Nghiên cứu bào chế viên nén olmesartan medoxomil 20 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN VĂN HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN OLMESARTAN MEDOXOMIL 20 MG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN VĂN HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN OLMESARTAN MEDOXOMIL 20 MG Ngành: Công Nghệ Dược Phẩm Và Bào Chế Thuốc Mã số: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS LÊ HẬU Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018 i LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố công trình khác Nguyễn Văn Hà ii Luận văn Thạc sĩ dược học – Khoá học 2016 – 2018 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN OLMESARTAN MEDOXOMIL 20 MG Nguyễn Văn Hà Người hướng dẫn: PGS TS Lê Hậu Đặt vấn đề Olmesartan medoxomil chất ức chế chọn lọc receptor angiotensin II nhằm điều trị tăng huyết áp Tuy nhiên, sinh khả dụng đường uống olmesartan medoxomil thấp hoạt chất gần không tan nước, thuộc phân loại BCS II Mục tiêu đề tài nghiên cứu bào chế viên nén olmesartan medoxomil 20 mg có độ hịa tan tương đương thuốc đối chiếu OlmetecTM 20 (Daiichi Sankyo Europe GmBH) Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng Nguyên liệu olmesartan medoxomil đạt tiêu chuẩn USP 38 Các tá dược khác đạt tiêu chuẩn Dược điển tiêu chuẩn nhà sản xuất Phương pháp Áp dụng 04 phương pháp để cải thiện độ hịa tan olmesartan medoxomil • Phương pháp sử dụng chất diện hoạt • Phương pháp kết tinh hoạt chất chất mang cách bay dung mơi • Phương pháp tạo hệ phân tán rắn kết hợp chất hấp phụ bề mặt • Phương pháp tạo phức với β – cyclodextrin Kết Quy trình định lượng hoạt chất phép thử độ hịa tan viên nén olmesartan medoxomil theo phương pháp UV đạt yêu cầu tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ độ xác Phương pháp định lượng hoạt chất viên nén olmesartan medoxomil theo phương pháp HPLC đạt yêu cầu tính đặc hiệu, tính tương thích hệ thống, tính tuyến tính, độ độ xác Các phương pháp cải thiện độ hòa tan olmesartan medoxomil áp dụng cho thấy phương pháp tạo hệ phân tán rắn kết hợp chất hấp phụ bề mặt sử dụng poloxamer 188 làm polyme hỗn hợp tá dược crospovidon XL 10 : MCC 102 tỉ lệ : làm chất hấp phụ bề mặt cho kết độ hòa tan cao (tại pH 6,8: >85% sau 15 phút) tương đương thuốc đối chiếu OlmetecTM 20 Cơng thức có tính chất cốm lưu tính phù hợp để dập viên Tiêu chuẩn kĩ thuật phương pháp kiểm nghiệm cho viên nén olmesartan medoxomil 20 mg xây dựng Kết luận Đã nghiên cứu bào chế thành công viên nén olmesartan medoxomil 20 mg có độ hịa tan tương đương thuốc đối chiếu iii THESIS ABTRACT Thesis for the Degree of Master Pharmaceutical Sciences – Period 2016 - 2018 ESTABLISHING FORMULATION OF OLMESARTAN MEDOXOMIL 20 MG TABLET Ha Nguyen Van Supervisors: Assoc Prof Le Hau, Ph D Introduction Olmesartan medoxomil is an angiotensin II receptor blocker for the treatment of hypertension The oral bioavailability of olmesartan medoxomil, which belonging to BCS II class, is very low as it is almost insoluble in water, in the BCS II class The main objective of the study was to establish formulation of olmesartan medoxomil 20 mg tablet