nghiên cứu bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh bằng phương pháp dập viên qua tạo hạt ớ1

ĐẶT VẤN ĐỀ Ngμy nay, sù phát triển của khoa học công nghệ đanggiúp cho việc sử dụng thuốcngμy cμng an toμn, hiệu quả vμ thuận tiện hơn. Nhiều dạng bμo chế hiện đại đã ra đời, trong đó, dạng thuốc giải phóng nhanh thu hút được sù quan tâm nghiên cứunhững năm gần đây. Dạng thuốc nμy có nhiều ưu điểm nổi bật: tăng sinh khả dụng,không cần dùng nước khi uống, không cần phải nuốt hoặc nhai viên, an toμn vμ hiệu quả, tiện lợi đặc biệt với người giμ, trẻ em vμ những người khó nuốt. Do đó, việc phát triển dạng thuốc giải phóng nhanh giúp biệt hóa sản phẩm trên thị trường vμ mở rộng phạm vi sử dụng thuốc [36]. Trên thế giới đã có nhiều chế phẩm giải phóng nhanh được lưu hμnh. Trong khi đó, thị trường Việt Nam vẫn còn khá mới mẻ với dạng thuốc nμy. Cefadroxil lμ kháng sinh cephalosporin thế hệ 1 có phổ rộng vμ tác dông mạnh trên vi khuẩn Gram (+), thường dùng để điều trị các nhiễm khuẩn hô hấp, dưới dạng uống [5]. Trên thị trường thế giới vμ trong nước hiện nay mới chỉ lưu hμnh chủ yếucác dạng bμo chế cơ bản của cefadroxil nh viên nén, viên nang, bét pha hỗn dịch…Mặc dù trước đây đó có một nghiên cứu về bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh bằng phương pháp dập thẳng[8], nhưng do còn mét sè hạn chế về khả năng triển khai,nên chúng tôi tiến hμnh thực hiện đề tμi “Nghiên cứu bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh bằng phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt” với 2 mục tiêu chính: 1. Đánh giá ảnh hưởng của mét số loại tá dược đến khả năng giải phóng dược chất của viên nén cefadroxil giải phóng nhanh. 2. Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh. 44 1.1. KHÁI NIỆM THUỐC GIẢI PHÓNG NHANH Hệ cung cấp thuốc theo đường uống (oral DDS) được phân thμnh 3 loại: dạng giải phóng nhanh (immediate-release), dạng giải phóng có kiểm soát (controlled-release) vμdạng giải phóng tại đích (targeted-release). Trong đó dạng giải phóng nhanh gồm các dạng bμo chế rã/hòa tan nhanh hay phân tán nhanh [45]. Cùng với sự phát triển của bμo chế hiện đại, dạng thuốc giải phóng nhanh đã ra đời vμ nhanh chóng đạt được nhiều thμnh tựu. Có rất nhiều phương pháp để bμo chế thuốc giải phóng nhanh, cũng như nhiều dạng thuốc giải phóng nhanh đã được nghiên cứu vμphát triển (viên nén, viên nang, miếng dán, bét thuốc) [19], [25], [27], với mục đích đưa đến một dạng thuốc hoμn hảo, tiện lợi, kiểm soát tốt. Theo nhiều tμi liệu định nghĩa: Thuốc giải phóng nhanh lμ dạng thuốc hòa tan hoặc rã trong khoang miệng mμ không cần dùng nước hoặc nhai[15],[17], [19]. Cục quản lý thuốc vμ thực phẩm Mỹ (FDA) đưa ra khái niệm về viên rã trong miệng (ODT) - mét loại viên rã nhanh lμ: dạng thuốc rắn có chứa hoạt chất mμ khi đặt trên lưỡi rã nhanh, thường trong vòng vμi giây [29]. Để bμo chế viên nén giải phóng nhanh, rất nhiều công trình nghiên cứu đã được thực hiện. Ba hướng nghiên cứu chủ yếu lμ tác động vào công thức, tác động vào dược chất và tác động vào phương pháp bào chế. 1.2. THAY ĐỔI THΜNH PHẦN CÔNG THỨC 1.2.1. Sử dụng tá dược đường Các tá dược đường (sorbitol, manitol, dextrose, xylitol, fructose, maltose, isomalt, maltitol, lactitol, tinh bột thủy phân vμ polydextrose) đã được sử dụng nhiều làm tá dược độn. Nhờ tính tan tốt trong nước, có vị ngọt đem lại cảm giác dễ chịu trong miệng vμ che giấu được mùi vị dược chất, saccharid thường được dùng trong công thức thuốc hòa tan nhanh. Tuy nhiên, không phải tất cả saccharid đều có tốc độ hòa tan nhanh vμ khả năng chịu nén tốt [36]. Mizumoto (2005) nghiên cứu việc sử dụng các loại saccharid lμm tá dược để bμo chế viên nén rã nhanh. Tác giả đã cải thiện khả năng chịu nén của saccharid có độ nén thấp trong khi vẫn duy trì 2 thời gian rã nhanh của nó bằng việc bao vμ tạo hạt mét saccharid có độ nén thấp (manitol) với mét saccharid có khả năng chịu nén cao (maltose). Manitol được tạo hạt với dung dịch maltose (tá dược dính) bằng thiết bị tạo hạt tầng sôi. Sau khi dập, viên nén có độ cứng khoảng 5, 9 kP, độ bở thấp 0,65% vμ thời gian rã khoảng 20 giây[40]. 1.1.1. Sử dụng chất tạo bọt Chất tạo bọt rắn Ýt được dùng làm tá dược cho hệ cung cấp thuốc qua đường miệng. Tuy nhiên, do có tỷ trọng rất thấp vμ tỷ lệ hòa tan nhanh, chất tạo bọt có thể lμm cải thiện độ rã vμ tốc độ hòa tan của viên nén giải phóng nhanh. Gowan, Jr. vμ cộng sự (2000) đã mô tả mét thμnh phần tạo bọt khô dùng cho thuốc vμ thực phẩm, bao gồm mét chất tạo bọt polyme (casein hoặc HPMC) vμ mét polysaccharid không cellulose. Dung dịch polyme được đảo trộn mạnh trong không khí hoặc chất khí khác, sau đó tạo khuôn vμ lμm khô để hình thành bọt có tỷ trọng phù hợp. Độ bền cơ học của bọt xốp khô có thể tăng thêm bằng cách phối hợp đường/ carbonhydrat khác (dextrose, trehalose,maltodextrin) hay chất giữ Èm (glycerin, propylen glycol) để giảm độ bở. Bọt xốp và dược chất đã bao được phối hợp để dập thành viên[36]. 1.1.2. Sử dụng tá dược sủi bọt Tá dược sủi bọt đưa vμo viên gồm 2 loại tá dược: mét acid hữu cơ (acid citric, acidtartaric…) vμ mét muối kiÒm (natri carbonat, natri hydrocarbonat, magnesi carbonat…). Viên sủi bọt có khả năng rã nhanh chóng khi cho vμo trong nước do 2 thμnh phần acid vμ kiềm tác dụng với nhau tạo ra CO 2 . Khi dập viên, người ta thường xát riêng hạt acid vμ hạt kiềm vμ dập viên trong điều kiện độ Èm không khí thấp. Viên được dùng để pha thμnh dung dịch hoặc hỗn dịch trước khi uống [1]. 1.1.3. Sử dụng tá dược hydrogel siêu xốp Hydrogel siêu xốp lμ hydrogel khô có kích thước tiểu phân rất nhỏ, có khả năng trương nở rất nhanh trong nước do các kênh polyme sẵn có bên trong. Phương pháp dập thẳng tạo viên nén, sử dông tá dược hydrogel siêu xốp lμ kỹ thuật rẻ tiền vμ hiệu quả, tạo ra viên có thời gian rã dưới 10 giây. Vi tiểu phân hydrogel siêu xốp 3 khô ở trạng thái rắn được coi lμ mét loại tá dược siêu rã do cấu trúc gồm nhiều lỗ nhá, cho phép mao dẫn nước vμo đến lõi viên, do đó nhanh chóng lμm rã viên [41]. 1.1.1. Sử dụng tá dược siêu rã Tá dược rã cótrong thμnh phần viên nén để lμm tăng khả năng thấm nước vμ phân tán của hệ cốt viên trong dung dịch hòa tan. Trước đây người ta thường sử dụng tinh bột lμm tá dược rã, nhưng tinh bột có nhược điểm lμ phải dùng với lượng lớn >5%, khả năng trơn chảy vμ chịu nén kém, dễ hút Èm [1]. TDSR ra đời đã khắc phục được hạn chế nμy của tinh bột do dùng được ở tỷ lệ thấp hơn vμ những ảnh hưởng bất lợi về độ trơn chảy vμ khả năng chịu nén cũng được giảm thiểu. a. Phân