "Sinh dược học hệ thống trị liệu mới", Nhà xuất Y học, TP HCM, tr 50-55 Tiếng Anh Abdel Rahman A A., Abdel Rahman S I., Abdel Aleem J A., Tamam H A (2013), "Formulation of sustained release itopride hydrochloride matrix tablets using direct compression technique", Unique journal of pharmaceutical biological sciences, 1(3), pp 72-81 Abebe A., Akseli I., Sprockel O., Kottala N., Cuitiño A M (2014), "Review of bilayer tablet technology", International Journal of Pharmaceutics, 461(1-2), pp 549-558 Ahmed S M., Ali A A., Ali A M., Hassan O A (2016), "Design and in vitro/in vivo evaluation of sustained-release floating tablets of itopride hydrochloride", Drug Design, Development and Therapy, 10, pp 4061-4071 Ashok G., Rao V U M., Mahalakshmi K., Sapnil C., Kumar B A (2013), "Formulation and evaluation of sustained release tablets of itopride hydrochloride", International Research Journal of Pharmacy, 4(10), pp 70-74 Bredael G M., Liang S., Hahn D (2015), "A Strategy for quality control dissolution method development for immediate-release solid oral dosage forms", Dissolution Technologies, 22, pp 10-16 Chhipa P., Pethe A M., Upadhyay S., Tekade A (2009), "Formulation Optimization of Sustained Release Pellets of Itopride Hydrochloride using Different Polymers", Journal of Pharmacy Research, 2(8), pp 1404-1408 Collrt J., Moreton C (2000), "Modified-release peroral dosage form", Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, United Kingdom, pp 289-305 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 94 Costa P., Lobo J M S (2001), "Modeling and comparison of dissolution profiles", European journal of pharmaceutical sciences, 13(2), pp 123-133 10 Crowley M M., Schroeder B., Fredersdorf A., Obara S., Talarico M., Kucera S., Mcginity J W (2004), "Physicochemical properties and mechanism of drug release from ethyl cellulose matrix tablets prepared by direct compression and hot-melt extrusion", International journal of pharmaceutics, 269(2), pp 509-522 11 Dabbagh M., Ford J., Rubinstein M., Hogan J (1996), "Effects of polymer particle size, compaction pressure and hydrophilic polymers on drug release from matrices containing ethylcellulose", International Journal of Pharmaceutics, 140(1), pp 85-95 12 Dandag P., Nagratna D., Gadad A., Pandey C., Masthiholimath V (2013), "Formulation and Evaluation of Itopride Hydrochloride Floating Beads for Gastroretentive Delivery", International journal of pharmaceutical sciences and nanotechnology, 6(4), pp 2269-2280 13 Dash S., Murthy P N., Nath L., Chowdhury P (2010), "Kinetic modeling on drug release from controlled drug delivery systems", Acta Poloniae Pharmaceutica, 67(3), pp 217-23 14 Dite P., Rydlo M., Dockal M., Martinek A (2014), "A prokinetic agent with a dual effect itopride in the treatment of dysmotility", EMJ Gastroenterology, 3, pp 42-47 15 Enayatifard R., Saeedi M., Akbari J., Tabatabaee Y H (2009), "Effect of hydroxypropyl methylcellulose and ethyl cellulose content on release profile and kinetics of diltiazem HCl from matrices", Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 8(5), pp 425-432 16 Gandhi P A., Patel M R., Patel K R., Patel A D., Patel N M (2012), "Formulation and evaluation of sustained release tablet of itopride hydrochloride by using central composite design ", Pharma Science Monitor, 3(4), pp 2363-2386 17 Hiremath D., Goudanavar P., Phalak D., Kulkarni R., Md S (2010), "Design and In Vitro Evaluation of Extended Release Matrix Tablets of Itopride Hydrochloride", Der Pharmacia Lettre, 2(3), pp 186-196 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 95 18 Joshi P., Bhoir S., Bhagwat A., Vishwanath K., Jadhav R (2011), "Identification of forced degradation products of itopride by LC-PDA and LC-MS", Indian journal of pharmaceutical sciences, 73(3), pp 287-291 19 Katikaneni P R., Upadrashta S M., Neau S H., Mitra A K (1995), "Ethylcellulose matrix controlled release tablets of a water-soluble drug", International journal of pharmaceutics, 123(1), pp 119-125 20 Kaul N., Agrawal H., Maske P., Ramchandra Rao J., Mahadik K R., Kadam S S (2005), "Chromatographic determination of itopride hydrochloride in the presence of its degradation products", Journal of separation science, 28(13), pp 1566-1576 21 Khan A., Iqbal Z., Khadra I., Ahmad L., Khan A., Khan M I., Ullah Z (2016), "Simultaneous determination of domperidone and Itopride in pharmaceuticals and human plasma using RP-HPLC/UV detection: Method development, validation and application of the method in in-vivo evaluation of fast dispersible tablets", Journal of pharmaceutical biomedical analysis, 121, pp 6-12 22 Kumar P A., Kumar S D (2013), "Effect of hydrophilic and hydrophobic polymers and fillers on controlled release matrix tablets of acyclovir", Der