of which dissolution profile is similar to that of the comparator namely OlmetecTM 20 (Daiichi Sankyo Europe GmBH) Materials Olmesartan medoxomil meets USP 38’s specification Others excipients comply with Pharmacopoeia standard or manufacturer’s specification Methods Four methods were used to improve the solubility of olmesartan medoxomil, as follows: • • • • Using active surface agents Using solid deposition method Using solid dispersion with absorbent method Using complexing with β – cyclodextrin method Results The quantitative procedure in dissolution media was validated and met requirements in terms of specificity, linearity, accuracy and precision The quantitative procedure in finished product was validated and met requirements in terms of specificity, system suitability, linearity, accuracy and precision Through investigating different methods, solid dispersion with absorbent method using poloxamer 188 as polymer and mixture of crospovidone XL10 : MCC 102 with 2:5 in ratio as absorbent gives a high solubility (at pH 6,8: > 85% after 15 minutes) and is comparable to that of OlmetecTM 20 The formulation had suitable physical properties to be compressed Technical specification and analytical procedure of olmesartan medoxomil 20 mg tablet was established Conclusion Formulation of olmesartan medoxomil 20 mg tablet successfully established with the dissolution profile being similar to that of OlmetecTM 20 iv MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN .i MỤC LỤC .iv DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT vi DANH MỤC CÁC BẢNG viii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ x MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ OLMESARTAN MEDOXOMIL 1.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA HOẠT CHẤT KHÓ TAN TRONG NƯỚC 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA OLMESARTAN MEDOXOMIL 18 Chương PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 21 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39 3.1 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG TRONG THỬ ĐỘ HÒA TAN VIÊN NÉN OLMESARTAN MEDOXOMIL 20 MG 39 3.2 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG VIÊN NÉN OLMESARTAN MEDOXOMIL 20 MG 41 v 3.3 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC, QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN OLMESARTAN MEDOXOMIL 20 MG ĐẠT YÊU CẦU ĐỘ HÒA TAN TƯƠNG ĐƯƠNG THUỐC ĐỐI CHIẾU 49 3.4 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM CHO VIÊN NÉN OLMESARTAN MEDOXOMIL 20 MG 73 Chương BÀN LUẬN 78 4.1 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN OLMESARTAN MEDOXOMIL 20 MG CĨ ĐỘ HỊA TAN TƯƠNG ĐƯƠNG THUỐC ĐỐI CHIẾU 78 4.2 ỨNG DỤNG CỦA PHƯƠNG PHÁP SDa TRONG CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN VÀ SẢN XUẤT CÔNG NGHIỆP 83 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 84 KẾT LUẬN 84 ĐỀ NGHỊ 85 TÀI LIỆU THAM KHẢO 86 vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Nghĩa đầy đủ BCS Biopharmaceutical Classification System Hệ thống phân loại sinh dược học BĐM Bình định mức DSC Differential scanning calorimetry Phương pháp phân tích nhiệt vi sai ĐHT Độ hịa tan FDA US Food And Drug Administration Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kì HLB Hydrophilic Lipophilic Balance Hệ số phân bố dầu/nước HPC Hydroxypropyl cellulose HPLC Sắc kí lỏng hiệu cao HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPTR Hệ phân tán rắn MC Methyl cellulose MCC Microcrystalline Cellulose Cellulose vi tinh thể OM Olmesartan medoxomil vii PEG Polyetylen glycol PVA Polyvinyl alcohol PVP Polyvinylpyrrolidon RSD Độ lệch chuẩn tương đối SDa Solid dispersion with absorbent Hệ phân tán rắn kết hợp chất hấp phụ bề mặt SDm Solid Deposition method Phương pháp kết tinh hoạt chất chất mang SKD Sinh khả dụng STT Số thứ tự TDSR Tá dược siêu rã USP Dược điển Hoa Kì UV – Vis Tử ngoại khả kiến β – CD β – cyclodextrin iii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các chế phẩm chứa OM có thị trường Bảng 1.2 Một số thuốc FDA chấp thuận có sử dụng HPTR 11 Bảng 1.3 Một số ví dụ phương pháp SDa 12 Bảng 1.4 Hệ SDm số hoạt chất 14 Bảng 1.5 Hệ SDm số hoạt chất tá dược siêu rã 15 Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu 21 Bảng 2.2 Danh mục hóa chất, dung mơi 22 Bảng 2.3 Danh mục thiết bị bào chế kiểm nghiệm 23 Bảng 2.4 Cách pha mẫu thử tính tuyến tính (thử độ hịa tan) 26 Bảng 2.5 Các chất diện hoạt dự kiến sử dụng 33 Bảng 2.6 Công thức dự kiến viên nén OM 20 mg (dùng chất diện hoạt) 33 Bảng 2.7 Công thức dự kiến viên nén OM 20 mg (phương pháp SDm) 35 Bảng 2.8 Công thức dự kiến viên nén OM 20 mg (phương pháp tạo HPTR) 36 Bảng 3.1 Kết thẩm định độ đặc hiệu (phương pháp thử độ hòa tan) 39 Bảng 3.2 Nồng độ dung dịch độ hấp thu 39 Bảng 3.3 Kết thẩm định độ (phương pháp thử độ hòa tan) 40 Bảng 3.4 Kết độ lặp lại (phương pháp định lượng thử độ hòa tan) 41 Bảng 3.5 Kết thẩm định tính đặc hiệu (phương pháp định lượng) 43 Bảng 3.6 Kết tính tương thích hệ thống (phương pháp định lượng) 43 Bảng 3.7 Kết thẩm định tính tuyến tính (phương pháp định lượng) 44 Bảng 3.8 Kết độ (phương pháp định lượng) 46 Bảng 3.9 Kết độ lặp lại (phương pháp định lượng) 47 Bảng 3.10 Kết độ xác trung gian (phương pháp định lượng) 48 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 76 Trong đó: AU: Độ hấp thu dung dịch mẫu AS: Độ hấp thu dung dịch chuẩn CS: Nồng độ dung dịch chuẩn (mg/ml) V: Thể tích mơi trường L: Hàm lượng nhãn (mg/viên) - Bước sóng: 258 ± nm - Tiêu chuẩn: Khơng 75% (Q) so với hàm lượng ghi nhãn olmesartan medoxomil hòa tan sau 30 phút 3.3.2.5 Định lượng Điều kiện sắc ký: + Thiết bị: Máy sắc ký lỏng hiệu cao + Detector: UV 258 nm + Cột: C18 (4,6 mm x 15 cm, µm) + Nhiệt độ cột: 350C + Tốc độ dịng: 1,2 ml/phút + Thể tích tiêm: 20 µL Dung dịch KH2PO4 pH 3,4: Hòa tan 2,04 g KH2PO4 nước vừa đủ 1000 ml, chỉnh pH 3,4 với dung dịch gồm 1,73 g acid phosphoric 1000 ml nước Pha động: Acetonitril : dung dịch KH2PO4 pH 3,4 (20 : 80) Dung môi: Acetonitril : nước 3:2 (v:v) Dung dịch chuẩn: Cân xác khoảng 40,0 mg OM chuẩn cho vào BĐM 100 ml, thêm 60 ml dung môi lắc cho tan, thêm dung môi vừa đủ 100 ml, lắc Hút xác ml dung dịch cho vào BĐM 50 ml, thêm dung môi vừa đủ đến vạch, lắc đều, lọc qua màng 0,45 µm Dung dịch thử: Nghiền mịn 20 