loại TDSR được phân loại thμnh 3 nhóm dựa vμo cấu tróc hóa học [10]. • Tinh bột biến tính - Sodium Starch Glycolat (SSG) SSG lμ loại TDSR cấu tạo bởi tinh bột có gắn liên kết chéo natri carboxymethyl. Các nhóm carboxymethyl lμm tăng tính thân nước vμ các liên kết chéo lμm giảm độ tan. Liên kết chéo bao gồm mét phản ứng hóa học với phospho oxytriclorid hoặc natri trimetaphosphat. Quá trình carboxymethyl hóa được thực hiện nhờ phản ứng giữa tinh bét với natri cloroacetat trong môi trường kiềm vμ trung hòa với acid citric hoặc acid acetic, được biết đến víi tên lμ quy trình tổng hợp Williamson ether. Hiệu suất carboxymethyl hóa lμ khoảng 25% đơn vị glucose. SSG có dạng hình cầu nên trơn chảy tốt, khả năng trương nở rất nhanh vμ mạnh. SSG dùng được trong cả kỹ thuật dập thẳng vμ xát hạt ướt. Khi tăng lực nén không ảnh hưởng thời gian rã nhưng khi tạo hạt ướt để dập viên thì khả năng hút nước vμtrương nở của SSG bị giảm đi [10], [30], [52]. Tên thương mại: Explotab, Primojel, Tablo. • Cellulose biến tính - Croscarmellose Sodium (CCS) CCS hình thμnh tõ quá trình liên kết chéo bên trong giữa mét cellulose ether vμ natri carboxymethyl cellulose (NaCMC). Liên kết chéo lμm giảm độ tan nên polyme tạo ra không tan trong nước mμ chỉ trương nở khi gặp nước. CCS được tạo 4 ra tõ cellulose thô ngâm vμo trong dung dịch natri hydroxid. Cellulose phản ứng với natri monocloroacetat tạo ra NaCMC.Sau khi thế hoμn toàn, natri monocloroacetat thừa thủy phân chậm thμnh acid glycolic. Acid glycolic chuyển mét vμi nhóm natri carboxy methyl thμnh acid tự do, lμm xóc tác cho quá trình liên kết chéo tạo ra CCS, vμ sinh ra sản phẩm phụ lμ natri clorid vμ natri glycolat. Hầu hết sản phẩm phụ có thể loại ra đến độ tinh khiết 99,5% bằng cách đem chiết với ethanol. Do hình thái sợi xoắn vμ độ dμi khác nhau, CCS được nghiền lạnh (cryogenically milled) để lμm tăng độ trơn chảy. Ảnh chụp hiển vi điện tử cho thấy các tiểu phân CCS lμ các sợi với hình dạng thẳng, ngắn, lμkết quả của quá trình nghiền [10]. CCS được ứng dụng trong cả kỹ thuật dập thẳng vμ dập viên qua tạo hạt ưít. Trong xát hạt ướt, CCS hiệu quả tốt với cả 2 vai trò rã trong vμ rã ngoμi do khả năng hút nước vμ trương nở được tận dụng tốt mμ không bị giảm đi nh SSG [30], [52]. Tên thương mại: Ac - Di - Sol, Nymcel ZSX, Primellose, Solutab. • Cross - linked polyvinylpyrrolidone - Crospovidone Crospovidone lμ mét polyme đồng nhất liên kết chéo của N - vinyl - 2 - pyrolidon. Acetylen vμ formaldehyd phản ứng tạo butynediol. Sù hydro hóa vòng của butynediol tạo thμnh butyrolacton. Phản ứng của butyrolacton với ammoniacsinh ra pyrolidon sau đó được vinyl hóa với acetylen dưới điều kiện áp suất. Sù polyme hóa vòng của vinyl pyrolidon (VP) tạo ra crospovidone - TDSR không tan. Sản phẩm phụ của quá trình polyme hóa vòng bao gồm VP vμ PVP (< 1,5%). Crospovidone có khối lượng phân tử lớn vμ các liên kết chéo lμm giảm độ tan. Các tiểu phân crospovidone có hình dạng rất khác so với 2 loại TDSR trên, lμ tập hợp củacác phần tử nhỏ hơn dính với nhau, tạo cho crospovidone cấu trúc dạng lỗ có độ xốp vμthấm nước cao. Ảnh chụp hiển vi điện tử cho thấy sù giảm kích thước tiểu phân của crospovidone lμm tăng diện tích bề mặt trên mét đơn vị khối lượng, nhưng giảm độ xốp bên trong vμ bề mặt thấm nước [10]. Kỹ thuật xát hạt ướt lμm giảm khả năng hấp thu nước của crospovidone nên lμm tăng thời gian rã viên [52]. Tên thương mại: Crospovidone M, Kollidon CL, Polyplasdone XL. 5  So sánh ảnh hưởng của 3 loại TDSR đến sự rã vμ hòa tan của viên Aspirin, Zhao vμAugsburger đã sử dụng máy quay video kỹ thuật số để theo dõi quá trình rã của các viên chứa cùng hμm lượng (w/w) tá dược rã. Kết quả là Ac - Di - Sol lμm viên rã nhanh thμnh các tiểu phân, Primojel còng lμm rã thμnh tiểu phân nhưng chậm hơn còn Polyplasdone XL10 lμm rã viên nhanh thμnh các khối lớn lμ tập hợp của các tiểu phân. Điều nμy dẫn đến tốc độ hòa tan khác nhau của thuốc tương ứng với tốc độ rã [50]. G.K. Bolhuis cho rằng sù hòa tan tõ viên nén hoặc viên nang của dược chất sơ nước có thể tăng lên đáng kể dựa vμo các chất mang thấm nước, trương nở tốt nh TDSR. Trong 3 loại TDSR, crospovidone có hiệu quả kém hơn 2 loại kia. Phương pháp xát hạt ướt dược chất kém tan với lượng lớn SSG cho kết quả giải phóng thuốc vμ sinh khả dụng tăng mạnh. Tuy nhiên sử dụng mét lượng quá nhiều TDSR sẽ lμm giảm khả năng giải phãng thuốc từ viên nén, do tạo thμnh hμng rμo nhớt trong hạt, ngăn cản sự hòa tan [18]. Với cùng một tỷ lệTDSR trong công thức viên nén, CCS lμm viên rã nhanh vμ đồng nhất hơn so với 2 loại tá dược còn lại [52]. a. Cơ chế gây rã của tá dược siêu rã Có rất nhiều cơ chế rã được đưa ra nhưng không một cơ chế đơn lẻ nμo giải thích được quá trình rã phức tạp của tá dược rã. • Sù mao dẫn nước (cơ chế vi mao quản):Tá dược rã có cấu trúc xốp, sau khi dập viên để lại hệ thống vi mao quản phân bố đồng đều trong viên. Khi tiếp xóc với dịch tiêu hóa, hệ vi mao quản kéo nước vμo lòng viên nhê lực mao dẫn. Nước sẽ hòa tan, lμm trương nở các thμnh phần của viên vμ phá vỡ cấu tróc viên [1], [13]. Mao dẫn lμ cơ chế chính lý giải quá trình rã của crospovidone. Kornblum vμ Stoopak (1973) cho rằng crospovidone trương nở rất Ýt nhưng dẫn nước vμo rất nhanh. TDSR dẫn nước vμo hệ cốt với tốc độ vμ mức độ lớn hơn tinh bột truyền thống, do đó làm viên rã nhanh hơn. Khác với cơ chế trương nở phát sinh lực rã tỷ lệ với thể tích, mao dẫn nước độc lập với thể tích dung dịch [10]. • Trương nở: Hầu hết tá dược rã đều trương nở đến một giới hạn nμo đó. Sù trương nở của tá dược rã chống lại hệ cốt rắn dẫn đến hình thμnh lực trương nở. Các 6 tá dược rã sinh ra lực trương nở mạnh nhìn chung đều có hiệu quả rã tốt hơn. Trong dạng thuốc rắn có cấu trúc xốp, trương nở nhiều có thể lμm giảm hiệu quả rã viên. Sự trương nở của mét vμi tá dược rã phụ thuộc vμo pH của môi trường [10], [13]. Zhao vμ Augsburger đã nghiên cứu ảnh hưởng của TDSR đối với việc tăng độ rã vμđộ hòa tan của viên nén dập thẳng hydroclorothiazid duới pH thay đổi. Kết quả cho thấysù giảm đáng kể về tốc độ, mức độ hấp thu nước vμ trương nở ở cả SSG (Primojel) lẫn CCS (Ac-Di-Sol) trong môi trường acid (HCl 0,1N) nhưng không đúng đối với crospovidone NF (Polyplasdone XL10) - mét polyme không ion. Khi phối hợp Primojel vμ Ac - Di - Sol, thời gian rã viên tăng đáng kể đối víi viên nén rã chậm (chứa lactose), không tăng với viên rã nhanh (chứa dicalci phosphat). Tốc độ hòa tanhydroclorothiazid phụ thuộc nhiều vμo cả hiệu quả rã viên vμ độ tan của