Pharmacia Sinica, 4(3), pp 143-150 23 Maderuelo C., Zarzuelo A., Lanao J M (2011), "Critical factors in the release of drugs from sustained release hydrophilic matrices", Journal of controlled release, 154(1), pp 2-19 24 More S., Ghodekar S., Rane B., Bavaskar K., Patil M., Jain A (2018), "Multilayered tablet: a novel approach for oral drug delivery", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 9(3), pp 872-882 25 Patel H., Panchal D R., Patel U., Brahmbhatt T., Suthar M (2011), "Matrix type drug delivery system: A review", JPSBR, 1(3), pp 143-151 26 Prajapati B G., Patel N., Patel H K (2010), "Matrix sustained release tablet of water soluble prokinetic agent: itopride hydrochloride", e -Journal of Science & Technology, 5(5), pp 67-75 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 96 27 Rajabi-Siahboomi A., Rane M., Felton L (2012), "Oral modified-release drug delivery systems", Remington: The science and practice of pharmacy, Pharmaceutical Press, London, pp 989-998 28 Ramesh R R., Tapas K B (2017), "Itopride: a prokinetic agent with dual mode of action and positive safety profile for the management of upper gastrointestinal dysmotility disorders", International Journal of Current Medical and Pharmaceutical Research, 3(10), pp 2549-2558 29 Rao M., Shivpuje S., Godbole R., Shirsath C (2015), "Design and evaluation of sustained release matrix tablets using sintered technique", Int J Pharm Sci, 8(2), pp 115-21 30 Rowe R C., Sheskey P., Quinn M (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Libros Digitales-Pharmaceutical Press 31 Sanchez-Lafuente C., Faucci M T., Fernández-Arévalo M., Álvarez-Fuentes J., Rabasco A M., Mura P (2002), "Development of sustained release matrix tablets of didanosine containing methacrylic and ethylcellulose polymers", International journal of pharmaceutics, 234(1-2), pp 213-221 32 Satapathy T., Panda P K., Goyal A K., Rath G (2010), "Evaluation of antiGERD activity of gastro retentive drug delivery system of itopride hydrochloride", Artificial Cells, Blood Substitutes, Biotechnology, 38(4), pp 200-207 33 Siepmann J., Peppas N (2012), "Modeling of drug release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)", Advanced drug delivery reviews, 64, pp 163-174 34 Sugihara M., Takeuchi S., Sugita M., Higaki K., Kataoka M., Yamashita S (2015), "Analysis of intra-and intersubject variability in oral drug absorption in human bioequivalence studies of 113 generic products", Molecular pharmaceutics, 12(12), pp 4405-4413 35 Tiwari S B., Rajabi-Siahboomi A R (2008), "Extended-release oral drug delivery technologies: monolithic matrix systems", Drug delivery systems, Springer, pp 217-243 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 97 36 Yehia S A., Elshafeey A H., Elmeshad A., Al-Bialey H A (2012), "A pharmaceutical study on different approaches for itopride hydrochloride sustainment: in-vitro and in-vivo evaluation", Journal of chemical and pharmaceutical research, 4(2), pp 1398-1412 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-1 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Sắc ký đồ sáu lần tiêm mẫu - thẩm định tính tương thích hệ thống Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-2 Phụ lục 2: Kết độ phân tán hàm lượng cốm thời điểm trộn lô M01 Định lượng (%) - Lớp Vị trí Định lượng (%) - Lớp TSB THT TSB THT 12 phút 15 phút 18 phút phút 12 phút 15 phút 18 phút phút 99,4 103,5 95,9 99,8 104,0 103,5 99,0 101,0 100,7 102,5 99,5 99,2 99,9 103,2 95,7 98,8 103,3 105,0 103,8 96,8 96,5 99,0 98,3 97,0 96,1 97,0 97,4 100,1 98,1 100,5 97,0 99,5 99,7 100,6 99,9 96,0 101,6 95,9 98,1 100,8 98,9 100,0 98,4 97,8 105,0 101,2 103,5 98,8 97,2 103,6 97,3 99,5 102,3 96,9 100,9 98,8 101,6 101,5 98,6 99,1 96,7 95,9 99,1 96,1 98,8 99,8 100,8 100,4 96,8 98,1 100,6 101,2 10 100,1 97,9 97,7 101,9 100,8 99,0 101,5 95,9 99,6 101,1 98,9 99,1 100,2 99,3 99,4 98,8 2,09 2,53 2,24 1,79 3,10 2,77 2,31 1,98 TB (%) RSD (%) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-3 Phụ lục 3: Kết độ phân tán hàm lượng thời điểm trộn lô M02 Định lượng (%) - Lớp Vị trí Định lượng (%) - Lớp TSB THT TSB THT 12 phút 15 phút 18 phút phút 12 phút 15 phút 18 phút phút 102,1 99,5 101,8 100,9 105,6 99,7 100,8 98,3 103,4 101,1 100,1 98,1 100,0 97,3 101,0 101,6 103,4 104,3 102,2 98,2 98,4 100,4 97,2 97,5 98,6 98,1 97,0 99,6 107,7 102,3 99,5 101,1 96,7 104,3 96,1 100,8 103,0 99,5 97,8 102,1 105,5 97,9 100,9 99,5 103,8 99,0 99,4 97,8 102,6 99,2 99,0 101,2 99,4 102,7 96,3 99,8 99,3 98,4 100,1 96,8 98,8 95,7 96,5 97,6 101,6 101,2 98,0 99,4 104,7 96,8 97,2 98,4 10 99,3 97,2 98,4 100,8 99,2 102,6 102,2 101,1 101,3 100,1 99,4 99,5 102,1 99,6 98,8 99,5 2,66 2,55 2,03 1,47 3,26 2,50 2,11 1,82 TB (%) RSD (%) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn