Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hạt bao acyclovir tác dụng kéo dài

BỘ Y T Ễ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI DƯƠNG NGỌC NGÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA HẠT BAO ACYCLOVIR TÁC DỤNG KÉO DÀI (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC s ĩ KHOÁ 2002 - 2007) / ỷ ^ ^ ♦o*0 *XV •JV \ ■* íi - Người hướng dẫn: TS Phạm Thị M inh Huệ ThS Vũ Thị Thu G iang - Nơi thực hiện: Bộ m ôn Bào chế Trường đại học Dược H à Nội - Thời gian thực hiện: Tháng 08/2 0 0 6 - 05/2007 H À N Ộ I, T H Á N G 05 - 2007 ’ JÍỜ9 ticÂM ƠQl Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin được bày tỏ lỏng biết ơn vô hạn đến: TS. P hạm Thị M inh H uệ ThS. Vũ Thị Thu G iang những người thầy đ ã tận tình hướng dẫn, giúp đ ỡ và ch ỉ bảo tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn. Tôi cũng xỉn bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến các thầy cô PGS.TS Nguyễn Văn Long, GS. TS Võ Xuân Minh, TS. Nguyễn Đăng Hoà, TS. Nguyễn Trần Linh, Th.s Nguyễn Thị Mai Anh, Ds. Nguyễn Thạch Tùng, và các bạn kĩ thuật viên bộ môn bào ch ế đã luôn sẵn lòng giúp đỡ, khích lệ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực nghiệm. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, phòng Đào tạo đã hết sức quan tâm và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đối với những người thân trong gia đình và bạn bè đã luôn tạo điều kiện thuận lợi, động viên và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận văn. MỤC LỤC Trang phụ bìa Lòi cảm ơn Mục lục Danh mục các bảng Danh mục các hình Chú giải chữ viết tất ĐẶT VẤN Đ Ể ................................................................................... 1 Phần 1: TỔNG QUAN........................................................................2 1.1. Sơ lược về acyclovỉr................................................................................................2 1.1.1. Công thức hoá học...................................................................................... 2 1.1.2. Tính chất lí hoá........................................................................................... 2 1.1.3. Dược động h ọc.............................................................................................2 1.1.4. Tác dụng dược l í ......................................................................................... 3 1.1.5. Chỉ định.........................................................................................................3 1.1.6. Liều dùn g..................................................................................................... 4 1.1.7. M ột sô ch ế phẩm acyclovir trên thị trường.............................................4 1.1.8. M ột sô nghiên cứu về acyclovỉr tác dụng kéo d à i.................................4 1.2. Một vài nét về kỹ thuật tạo hạt và bao h ạ t.......................................................9 1.2.1. K ỹ thuật tạo hạt............................................................................................9 1.2.2. K ỹ thuật bao hạt......................................................................................11 1.3. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo d ài...................................................................13 1.3.1. Khái niệm vê thuốc tác dụng kéo dài.................................................. 13 1.3.2. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài...................................... 13 1.3.3. Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường u ốn g...................... 14 Phần 2: THựC NGHIỆM VÀ KẾT Q UẢ................................. 15 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu và phương pháp thực nghỉệm .......15 2.1.1. Nguyên vật liệu ..........................................................................................15 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu................................................................................... 15 2.1.3. Phương pháp nghiên cứu........................................................................ 15 2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận x é t.....................................................................22 2.2.1. Khảo sát môi tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của dung dịch............................................................................................................... 22 2.2.2. Nghiên cứu bào ch ế hạt acyclovir..........................................................24 2.2.3. Nghiên cứu bào ch ế hạt acyclovir tác dụng kéo d à i.......................... 29 2.2.4. Nghiên cứu bào ch ế viên nang acyclovir tác dụng kéo d à i.............. 41 2.3. Bàn luận.................................................................................................................. 43 2.3.1. Về nghiên cứu bào chê hạt acyclovir.....................................................43 2.3.2. Về bào ch ế hạt acyclovir tác dụng kéo d à i...........................................44 2.3.3. Về nghiên cứu bào ch ế viên nang acyclovir tác dụng kéo dài........44 KẾT LUẬN......................................................................................46 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1. Nguyên vật liệ u ............................................................................................ 