viên nén OM cối Cân xác khoảng lượng bột viên tương ứng 20 mg OM cho vào BĐM 100 ml, thêm 70 ml dung môi Siêu âm 15 phút, lắc đều, để nguội, thêm dung môi vừa đủ 100 ml, Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 77 lọc Hút xác ml dung dịch phía cho vào BĐM 25 ml, thêm dung môi vừa đủ đến vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 μm Tiêm lần dung dịch chuẩn Yêu cầu: RSD thời gian lưu ≤ 2,0%; RSD diện tích pic ≤ 1,0%; hệ số đối xứng ≤ 2,0 Tiêm lần dung dịch thử Tính hàm lượng OM X% = S t M c × C % × 100 × 25 × M TB × × × 100% Sc 100 × 50 M t × × 20 St: Diện tích pic OM sắc ký đồ dung dịch thử Sc: Diện tích pic OM sắc ký đồ dung dịch chuẩn C%: Hàm lượng OM chuẩn Mc (mg): Lượng cân OM chuẩn Mt (mg): Lượng cân mẫu thử MTB (mg): Khối lượng trung bình bột thuốc Yêu cầu: Hàm lượng OM nằm khoảng 95,0% đến 105,0% so với hàm lượng ghi nhãn Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 78 Chương BÀN LUẬN 4.1 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN OLMESARTAN MEDOXOMIL 20 MG CÓ ĐỘ HÒA TAN TƯƠNG ĐƯƠNG THUỐC ĐỐI CHIẾU 4.1.1 Phương pháp sử dụng chất diện hoạt Đề tài sử dụng chất diện hoạt natri laurynsulfat, polysorbat 80, poloxamer 407, poloxamer 188 glycerol mức nồng độ 1%, 2% 4% Kết qủa độ hịa tan cơng thức cải thiện so với công thức CT1 không sử dụng chất diện hoạt trợ tan Tuy nhiên, độ hịa tan cơng thức chưa đạt so với tiêu chuẩn USP 40 (≥ 75%/30 phút), đó, phương pháp sử dụng chất diện hoạt không khả thi để cải thiện độ hòa tan viên nén OM 20 mg Kết tương đồng với kết nghiên cứu Mohammed Gulzar Ahmer cộng (2015) sử dụng polysorbat 80 (đại diện cho chất diện hoạt) cho thấy mức cải thiện độ hòa tan OM không đáng kể [23] 4.1.2 Phương pháp tạo phức với β – cyclodextrin Phức hợp OM β – CD bào chế theo tỉ lệ OM : β – CD 1:1, 1:3, 1:5 1:7 Với phương pháp nghiền ướt, β – CD cho vào cồn 960 vừa đủ để tạo khối nhão, cho từ từ OM vào, nghiền kĩ cối sứ 30 phút, trải hỗn hợp khay, sấy tủ sấy tĩnh 60 oC đến độ ẩm 5%, sửa hạt qua rây 0,5 mm Đối với phương pháp bay dung mơi, OM hịa tan cồn 960, thêm β – CD, khuấy hỗn dịch cá khuấy từ, tốc độ 200 v/phút giờ, đổ hỗn dịch khay, sấy tủ sấy tĩnh 60 oC đến độ ẩm 5%, sửa hạt qua rây 0,5 mm Kết quả: Tất công thức có độ hịa tan sau 30 phút cải thiện tốt so với hoạt chất OM CT (5,07 %/30 phút), đó, cơng thức B8 với tỉ lệ OM : β – CD 1: cho kết tốt với Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 79 58,51%/30 phút Tuy nhiên, tất công thức với hai phương pháp khơng đạt tiêu độ hịa tan theo USP 40 Các kết có mức cải thiện độ hịa tan thấp phương pháp sử dụng chất diện hoạt Kết không tương đồng với nhận định Mohammed Gulzar Ahmer cộng (2015) cho phương pháp tạo phức cải thiện độ hòa tan tốt phương pháp hệ tự nhũ [23] Như vậy, phương pháp tạo phức với β – CD có hiệu việc cải thiện độ tan OM, nhiên, hiệu khơng cao Bên cạnh đó, phương pháp bào chế phức tạp với nhiều giai đoạn thiết bị khác khiến tiềm ứng dụng quy mơ lớn khơng cao Do đó, phương pháp tạo phức với β – CD không khả thi để cải thiện độ hòa tan viên nén OM 20 mg 4.1.3 Phương pháp SDm Đề tài tiến hành khảo sát với chất mang khác bao gồm MCC 