các nguyên liệu trong môi trường. Phân tích kích thước tiểu phân bằng nhiễu xạ laser chỉ ra hÊp thu nước vμ trương nở lμ 2 cơ chế rã quan trọng của TDSR. Khả năng hút nước vμ trương nở giảm của tá dược rã chứa nhóm thế ion trong môi trường acid có thể tác động bất lợi đến tốc độ rã và hòa tan của viên [51]. • Phục hồi biến dạng:Hình dạng của các phân tử tá dược rã bị bóp méo trong quá trình nén, vμ những tiểu phân nμy quay trở lại hình dạng khi chưa nén của chóng trong điÒu kiện Èm, do đó lμm viên bị vì ra. Hess với sự trợ giúp của ảnh chụp hiển vi đã cho thấy những tiểu phân tinh bột biến dạng trở lại hình dạng ban đầu khi tiếp xúc với Èm [10], [13]. • Lực đẩy tiểu phân: Ringard vμ G. Hermann đưa ra thuyết lực đẩy tiểu phân – tiểu phân để giải thích cho việc những phân tử không trương nở mạnh như tinh bột vẫn có thể lμm rã viên. Trong đó, nước thấm vμo trong viên qua các lỗ hút nước, truyền qua các tiểu phân tiếp theo gây ra mét áp lực thủy tĩnh vμ thấm vμo giữa các hạt tinh bét do có ái lực bề mặt, nhờ vậy cắt đứt liên kết hydrogen vμ các loại lực khác giữ cho viên hình thμnh. Hiện thuyết nμy chưa được công nhận [10], [13]. • Nhiệt lμm ướt: Matsumara nhận thấy các hạt tinh bột giãn nở tỏa nhiệt nhẹ khi lμm Èm, có thể lμ kết quả của sự nở khí lưu giữ trong hệ cốt viên nén. Theo 7 chấtdễ bị phân hủy bởi nhiệt. Mặt khác, dung môi hữu cơ độc hại đối với một trường vμsức khỏe, quy trình kéo dμi vμ thời gian lμm khô lâu tốn kém thời gian, tiền bạc [28]. 1.1.1. Phương pháp đùn chảy (melt extrusion method) Nhiệt được dùng để lμm dẻo nóng các nguyên liệu dễ uốn, đủ để phối hợp với các phân tử thuốc trong cốt polyme. Hỗn hợp nhμo trộn đều đem cắt bằng dao cắt (shear rate). Phương pháp nμy có ưu điểm không cần dùng đến dung môi hữu cơ; hệ phân tán rắn có thể chế tạo ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ chảy của thuốc vμpolyme chỉ cần lμm mềm ở nhiệt độ thấp tránh bị phân hủy [28]. B. Perissutti sử dụng phương pháp nμy để thiết kế dạng thuốc giải phóng nhanh của carbamazepin, có sử dụng lactose lμ tá dược độn thân nước vμ PEG 4000 lμm tá dược dính ở nhiệt độ dưới điểm chảy. Hỗn hợp tá dược nhμo trộn đều được đùn qua thiết bị đùn ở nhiệt độ 50 o C để cắt mỏng. Chất Ðp ra đồng nhất về hình dạng vμ kích thước vμcó bề mặt mềm, trơn chảy tốt nên dễ dμng phân liều. Hỗn hợp Ðp ra có tốc độ giải phóng nhanh hơn hỗn hợp tương ứng chỉ nhμo trộn đơn thuần [43]. Các thuốc thuộc nhóm 2 trong phân loại BCS sẽ có lợi từ việc hòa tan nhanh tõ công thức, do tính thấm cao qua mμng ruột. Ngược lại, hoạt chất ở nhóm 4 BCS có thểkhông có lợi Ých gì tõ sù hòa tan nhanh, do tính thấm kém có thể lμm kết tinh lại các thuốc được hòa tan trong môi trường ruột [28]. 1.2. THAY ĐỔI PHƯƠNG PHÁP BΜO CHẾ Ngoài các phương pháp bào chế viên nén thông thường nh dập thẳng, dập viên qua tạo hạt ướt, tạo hạt khô, có thể áp dụng mét sè phương pháp hoặc kỹ thuật bào chế đặc biệt để chế tạo viên nén giải phóng nhanh. 