15 Bảng 2.2. Các thông số kỹ thuật bao bằng thiết bị tầng sôi.....................................18 Bảng 2.3. Nồng độ và mật độ quang của dung dịch ACV trong môitrường nước cất ở bước sóng 250 nm....................................................................23 Bảng 2.4. Thành phần của các mẫu h ạ t......................................................................25 Bảng 2.5. Một số đặc tính của các mẫu hạt với các tá dược độn khác nhau (n=3)............................................................................................................. 25 Bảng 2.6. Thành phần tá dược dính của các mẫu h ạ t............................................... 26 Bảng 2.7. Một số đặc tính của các mẫu hạt với thành phần tádược dính khác nhau (n=3)................................................................................................... 27 Bảng 2.8. Một số đặc tính của hạt ACV trước và sau khi bao màng PVA (n=3). 28 Bảng 2.9. Một số đặc tính và dự kiến tiêu chuẩn cho hạt ACV (n=3).................. 29 Bảng 2.10. Thành phần các cồng thức bao khảo sát................................................30 Bảng 2.11. Phần trăm dược chất giải phóng theo thời gian từ hạt bao của các công thức bao khảo sát...............................................................................30 Bảng 2.12. Các mức của biến độc lập..........................................................................31 Bảng 2.13. Các biến phụ thuộc.....................................................................................31 Bảng 2.14. Bảng thiết kế thí nghiệm .......................................................................... 32 Bảng 2.15. Khối lượng riêng biểu kiến, tốc độ chảy và hàm lượng dược chất của các hạt bao............................................................................................33 Bảng 2.16. Phần trăm ACV giải phóng theo thời gian từ hạt b a o ......................... 34 Bảng 2.17. Một số đặc tính của hạt bao ACV theo công thức 29.......................... 40 Bảng 2.18. Phần trăm ACV giải phóng từ hạt bao theo thời gian của công thức tối ưu (công thức 29).................................................................................. 40 Bảng 2.19. Tiêu chuẩn hạt bao acyclovir TDKD dùng đóng n a n g ......................... 41 Bảng 2.20. Phần trăm ACV giải phóng theo thời gian từ hạt bao và viên nang acyclovir T D K D .............................................................................................................42 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Nguyên lý hoạt động của thiết bị tầng sôi W urster............................... 13 Hình 1.2. Sơ đồ cấu tạo thiết bị tầng sôi W urster...................................................... 13 Hình 2.1. Sơ đồ các giai đoạn bào chế hạt ACV bằng phương pháp xát hạt ư ớ t.................................................................................................................17 Hình 2.2. Phổ hấp thụ của dung dịch ACV 10 ng/ml trong môi trường nước cất................................................................................................................. 22 Hình 2.3. Đồ thị biểu diễn sự liên quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch ACV trong nước cất ......................................................................... 23 Hình 2.4. Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng ACV theo thời gian từ hạt bao của các công thức bao khảo sát.................................................................30 Hình 2.5. Mặt đáp của Y6 theo khối lượng EC và PVP ( TEC =1 g; magnesi stearat = 1,5 g ) ............................................................................................35 Hình 2.6. Mặt đáp của Y4 theo khối lượng EC và magnesi stearat (DBP =1 g; PVP = 0,5 g )................................................................................................ 36 Hình 2.7. Mặt đáp của Y6 theo khối lượng EC và TEC (PVP = 0,5g; magnesi stearat =1,5 g ) .............................................................................................36 Hình 2.8. Mặt đáp của Y6 theo khối lượng EC và DBP (PVP = 0,5 g; magnesi stearat =1,5 g ) ............................................................................................. 37 Hình 2.9. Ảnh hưởng của EC đến phần trăm ACV giải phóng từ hạt bao..............38 Hình 2.10. Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng ACVtheo thời gian từ hạt bao của công thức 2 9 ........................................................................................ 40 Hình 2.1 ỉ. Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng dược chất từ viên nang acyclovir TDKD so sánh với hạt b a o .......................................................42 CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT ACV : Acyclovir BP : Dược điển Anh DĐVN : Dược điển Việt Nam DBP : Dibutyl phtalat EC : Ethyl cellulose Eur Ph. : Dược điển Châu Âu h : giờ HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose PVA : Polivinyl alcohol PVP : Poly vinyl pyrolidon TDKD : Tác dụng kéo dài TEC : Triethyl citrat TKHH : Tinh khiết hoá học USP : Dược điển Mỹ ĐẶT VẪN ĐẾ Các dạng thuốc quy ước là những chế phẩm mà khi sử dụng, dược chất giải phóng nhanh để được hấp thu ngay. Đa số trường hợp hiệu quả của thuốc phụ thuộc nồng độ dược chất trong máu hoặc huyết tương. Với những dược chất có thời gian bán thải ngắn thì khoảng thời gian duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị cũng ngắn và để đạt được hiệu quả điều trị liên tục thường phải dùng thuốc lặp lại nhiều lần trong ngày gây phiền phức cho bệnh nhân. Sự ra đời của nhiều dạng bào chế mới trong đó có thuốc tác dụng kéo dài đã khắc phục nhược điểm trên. Acyclovir là một dãn chất tổng hợp của acid nucleosid- guanosine có tác dụng mạnh và chọn lọc trên các virus gây bệnh ở người bao gồm virus Herpes simplex loại 1 và loại 2; các virus Varicella-Zoster, Epstien-baư và cytomegalo virus. Ngoài ra acyclovir còn có tác dụng ức chế virus viêm gan B. Acyclovir được chỉ định nhiều hơn các thuốc kháng vivus khác nhờ độc tính thấp hơn và tác dụng phụ nhẹ hơn. Tuy nhiên acyclovir có thời gian bán thải ngắn (2 đến 3 giờ) khiến cho bệnh nhân phải uống thuốc nhiều lần trong ngày. Mặt khác, sự hấp thu thuốc qua đường tiêu hoá chậm và không hoàn toàn. Gần đây đã có nhiều công trình nghiên cứu bào chế acyclovir dưới dạng thuốc tác dụng kéo dài nhưng cho đến nay vẫn chưa có biệt acyclovir tác dụng kéo dài có mặt ở thị trường Việt Nam. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào ch ế viên nang chứa hạt bao acyclovir tác dụng kéo dài” với mục tiêu: Bào c h ế được viên nang acyclovir 200mg tác dụng kéo dài 12 giở từ các hạt bao acyclovir tác dụng kéo dài. Để thực hiện được mục tiêu trên, luận văn gồm những nội dung sau: 1. Bào chế hạt acyclovir bằng phương pháp xát hạt ướt. 2. Nghiên cứu bào chế hạt bao acyclovir tác dụng kéo dài bằng phương pháp bao màng. 3. Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố trong công thức màng bao tới phần trăm dược chất giải phóng từ hạt bao acyclovir tác dụng kéo dài. 4. Lựa chọn công thức hạt bao acyclovir tối ưu để bào chế viên nang acyclovir tác dụng kéo dài. Phần 1: TỔNG QUAN 1.1. Sơ lược về acyclovir 1.1.1. Công thức hoá học 0 Tên khoa học: 2-amino-9-[(2-hydroxyethoxy)-methyl]-l,9-dihyđro -6H- purin6-on [5], [23]. 1.1.2. Tính chất lí hoá • Acyclovir là dạng bột kết tinh màu trắng ít tan trong nước, rất khó tan trong alcohol, tan tự do trong các dung môi dimethyl sulíoxyd, tan được trong dung dịch kiềm và acid loãng [5]. • Nhiệt độ nóng chảy khoảng 230°c, sau đó bị phân huỷ [5]. • Các hằng số phân tích: acyclovir có 2 hằng số phân ly: pKa,= 2,41± 0,27 ; pKa2 = 9,06±0,88 1.1.3. Dược động học • Sinh khả dụng theo đường uống thấp, khoảng 20% (15-30%). Thức ăn không làm ảnh hưởng đến hấp thu thuốc [2], [23]. • Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống là 1,5-2 giờ, tiêm tĩnh mạch sau 1 giờ [2]. • Phân bố: acyclovir phân bố trong dịch cơ thể và các cơ quan như: não, thận, phổi, ruột, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc, dịch âm đạo, nước mắt, thuỷ dịch, tinh dịch, dịch não tuỷ. Nồng độ trong dịch não tuỷ đạt tới 50% nồng độ huyết tương. 2 Liên kết protein thấp (9-33%). Thuốc qua được rau thai và phân bố trong sữa với nồng độ gấp 3 lần trong huyết thanh mẹ [2], [8], [23]. • Chuyển hoá và thải trừ: + Phần lớn thuốc được đào thải qua thận dưới dạng không biến đổi. 9-carboxy methoxy methyl guanine là chất chuyển hoá đáng kể duy nhất của acyclovir chiếm khoảng 14% tổng lượng thuốc thấy trong nước tiểu [23]. + Thời gian bán thải [2], [8], [23]: Người lớn khoảng 3 giờ. Trẻ em 2-3 giờ. Trẻ sơ sinh 4 giờ. ở bệnh nhân suy thận mãn t1/2 =19,5 giờ. 1.1.4. Tác dụng dược lí • Acyclovir là một chất tương tự nucleosid, có tác dụng chọn lọc trên tế bào nhiễm virus Herpes. Tác dụng của acyclovir mạnh nhất trên virus Herpes simplex typ 1 (HSV-1) và kém hơn ở Herpes simplex typ 2 (HSV-2), virus Varicella-zoster (VZV) [2], [8], [23]. • Để có tác dụng acyclovir phải được phosphoryl hoá, lần 1 do thymidinkynase đặc hiệu của virus HSV tạo thành dẫn xuất monophosphat; lần thứ 2 và thứ 3 do các enzym của tế bào vật chủ để tạo thành dẫn xuất diphosphat và triphosphat. Ái lực của HSV thimidinkynase mạnh khoảng hơn 20 lần so với enzym của tế bào vật chủ nên acyclovir được hoạt hoá hầu như chọn lọc trong các tế bào nhiễm HSV. Acyclovir triphosphat ức chế tổng hợp ADN virus và sự nhân lên của virus mà không ảnh hưởng gì đến chuyển hoá của tế bào bình thường [2], [8], [23]. 