102, cellulose vi tinh thể silic hóa SMCC 50, SMCC 90, natri starch glycolat, crospovidon XL10, natri croscarmellose, lactose Tỉ lệ khảo sát OM : chất mang 1:3, 1:5 1:7 Hoạt chất OM hòa tan cồn 960 đến thu dung dịch suốt sau cho dung dịch vào chất mang, trộn đều, sấy khô hỗn hợp 60 oC đến độ ẩm 75%/30 phút) Điều giải thích khả thấm ướt phân tán tốt crospovidon XL10 Tuy nhiên, lượng crospovidon XL10 với tỉ lệ 20 mg hoạt chất/140mg crospovidon XL10/viên 200 mg đem dập viên thử nghiệm (đường kính 8mm, khối lượng 200mg) cho kết viên có độ cứng tốt dễ hút ẩm khiến viên mềm để 24h, đó, cần có kết hợp crospovidon tá dược hút khác có tính chất chịu nén, hút tốt dập viên Đề tài tiếp tục khảo sát chất mang có kết hợp crospovidon XL10 : MCC 102 theo tỉ lệ 1:6, 2:5, 3:4 Kết cho thấy hỗn hợp chất mang cơng Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 80 thức F3a25 với tỉ lệ crospovidon XL10 : MCC 102 tỉ lệ 2:5 cho độ hòa tan cao sau 30 phút (81,02%) Bột hỗn hợp công thức F3a25 tiếp tục tiến hành xát hạt ướt với dung dịch L - HPC cồn 960 Bổ sung chất diện hoạt trợ tan cơng thức để cải thiện độ hịa tan (natri laurynsulfat, polysorbat 80, poloxamer 407, poloxamer 188 glycerol) Kết thử độ hòa tan khối cốm sau xát hạt cho thấy tất công thức sử dụng tá dược dính L - HPC/cồn 960 có độ hòa tan giảm nhiều so với hỗn hợp hấp phụ, khơng đạt USP 40 Điều nguyên nhân như: việc sử dụng tá dược dính L – HPC/cồn 960 làm thay đổi tính chất hỗn hợp hấp phụ phương pháp xát hạt ướt có sử dụng dung mơi làm thay đổi tính chất hỗn hợp hấp phụ Đối với vấn đề 1, đề tài thay tá dược dính HPC – L PVP K30 pha cồn 960, nhiên, kết không thay đổi đáng kể Đối với vấn đề 2, đề tài đề xuất lựa chọn phương pháp dập thẳng khối bột, không thông qua xát hạt ướt Tuy nhiên, hỗn hợp hấp phụ F3a25 đạt độ hòa tan so với USP 40, cách biệt nhiều so với độ hòa tan thuốc gốc OlmetecTM 20 Muốn làm tăng độ hòa tan viên thuốc sử dụng F3a25 làm bán thành phẩm, trộn hoàn tất cần bổ sung thêm tá dược trợ tan dạng rắn, có tính trơn chảy tốt, dễ dập viên phải sử dụng với lượng lớn cải thiện độ hòa tan viên Khi sử dụng viên khó dập thể chất khơng đạt Do đó, phương pháp dập thẳng khơng sử dụng công thức Kết phù hợp với nhận định Abdul Hasan cộng (2013) cho tỉ lệ phối hợp OM : crospovidon 1:4 giúp cải thiện độ hòa tan sinh khả dụng OM [5] Như vậy, phương pháp SDm có hiệu việc cải thiện độ hòa tan OM, nhiên, việc sử dụng phương pháp xát hạt ướt làm thay đổi tính chất hỗn hợp hấp phụ, làm giảm độ hòa tan khối cốm sau xát hạt, mặt khác, việc sử dụng phương pháp dập thẳng khả thi cho việc cải thiện độ hòa tan khối bột hấp Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 81 phụ Do đó, phương pháp SDm khơng khả thi để cải thiện độ hòa tan viên nén OM 20 mg 4.1.4 Phương pháp SDa Các chất mang tạo HPTR lựa chọn khảo sát polyme: PEG 6000, HPMC E, PVP K30, poloxamer 407, poloxamer 188 Tỉ lệ OM : polyme : Chất mang lựa chọn crospovidon XL 10 từ phương pháp SDm Tỉ lệ OM : chất mang 1: Hoạt chất OM polyme (theo tỉ lệ) hòa tan cồn 960 đến thu dung dịch suốt Cho dung dịch vào chất mang, trộn cối, xát hạt qua rây 1,0 mm, sấy 60 oC đến độ ẩm