1.2.1. Phương pháp đông khô Kỹ thuật đông khô được sử dông để tạo ra mét hệ cốt giữ thuốc bên trong, cho chất lỏng thấm qua, nhờ đó bộc lộ cả phần bên trong vμ bên ngoμi của hệ đối với chất lỏng, nên lμm tăng khả năng rã. Wyeth Laboratories(Anh) đã sử dụng polypeptid, polymevμ/hoặc saccharid có độ tan hoặc phân tán trong nước cao để lμm nguyên liệu tạo chất nền, cho ra đời hệ thuốc giải phóng nhanh RP Scherer’s 9 Zydis cuối những năm 1980. Ưu điểm của phương pháp lμ tạo ra sản phẩm có thời gian rã rất nhanh (dưới 10 giây). Hạn chế của kỹ thuật này lμ: quy trình kéo dμi vμ tốn kém, sản phẩm mảnh mai vμ nhạy cảm với Èm nên đòi hỏi điều kiện bảo quản khắc nghiệt: chống Èm vμ đóng gãi trong vỉ xé. Ngoμi ra phương pháp nμy chỉ nên dùng với hoạt chÊt khó tan trong nước, do đối với các thuốc tan tốt có nhiệt độ đông lạnh eutectic thấp dễ xảy ra hiện tượng đông không hoμn toμn hoặc gãy vỡ viên [36]. 1.1.1. Phương pháp đổ khuôn Viên nén quy ước bμo chế bằng phương pháp dập viên khó có khả năng rã hoặc hòa tan đủ nhanh theo yêu cầu của viên nén giải phóng nhanh. Viên bμo chế bằng phương pháp đổ khuôn được nén dưới áp lực thấp, sau khi loại dung môi để lại cấu trúc lỗ xốp có khả năng rã vμ hòa tan nhanh hơn. Thiết bị tạo viên theo phương pháp đổ khuôn có thể tạo ra viên 2 lớp: nhân vμ vá có thμnh phần, mùi vị khác nhau để tăng hiệu quả điều trị vμ hấp dẫn người dùng, đặc biệt lμ trẻ em. Mặc dù không mảnh mai nh thuốc đông khô, viên đổ khuôn có độ cứng thấp vμ khó chống chọi lại với va đập trong suốt quá trình đóng gãi vμ vận chuyển [1], [12], [36]. 1.1.2. Phương pháp thăng hoa Lμ kỹ thuật tạo viên nén trong đó các muối bay hơi được nhμo trộn với các tá dược viên nén khác vμ loại đi bằng chân không hoặc nhiệt. Các tá dược thăng hoa (muối amoni, camphor, urethan, ure, menthol…) được sử dụng để lμm tăng độ xốp của viên nén quy ước. Ưu điểm của phương pháp lμ tá dược bay hơi đơn giản, khắc phục được nhược điÓm của đông khô lμ nước đá thăng hoa phức tạp vμ kéo dμi. Sau khi dập viên,nguyên liệu bay hơi được thăng hoa để lại những khoảng rỗng không bị nứt vỡ. Chính những lỗ xốp nμy lμm tăng khả năng rã vμ hòa tan của viên [12], [36]. S. Sarasija vμcộng sự (2007) đã sử dụng tá dược thăng hoa lμ amoni carbonat vμ camphor, cùng tá dược độn cellulose biến tính, nhờ phương pháp xát hạt ướt để chế tạo viên hòa tan nhanh trong miệng salbutamol sulphat. Sau khi dập, viên đượcsấy ở 50 o C để loại tá dược thăng hoa. Kết quả viên rã nhanh chỉ trong 5 giây [44]. 10 viên nén cefadroxil giải phóng nhanh với mục đích đưa ra mét dạng bμo chế có hiệu quả vμ sinh khả dông cao của cefadroxil-lμ mét mảng còn trống của lĩnh vực dược trong nước. Việc sử dụng tá dược siêu rã với phương pháp dập viên thông thường lμ đơn giản, phù hợp với điều kiện thì nghiệm hiện có, vμ dễ dμng đưa vμo sản xuất công nghiệp do tiết kiệm thời gian vμ chi phí quy trình. Nhược điểm của dạng thuốc lμ dễ hút Èm nên phải đóng gãi trong vỉ xé. Ngoμi ra trong quá trình dập viên phải duy trì độ Èm không khí phù hợp để không lμm ảnh hưởng đến chất lượng viên nén. 1.5.5. So sánh hai phương pháp bμo chế viên nén giải phóng nhanhcefadroxil Cefadroxil là một dược chất dễ bị thủy phân trong điều kiện Èm. Việc bào chế viên nén cefadroxil có thể tiến hành bằng các phương pháp dập thẳng, dập viên qua tạo hạt khô hay dập viên qua tạo hạt ướt sử dụng tá dược dính khan nước. Kỹ thuật dập viên qua tạo hạt khô đòi hỏi máy móc thiết bị phức tạp nên khó được ứng dụng. Trong khi đó với điều kiện phòng thí nghiệm, có thể dễ dàng ứng