1.1.5. Chỉ định • Điều trị khởi đầu và dự phòng nhiễm virus Herpes Simplex-1 và 2 ở da và niêm mạc, viêm não Herpes Simplex. • Điều trị nhiễm Herpes zoster cấp tính bao gồm ở mắt và viêm phổi ở người lớn. • Điều trị khởi đầu và tái phát nhiễm Herpes sinh dục • Thuỷ đậu xuất huyết, thuỷ đậu ở người suy giảm miễn dịch, thuỷ đậu ở trẻ sơ sinh [2], [8]. 3 1.1.6. Liều dùng • Thông thường người lớn: 200 mg/lần X 5 lần/ngày (người suy giảm miễn dịch 400 mg/lần) [2]. • Trẻ em dưới 2 tuổi: Nửa liều người lớn. • Trẻ em trên 2 tuổi: Bằng liều người lớn. 1.1.7. M ột sô' chê phẩm acyclovir trên thị trường - Viên nén: Apo-Acyclovir, Cyclovir, Herpevir, Herpex, Medovir, Vacrax 200 mg, viên Acyclovir Stada, Zovirax 200 mg, 400 mg, 800 mg. - Lọ bột pha tiêm: Zovirax 200 mg/5ml. - Thuốc mỡ dùng ngoài Zovirax 5%, thuốc mỡ tra mắt Zovirax 3% w/w - Dịch truyền : Zovirax I.v - Viên TDKD: Genvir 600mg 1.1.8. M ột sô nghiên cứu về acyclovir tác dụng kéo dài Rokhade A. p và cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi cầu bằng phương pháp vi nhũ tương với chất mang là chitosan và sản phẩm đồng trùng hợp giữa acrylamide với dextran. Sản phẩm đồng trùng hợp của dextran và acrylamide được điều chế bằng phương pháp đồng trùng hợp gốc tự do ở 60°c trong 6 giờ với xúc tác là muối ceri nitrat. Dược chất được hoà tan trong dung dịch acid acetic 2% chứa chất đồng trùng hợp và chitosan. Nhũ hoá dung dịch này với dầu parafin có chứa 1% (w/w) span-80 và khuấy với vận tốc 400 vòng/phút trong 10 phút tạo nhũ tương nước/ dầu. Thêm từ từ glutaraldehyd và khuấy tiếp 2 giờ. Vi cầu tạo thành được lọc, rửa với nhexan và sấy chân không 24 giờ. Tác giả đã khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố đến một số đạc tính vật lý (kích thước, hình dạng và cấu trúc tiểu phân, khả năng trương nở) và khả năng giải phóng dược chất của vi cầu. Kết quả cho thấy khi tăng tỉ lệ polyme hoặc tỉ lệ dược chất đều làm tăng tốc độ giải phóng dược chất từ vi cầu. Khi tăng lượng glutaraldehyd làm giảm tốc độ giải phóng dược chất. Trong 2 giờ đầu, dược chất giải phóng nhanh (20 - 40%), và kéo dài được 12 giờ nhưng không giải phóng được 100% sau 12 giờ [27]. 4 Với mục đích bào chế dạng thuốc tiêm trực tiếp vào mắt, Sancho C.M và cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của sự khử trùng bằng tia gamma đến đặc tính của vi cầu acyclovir poly (D,L - lactic - co - glycolic) acid giải phóng có kiểm soát. Tác giả bào chế vi cầu bằng phương pháp bốc hơi dung môi như sau: hoà tan polyme vào diclomethan sau đó phân tán dược chất vào dung dịch polyme. Hoà tan gelatin vào dung dịch PVA 0,1%, rót từ từ dung dịch polyme vào dung dịch gelatin để tạo thành nhũ tương, khuấy 3 giờ ở nhiệt độ phòng. Tiếp đó bốc hơi dung môi, lọc chân không và rửa vi cầu. Vi cầu đem khử trùng bằng tia Ỵ cường độ 25 kGy, giữ nhiệt độ thấp trong suốt quá trình để tránh phân huỷ poly (D,L - lactic - co - glycolic) acid. So sánh đặc tính của vi cầu trước và sau khử trùng nhờ các kỹ thuật phân tích kích thước tiểu phân, dùng kính hiển vi điện tử quét, phương pháp nhiễu xạ tia X, nghiên cứu phổ IR, phân tích nhiệt và thử invitro. Qua nghiên cứu cho thấy khử trùng bằng tia gamma không làm thay đổi đặc tính của vi cầu. Dược chất giải phóng kéo dài 73 ngày và sự giải phóng tuân theo động học bậc 0 từ ngày thứ nhất đến ngày thứ 63. Kết quả này mở ra khả nãng bào chế ACV dưới dạng thuốc tiêm trực tiếp vào mắt và kéo dài hấp thu [24]. Cheu s. J và cộng sự đã bào chế vi cầu acyclovir giải phóng kéo dài bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương với chất mang là EC và dung môi là diclomethan. Acyclovir được hoà tan trong dung dịch diclomethan có chứa EC. Thêm từ từ dung dịch này vào 750ml dung dịch PVA và đem khuấy với vận tốc 2000 vòng/phút trong 1,5 giờ. Vi cầu thu được rửa với nước và sấy 50°c trong 24 giờ. Tác giả khảo sát ảnh hưởng của các thông số như: độ nhớt của EC (45cps, lOOcps); tỷ lệ EC/ACV (1/1, 2/1); tỷ lệ CH2C12/EC (15/1, 20/1). Qua đó nhận thấy để tăng hiệu suất tạo vi cầu có thể tăng độ nhớt của EC hoặc tăng tỷ lệ CH2C12/EC hoặc giảm tỷ lệ EC/ACV. Đối với khả năng giải phóng dược chất, khi tăng độ nhớt EC hoặc tăng tỷ lệ CH2C12/EC hoặc giảm tỷ lệ EC/ACV đều làm tăng tỷ lệ giải phóng dược chất từ vi cầu [15]. Lê Hoàng Anh đã nghiên cứu bào chế vi cầu nổi ACV TDKD với chất mang là hỗn hợp hai polyme EC và Eudragit L I00 đồng thời nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố trong công thức đến một số đặc tính của vi cầu. Nhận thấy, khi tăng tỷ lệ EC-Eudragit làm chậm tỷ lệ giải phóng dược chất và làm tăng các giá trị như: hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ dược chất được vi cầu hoá và tỷ lệ vi cầu nổi sau 6 giờ. Tăng tỷ 5 lệ Aerosil làm tăng khả năng giải phóng dược chất, giảm hiệu suất và tỉ lệ ACV được vi cầu hoá nhưng không ảnh hưởng đến khả năng nổi. Qua nghiên cứu, tác giả đã đưa ra công thức tối ưu để bào chế vi cầu acyclovir TDKD 12 giờ [1]. Nguyễn Thị Hồng nghiên cứu bào chế vi nang ACV TDKD với chất mang là EC và dung môi dicloromethan. Aerosil thêm vào để chống dính giữa các vi nang và chống bám dính vào cánh khuấy. Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố: tỷ lệ ACV/ EC, thể tích dichloromethan, % Aerosil đến hiệu suất tạo vi nang, tỷ lệ vi nang hoá và khả năng giải phóng dược chất cho thấy khả năng giải phóng dược chất và tỉ lệ vi nang hoá tăng khi tăng tỉ lệ ACV/ EC nhưng hiệu suất lại giảm; thêm Aerosil làm tăng tỉ lệ giải phóng dược chất nhưng ảnh hưởng khá phức tạp đến tỷ lệ vi nang hoá và hiệu suất tạo vi nang; tăng thể tích dichloromethan làm giảm tỷ lệ dược chất được vi nang hoá, hiệu suất tạo vi nang và tỷ lệ giải phóng dược chất [7]. Law S.L và cộng sự nghiên cứu bào chế dạng liposome với các chất mang phosphatidylcholin, sterylamin, dicetylphosphat, cholesterol và nồng độ ACV là 5 mg/ml. Dược chất và chất mang được hoà tan trong dung môi hữu cơ trong một bình nón sau đó bốc hơi dung môi hữu cơ tạo lớp phim mỏng. Hydrat hoá phim bằng dung dịch đệm pH 7,6 thu được liposome. Kết quả thử nghiệm invitro trên bề mặt da thỏ cho thấy sự phân bố ACV qua lớp sừng của dung dịch ACV lớn nhất, tiếp đó đến dạng liposome ACV tích điện âm và thấp nhất là liposome ACV tích điện dương. Nghiên cứu invivo trên bề mặt da thỏ cho thấy với dung dịch ACV và liposome ACV mang điện âm, nồng độ cực đại trong huyết tương đạt được lần lượt sau 1 giờ và 1,5 giờ . Trong khi đó dạng liposome mang điện dương không đạt được nồng độ cực đại sau 1 giờ và 1,5 giờ và trở thành các túi dự trữ, kiểm soát việc giải phóng, hấp thu ACV qua lớp chất sừng [22]. Groning R. và cộng sự nghiên cứu bào chế viên nén ACV TDKD và sử dụng từ tính để kéo dài thời gian khu trú của thuốc trong dạ dày. Tá dược được lựa chọn để kéo dài giải phóng là HPMC với hai tỷ lệ 10% và 15%. Quá trình bào chế viên được tiến hành như sau: lõi nam châm được bao màng sáp camauba bằng cách nhúng vào dung dịch sáp đun chảy. Sau đó lõi này được nén với hỗn hợp bột tạo lớp trong và lớp ngoài. Hỗn hợp bột tạo lớp trong gồm HPMC, magnesi stearat và 160 mg ACV. Hỗn hợp bột tạo lớp ngoài gồm HPMC, lactose, magnesi stearat và 40 mg ACV. Nghiên cứu invitro cho thấy từ tính không làm ảnh hưởng đến sự giải phóng dược 6 chất. Khi sử dụng 10% HPMC ở lớp ngoài, 80% ACV giải phóng trong 5 giờ, khi sử dụng 15% HPMC, 80% ACV giải phóng trong 8 giờ. Dược chất giải phóng hết sau 12 giờ ở cả hai trường hợp. Viên nén chứa 10% HPMC được dùng để nghiên cứu in vivo trên 5 người tình nguyện và đối chiếu với viên Zovirax 200 mg. Kết quả cho thấy dưới tác dụng của từ tính, diện tích dưới đường cong biểu diễn nồng độ dược chất trong huyết tương theo thời gian trong 24 giờ thu dược là 2802,7 ng.h/ml, còn không sử dụng từ tính thì giá trị này là 1598,8 ng.h/ml. Như vậy sử dụng từ tính để điều khiển thời gian khu trú của thuốc trong dạ dày có thể cải thiện mức độ hấp thu dược chất từ viên nén ACV TDKD [18]. Fuertes I. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt với tá dược HPMC K4M và đánh giá tính thấm của hệ cốt này. Tác giả lựa chọn 5 tỉ lệ dược chất khác nhau (60%, 70 %, 80%, 90% và 95%) để dập viên với HPMC K4M mà không sử dụng tá dược độn nào khác. Viên nén được dập với hàm lượng 500 mg, đường kính 12 mm. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tá dược trong viên tăng làm giảm tốc độ giải phóng dược chất. Khi tỷ lệ HPMC K4M trên 10% (w/w) có thể kéo dài giải phóng dược chất. Với tỉ lệ HPMC 10% dược chất giải phóng được 50% sau 5 giờ, với tỉ lệ HPMC 5% dược chất giải phóng được 100% sau 5 giờ. Tác giả đã chứng minh được sự khác biệt rõ rệt của tốc độ giải phóng dược chất và khả năng thấm ẩm của viên chứa 90% và 95% ACV. Từ đó xác định được ngưỡng tính thấm của tá dược. Với kết quả này có thể rút ngắn được thời gian khảo sát để bào chế hệ cốt ACV TDKD dựa trên ngưỡng tính thấm của tá dược [17]. Tuncer Degim và cộng sự đã bào chế viên nén kết dính niêm mạc miệng để điều trị nhiễm trùng tại miệng do Herpes simplex gây ra với các thành phần: Carbopol-934 (C-934), Polycarbophil (PC) và Sodium Taurocholat (ST). Kết quả nghiên cứu cho thấy độ tan và giá trị log của hệ số phân bố octanol/nước của acyclovir thay đổi theo pH. Các giá trị này thay đổi theo xu hướng giống nhau trong khoảng pH từ 2,2 đến 7,4. Đánh giá ảnh hưởng của các thành phần trong công thức viên nén cho kết quả: tăng lượng C-934 trong công thức làm tăng khả năng bám dính niêm mạc, ngược lại khả năng này giảm khi tăng lượng PC. Việc thêm ST vào công thức có hiệu quả làm tăng sự hấp thu của acyclovir qua niêm mạc. Qua khảo sát khả năng hoà tan dược chất từ viên nén trong môi trường dịch nước bọt nhân tạo, công thức thích hợp nhất cho các thử nghiệm tiếp theo có thành phần: C-934 (64,4 7 %), PC (34,4 %), ST (0,8 %). Viên nén bào chế theo công thức này giải phóng dược chất theo mô hình động học bậc 0 với tốc độ 9,708 mg/h, thời gian giải phóng dược chất kéo dài được 6 giờ. Tác giả cũng đã xây dựng được một mô hình động học để phân tích, dự đoán quá trình hấp thu của acyclovir trên chó thử nghiệm. Mô hình này có thể được phát triển để áp dụng mô phỏng quá trình động học của thuốc trong cơ thể con người [30]. Tallury p. và cộng sự đã sử dụng sản phẩm đồng trùng hợp ethylen-co-vinyl acetat (EVA) để bào chế hệ cốt chứa hỗn hợp ACV và clohexidin. EVA và dược chất (40:1) được hoà tan vào dicloromethan trong bình nón, dung dịch khuấy qua đêm, sau đó rót vào đĩa petri và để khô, sấy chân không qua đêm ở nhiệt độ phòng. Từ tấm phim trên cắt ra màng polyme kích thước 3 X 3 X 0,07 cm được và nhúng vào dung dịch EVA (VA 32%), để khô qua đêm. Nghiên cứu in vitro cho thấy khi không phối hợp dược chất thì tốc độ giải phóng dược chất của hệ cốt chứa ACV cao hơn. Khi phối hợp hai dược chất trong cốt với tỉ lệ bằng nhau thì tốc độ giải phóng ACV cao hơn clohexidin 30%. Còn nếu phối hợp dược chất với tỉ lệ khác nhau thì dược chất có tỉ lệ cao hơn có tốc độ giải phóng dược chất cao hơn. Nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ vinyl acetat đến tốc độ giải phóng dược chất cho thấy nồng độ vinyl acetat tăng làm tăng tốc độ giải phóng dược chất từ cốt. Với nồng độ vinyl acetat 28% tốc độ giải phóng của ACV là 0,10 /Ầg /cm2. ngày, với nồng độ vinyl acetat 40%, giá trị này là 2,87 |ig /cm2. ngày. Khi bao cốt bằng màng polyme, tốc độ giải phóng dược chất cũng giảm. Sử dụng màng EVA có nồng độ vinyl acetat là 32%, tốc độ giải phóng của ACV và clohexidin lần lượt là 0,29 |ig /cm2. ngày và 0,94|ig/ cm2. ngày. Còn nếu không bao màng EVA thì các giá trị này là 2,87 và 2,58 |!g /cm2. ngày [28]. Tu J. và cộng sự đã sử dụng phương pháp tạo hạt nóng chảy với PEG để tạo hạt ACV. Hạt tạo thành được bao với công thức dịch bao gồm EC, magnesi stearat, PVP, dầu thầu dầu, aceton, isopropanol để kiểm soát giải phóng sau đó đóng nang. Tác giả khảo sát ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất và nồng độ EC trong dịch bao đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên nang. Sử dụng ACV có kích thước tiểu phân trung bình 17,2 ± 5,5 |am và 176,3 ±104,6 |am cho thấy tốc độ giải phóng dược chất tăng khi kích thước tiểu phân trung bình giảm. Sử dụng dịch bao có nồng độ EC lần lượt là 10%, 16%, 24% cho thấy tỷ lệ EC trong dịch bao tăng thì phần 8 trăm dược chất giải phóng giảm. Với tỷ lệ EC là 16%, sau 2 giờ dược chất giải phóng được 40%, sau 6 giờ giải phóng được 50%, sau 8 giờ giải phóng được 75% và sau 12 giờ giải phóng được 95%. Sự giải phóng dược chất từ viên nang tuân theo mồ hình Higuchi [29]. Trên cơ sở đó, tác giả Ngô Thị Thu Hằng nghiên cứu bào chế viên nang ACV TDKD chứa hạt bao ACV bằng phương pháp đun chảy với PEG và đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố trong công thức màng bao đến khả năng giải phóng dược chất. Trong đó EC là nhân tố chính ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất. EC tăng làm chậm tốc độ giải phóng dược chất. Sử dụng TEC làm chất hoá dẻo làm tăng tốc độ giải phóng dược chất còn DBP làm chậm tốc độ giải phóng dược chất. Talc và titan dioxyd ảnh hưởng không nhiều đến tốc độ giải phóng dược chất [6]. 1.2. Một vài nét về kỹ thuật tạo hạt và bao hạt 1.2.1. Kỹ thuật tạo hạt Tạo hạt là quá trình làm tăng kích thước tiểu phân nhờ sự kết tụ tự nhiên và vẫn giữ được tính đồng nhất của tiểu phân ban đầu. Mục đích chính của quá trình tạo hạt là để cải thiện độ trơn chảy, tăng khả năng chịu nén của hỗn hợp bột và tránh sự tách lớp của các tiểu phân trong quá trình bào chế viên nén. Trong nhiều trường hợp, hạt được đóng vào nang cứng hoặc bào chế dạng thuốc gói [3], [11]. Trong bào chế dược phẩm có thể tạo hạt bằng các phương pháp: tạo hạt ướt (tạo hạt bằng thiết bị tầng sôi, xát hạt, phun sấy, đùn và tạo pellet...), tạo hạt khô (cán ép), và các phương pháp khác (tạo hạt nóng chảy,...). Trong đó phương pháp tạo hạt ướt được áp dụng phổ biến nhất. Ngoài những lợi ích của việc tạo hạt nói chung, phương pháp này còn có những ưu điểm riêng như: làm cho bề mặt sơ nước trở nên thân nước, có thể phân tán chất màu hoặc dược chất tan được dễ dàng bằng cách hoà tan vào tá dược dính, hạn chế bụi trong quá trình bào chế... Nhược điểm chủ yếu của phương pháp này là quá trình bào chế gồm nhiều giai đoạn, kiểm soát khó khăn; yêu cầu cao về thời gian, thiết bị và mặt bằng sản xuất; có thể làm phân huỷ các dược chất nhạy cảm với ẩm và nhiệt; và gây hao hụt nguyên liệu trong quá trình bào chế [3], [11]. 