dụng phương pháp dập thẳng và dập viên qua tạo hạt ướt để bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh. Mỗi phương pháp đều có những ưu nhược điểm riêng [1], [11], [38]. Phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt có nhiều ưu điểm: - Tạo hạt lμm tăng khả năng kết dính vμ chịu nén của bét, tăng trơn chảy, tăng tỷ trọng, tạo sự đồng đều với thuốc liều thấp hoặc lô mẻ lớn, giảm bôi-> đảm bảo đồng đều khối lượng, hμm lượng, độ bền cơ học của viên. - Lựa chọn được dung môi vμ tá dược dính nên tăng tỷ lệ hòa tan thuốc kém tan, chế tạođược thuốc kiểm soát giải phóng. - Dễ bảo quản vμ vận chuyển bán thμnh phẩm, giảm vón dính với dược chất hút Èm nhẹvà giảm nhiễm nguyên liệu độc. Nhược điểm của phương pháp là có thể giảm ổn định dược chất do tác động Èm vμnhiệt khi tạo hạt; quy trình phức tạp, tốn kém; hao phí nguyên liệu trong các bước chuyển và có thể chậm hòa tan thuốc từ hạt. Ngựợc lại, phương pháp dập thẳng tiết kiệm mặt bằng sản xuất, thời gian nên kinh tế hơn; tránh được Èm vμ nhiệt tác động nên giữ ổn định dược chất; viên tạo ra 16 - Cho 900ml nước cất vμo cốc thử, để cho nhiệt độ trong cốc đạt ổn định 37 ± 0,5 o C. - Hệ thống hòa tan tự động thả 1 viên (đã cân khối lượng chính xác) vμo mỗi cốc thử vμbắt đầu tính thời gian. - Đặt chế độ sao cho dịch hòa tan được hút ở các phút thứ 5, 10, 15, 20, 25, 30 ở mỗi bình vμ chuyển vμo cuvet trong bộ phận đo quang. - Tõ kết quả độ hấp thụ của dung dịch, tính được khối lượng dược chất giải phóng tại mỗi thời điểm.  Tính kết quả Phần trăm khối lượng dược chất giải phóng tại phút thứ i được tính theo công thức: % cefadroxil = Trong đó: C c : nồng độ dung dịch cefadroxil chuẩn (mg/ml). A ti : độ hấp thụ của dung dịch thử ở phút thứ i. [...]... sau: • Bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh ở quy mô lớn hơn bằng thiết bị dập viên quay tròn để khẳng định lại kết quả thực nghiệm trên • Tiến hμnh thử độ ổn định của 2 loại viên nén giải phóng nhanh cefadroxil bμo chế bằng hai phương pháp khác nhau lμ dập viên qua tạo hạt ướt và dập thẳng, qua đó có được thêm những so sánh về hai phương pháp Tiến hành lựa chọn phương pháp tối ưu nhất để tiếp... Nhận xét: Qua bảng số liệu có thể thấy kết quả giải phóng dược chất của viên nén tối ưu trên thực tế gần đúng với kết quả dự đoán của phần mềm Vậy viên nén giải phóng nhanh cefadroxil có khả năng giải phóng dược chất nhanh nh dự đoán  Dập mẻ lớn để khẳng định kết quả công thức tối ưu chúng tôi tiến hμnh bμo chế viên nén giải phóng nhanh cefadroxil theo công thức đã tối ưu với quy mô 2000 viên để khẳng... cùng Bảng 16: % giải phóng dược chất của viên nén bào chế theo công thức tối ưu Y5 31, 1% Y10 65, 6% Y15 81, 2% Y20 88, 1% Y25 91, 5% Y30 94, 2% Hình 9:Đồ thị giải phóng của viên nén tối ưu so sánh giữa 2 lô mẻ Nh vậy không có sù sai khác đáng kể về khả năng giải phóng dược chất của viên nén bào chế theo công thức tối ưu giữa mẻ nhá 100 viên và mẻ lớn 200 viên • Qua kết quả thử hòa tan của viên, chúng... năng giải phóng dược chất của viên trong 10 phút đầu không bằng viên nén bào chế theo phương pháp dập thẳng, nhưng từ phút thứ 15 thì phần trăm giải phóng dược chất lμ tương đối nhanh vμ tương đương với viên dập thẳng Do thời gian lμm đề tμi có hạn, chúng tôi