9 Quá trình tạo hạt ướt phổ biến nhất gồm 3 giai đoạn chính: nhào ẩm, xát hạt, sấy hạt. Tuỳ từng phương pháp, các giai đoạn này có sự thay đổi. Ở qui mô sản xuất lớn, hỗn hợp bột được nhào trộn với tá dược dính trong máy nhào trộn cao tốc, sau đó rây hạt ướt và sấy hạt. Với cách này, hạt tạo thành ngay trong quá trình nhào trộn, ở qui mô sản xuất nhỏ, khối ẩm được nhào trộn trong máy nhào trộn thường, sau đó xát qua rây hoặc máy xát và sấy khô. Cũng có thể tạo hạt ướt trong thiết bị tầng sôi bằng cách phun tá dược dính lỏng vào hỗn hợp bột làm cho các tiểu phân liên kết với nhau thành hạt đồng thời sấy hạt ngay do tác động của không khí nóng. Phương pháp sau cùng yêu cầu ít thao tác, tiết kiệm thời gian, mặt bằng sản xuất, hạn chế thời gian dược chất tiếp xúc với ẩm và nhiệt và có thể tự động hoá được [11]. Trong quá trình tạo hạt ướt, các tiểu phân liên kết với nhau bằng cầu nối lỏng giữa các tiểu phân rắn, lực liên kết giữa các phân tử, lực Van der Waals và lực hút tĩnh điện. Trong đó cầu nối lỏng giữa các tiểu phân rắn đóng vai trò chủ yếu. Quá trình hình thành hạt trong phương pháp dùng lực nhào trộn được mô tả qua sự biến đổi lớp phim chất lỏng xung quanh các tiểu phân từ trạng thái tĩnh sang trạng thái động tương ứng với sự tăng dần của tá dược dính và quá trình nhào trộn. Khi tá dược dính còn ít, chất lỏng hình thành đai hình thấu kính ở điểm tiếp xúc giữa các tiểu phân. Các tiểu phân liên kết với nhau bằng sức căng bề mặt chung rắn- lỏng-khí và sức hút thuỷ tĩnh của cầu chất lỏng. Nhờ quá trình nhào trộn, lượng chất lỏng xung quanh mỗi tiểu phân tăng lên, liên kết giữa các tiểu phân chặt chẽ hơn. Đến một giai đoạn nào đó, khoảng trống giữa các tiểu phân trong hạt được lấp đầy chất lỏng, các tiểu phân liên kết với nhau bằng sức căng bề mặt của hai pha rắn - lỏng, hạt được hình thành [11]. Khi tạo hạt ướt bằng các phương pháp tạo hạt khác nhau, đặc tính của hạt (độ trơn chảy, tỷ trọng, độ xốp, độ bền cơ học, đặc tính bề mặt...) rất khác nhau. Hạt tạo thành bằng phương pháp đùn và tạo pellet hoặc bằng thiết bị tầng sôi có hình cầu, độ bền cơ học cao và bề mặt nhẵn. Trong khi đó phương pháp xát hạt qua rây làm hạt xốp, bề mặt không nhẩn và hình dạng hạt không đồng đều. Tá dược dính có ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của hạt. Trong quá trình bào chế, các vấn đề cần được khảo sát là ảnh hưởng của sự phân bố tá dược dính lên khối bột, nồng độ, tính chất vật lí của tá dược dính cũng như tương tác giữa tá dược dính với các thành phần khác trong công thức tạo hạt. Bởi vì, các yếu tố này liên quan, tác động lẫn nhau rất khó 10 để dự đoán ảnh hưởng của chúng đến đặc tính của hạt nếu khồng qua nghiên cứu thực nghiệm [11]. 1.2.2. K ỹ thuật bao hạt Bao hạt nhằm mục đích bảo vệ dược chất; hạn chế sự tương tác giữa các thành phần khi đóng nang, dập viên...; cải thiện sinh khả dụng của dược chất (bao tan trong ruột, bao giải phóng dược chất kéo dài) ... Phương pháp bao phổ biến và phát triển nhất hiện nay là phương pháp bao phim. Bao phim là quá trình tạo một lớp màng mỏng đồng nhất bao gồm polyme, chất hoá dẻo, chất màu và các chất phụ gia khác lên bề mặt nhân bao. Phương pháp này có ưu điểm là màng bao rất mỏng, quá trình bao nhanh, ít ảnh hưởng đến nhân bao, dễ tự động hoá [4], [16]. Hiện nay, thiết bị bao tầng sôi là thiết bị phù hợp nhất dùng để bao màng nhờ năng lực sấy và đảo nhân cao. Nguyên tắc hoạt động dựa trên patent thiết kế của Wurster: Không khí nóng (điều chỉnh được nhiệt độ) được nén dưới một áp lực nào đó đi qua một tấm có các lỗ phân phối khí ở phần đáy của thiết bị, các nhân nằm trong vùng bao được luồng khí này đẩy chuyển động từ dưới lên và đi vào vùng phun dịch, tại đây các nhân sẽ được nhận các giọt dịch phun một cách ngẫu nhiên, đồng thời tiếp tục bị đẩy lên phía trên của thiết bị, tại đó áp lực khí nén giảm một cách đột ngột (do thể tích của buồng bao tăng lên), dưới tác dụng của lực trọng trường các nhân sẽ rơi từ trên xuống. Các nhân chuyển động xáo trộn liên tục dưới tác dụng của hai lực ngược chiều nhau và được treo trong luồng không khí nóng, dung môi bay hơi nhanh và thoát ra ngoài cùng luồng khí thải [4], [16]. Khi bao bằng thiết bị tầng sôi, quá trình bao phim gồm 3 quá trình xảy ra đồng thời: quá trình phun dịch bao, quá trình sấy và quá trình treo nhân bao trong vùng phun dịch. Để đảm bảo chất lượng màng bao, quá trình bao phải được tiến hành trong các điều kiện sao cho: • Đảm bảo sự cân bằng giữa tốc độ phun dịch và tốc độ sấy. • Đảm bảo sự đồng nhất trong việc phân phối dịch bao lên bề mặt nhân bao. Do đó, chất lượng màng bao có thể bị ảnh hưởng bởi các thông sô kỹ thuật sau: 11 > Tốc độ thổi khí: Tăng tốc độ thổi khí nhân bao sẽ bị đẩy lên cao. Tốc độ thổi khí quá cao sẽ làm các nhân bao có khối lượng và kích thước nhỏ bay quá cao, không nhận được dịch bao. Xu hướng này là do ảnh hưởng của luồng khí hình phễu lên khối hạt đang chuyển động [14]. > Áp suất khí phun: Áp suất khí phun yếu làm bề mặt màng bao thô ráp, tăng áp suất khí phun làm giảm kích thước giọt phun, giọt phun tạo ra sẽ di chuyển tới bề mặt nhân bao với tốc độ lớn, mức độ lan rộng trên bề mặt nhân bao tăng và màng bao nhẵn hơn [16]. > Tốc độ phun dịch: Tốc độ phun dịch cần phù hợp với khả năng sấy và treo nhân của thiết bị, với đặc tính của nhân bao và công thức dịch bao. Tốc độ phun