mới chỉ triển khai vμ thu được những kết quả trên Để phát triển vμ hoμn thiện đề tμi, chúng tôi xin đưa ra mét vμi đề xuất sau: • Bào chế viên nén. .. trăm dược chất giải phóng sau những thời điểm cố định là: Bảng 14: Phần trăm giải phóng dược chất của viên nén bào chế theo công thức tối ưu do phần mềm INFORM 3 1 dự đoán Y5 32, 4% Y10 Y15 67, 5% • 84, 0% Y20 89, 7% Y25 92, 5% Y30 93, 6% Tiến hμnh thực nghiệm vμ đánh giá khả năng giải phóng dược chất của viên nén cefadroxil giải phóng nhanh theo công thức tối ưu  Bμo chế: bμo chế viên nén theo công... dùng phù hợp cho TDSR ngoμi trong công thức viên nén giải phóng nhanh cefadroxil để đạt được khả năng giải phóng dược chất cao nhất sau 15 phút lμ khoảng 6% - Phần trăm giải phóng dược chất sau 15 phút lμ cao nhất khi khối lượng HPC vμ khốilượng Disolcel_ N lμ lớn nhất 2.3.3 Tối ưu hóa công thức viên nén giải phóng nhanh cefadroxil • Phương pháp: Dựa trên mối quan hệ giữa biến đầu vμo với biến đầu ra... thị giải phóng dược chất của viên nén trước và sau khi thêm HPC Nh vậy việc thêm một lượng HPC làm tá dược độn, rã trong công thức viên đem lại hiệu quả rõ rệt cả về hình thức, độ bền cơ học cũng như khả năng giải phóng nhanh dược chất của viên nén Tỷ lệ 10% HPC cho kết quả tốt nhất với viên nén giải phóng nhanh cefadroxil 2.3.3 Đánh giá ảnh hưởng của các thμnh phần trong công thức đến khả năng giải phóng. .. sau: • Khảo sát được loại vμ khoảng sử dụng của mét số loại tá dược thích hợp cho công thức bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh theo phương pháp xát hạt ướt • Đánh giá được chiều hướng ảnh hưởng của mét sè yếu tố đến khả năng giải phóng dược chất cefadroxil tõ viên nén Các yếu tố làm tăng khả năng giải phóng dược chất là khối lượng tá dược độn, rã HPC, khối lượng tá dược độn Comprecel, lượng tá... magnesi stearat • Bμo chế được 18 mẫu viên nén theo phương pháp xát hạt ướt • Nhờ phần mềm Inform 3 1 đã tìm ra công thức tối ưu cho bμo chế viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt nh sau: Cefadroxil 500 mg HPC 90 mg Comprecel 108 mg Disolcel_ T 38, 27 mg Disolcel_ N 49, 98 mg Talc + magnesi stearat + natri lauryl sulfat 36 mg Erapac 69, 25 mg Tá dược dính PVP 10%/ ethanol 35 ml Viên nén bμo chế theo công thức... mẫu trắng HL : hμm lượng cefadroxil trong mẫu viên c t cefa nén (mg) 2.2.3 Định lượng cefadroxil trong viên nén giải phóng nhanh Theo dược điển Mỹ (USP) 30 [48], chuyên luận viên nén cefadroxil: phương phápsắc ký láng hiệu năng cao (HPLC) • Chuẩn bị định lượng  Dung dịch đệm pH 5,0: hòa tan 13, 6 g kali dihydrophosphattrong nước thμnh 2000ml dung dịch, đo pH vμ điều chỉnh bằng kali hydroxyd 10N Läc . Việc bào chế viên nén cefadroxil có thể tiến hành bằng các phương pháp dập thẳng, dập viên qua tạo hạt khô hay dập viên qua tạo hạt ướt sử dụng tá dược dính khan nước. Kỹ thuật dập viên qua tạo. [36]. 1.1.1. Phương pháp đổ khuôn Viên nén quy ước bμo chế bằng phương pháp dập viên khó có khả năng rã hoặc hòa tan đủ nhanh theo yêu cầu của viên nén giải phóng nhanh. Viên bμo chế bằng phương pháp. THAY ĐỔI PHƯƠNG PHÁP BΜO CHẾ Ngoài các phương pháp bào chế viên nén thông thường nh dập thẳng, dập viên qua tạo hạt ướt, tạo hạt khô, có thể áp dụng mét sè phương pháp hoặc kỹ thuật bào chế đặc