dịch tăng làm tăng kích thước giọt phun làm giảm độ nhẵn; vượt quá khả năng sấy của thiết bị gây hiện tượng quá ướt, dính nhân bao làm thủng màng [16]. > Khoảng cách từ lưới phân phối khí đến mép dưới của buồng bao: Thông số này ảnh hưởng đến mật độ của nhân bao được treo ở vùng phun dịch. Tăng khoảng cách này lượng nhân bao được treo ở vùng phun dịch tăng lên đến cực đại sau đó giảm dần. Nếu khoảng cách này quá lớn, không đủ chênh lệch áp suất để kéo nhân bao lên khỏi buồng bao, giảm khoảng cách này nhân bao sẽ chuyển động nhanh qua khe giữa buồng bao và lưới phân phối khí lên vùng phun dịch. Tuy nhiên nếu quá hẹp hạn chế sự bay lên của nhân bao [14]. > Kích thước nhân bao và khối lượng nhân bao trong một mẻ bao: Ảnh hưởng của các yếu tố này có liên quan đến tốc độ thổi khí và khoảng cách từ lưới phân phối khí đến mép dưới buồng bao. Nếu kích thước nhân bao và khối lượng nhân bao quá lớn hay quá nhỏ thì tốc độ thổi khí và khoảng cách trên phải phù hợp để nhân bao có thể treo trong vùng phun dịch. Nguyên lý hoạt động và cấu tạo thiết bị tầng sôi Wurster được minh hoạ ở hình 1.1 và 1.2 [14], [16] 12 Hình 1.1. Nguyên lý hoạt động của thiết bị tầng sôi Wurster Nói. bao ị---- Bu 0113 bao —— Cột ctõ' -----Lưới ịMina [Miổi iilii -----V òì pliuu Hình 1.2. Sơ đồ cấu tạo thiết bị tầng sôi Wurster 1.3. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài 1.3.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị trong thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [4]. 1.3.2. ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài ❖ Ưu điểm: 13 • Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm dao động nồng độ thuốc trong máu, do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc. • Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh phiền phức, bỏ thuốc, quên thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ chế độ điều trị của bệnh nhân. • Nâng cao sinh khả dụng của thuốc, do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi điều trị, phát huy tối đa tác dụng của thuốc . • Giảm tổng liều thuốc cho cả đợt điều trị do đó giảm bớt hoặc loại trừ phản ứng bất lợi, giảm bớt sự tích luỹ của thuốc khi điều trị các bệnh mạn tính và nâng cao hiệu quả điều trị [4]. ❖ Nhược điểm: • Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc sẽ nguy hiểm vì thuốc không thải trừ ngay khỏi cơ thể được. • Thuốc tác dụng kéo dài là những dạng bào chế đòi hỏi kĩ thuật cao. Khi uống, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hoá lại phụ thuốc rất nhiều yếu tố. Do đó nếu có sai sót trong kĩ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đổ thiết kế ban đầu. • Chỉ có một số ít dược chất chế được dưới dạng tác dụng kéo dài [4]. 1.3.3. Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống Có nhiều hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống với các cơ chế giải phóng dược chất khác nhau [4], [19], [20]: • Hệ khuếch tán gồm 2 loại: hệ màng bao khuếch tán và hệ cốt trơ khuếch tán • Hệ hoà tan gồm 2 loại: hệ màng bao hoà tan và hệ cốt thân nước và sơ nước ăn mòn. • Hệ trao đổi ion. • Hệ thẩm thấu 14 Phần 2: THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu và phương pháp thực nghiệm 2.1.1. Nguyên vật liệu Bảng 2.1. Nguyên vật liệu Nơi sản xuất Tiêu chuẩn s tt Tên nguyên liệu 1 Acyclovir Trung Quốc ƯSP26 2 Lactose Trung quốc Eur Ph. 2000 3 Dicalci phosphat Trung quốc BP2001 4 Avicel PH101 Trung Quốc USP 24 5 Ethyl cellulose lOcp Nhật BP 2000 6 Dibutyl phtalat Trung Quốc TKHH 7 Triethyl citrat Đức USP24 8 Magnesi stearat Pháp Eur Ph. 2000 9 Poly vinyl pyrolidon K30 Pháp Eur Ph. 2000 10 Polivinyl alcolhol Đài Loan BP 2000 11 Natri hydroxyd Trung Quốc TKHH 12 Ethanol Việt Nam DĐVNIII 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu - Bộ rây phân tích kích thước hạt Trung Quốc - Cân kỹ thuật Satorius - Cân phân tích SATORIUS - Máy đo quang Hitachi u 1800 - Máy bao tầng sôi UNIGLATT - Máy siêu âm ƯLTRASONIC LC 60H - Hệ thống thử hoà tan VANKEL- VARIAN - Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GWF - Máy đo khối lượng riêng biểu kiến ERWEKA SVM - Máy đo độ mài mòn PHARMATEST PTF E - Cân xác định độ ẩm nhanh SATORIUS MA 30 2.1.3. Phương pháp nghiên cứu 15 ■ Phương pháp xây dựng đường chuẩn Xây dựng đường chuẩn ACV trong môi trường nước cất. - Cân chính xác 100 mg ACV, hoà với 60ml nước cất, siêu âm khoảng 1 giờ, thêm nước cất vừa đủ 100 ml dung dịch. Sau đó pha loãng thành các dung dịch có nồng độ lần lượt 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 |ig/ml. Tiến hành đo mật độ quang các dung dịch trên ở bước sóng 250nm. Từ kết quả thu được xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, vẽ đồ thị biểu thị sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ dược chất. ■ Phương pháp bào chế y Bào c h ế hạt ACV § Tạo hạt Hạt ACV được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt, với thành phần mỗi mẻ như sau: Acyclovir : 80 (g) Tá dược độn (thay đổi theo mục đích nghiên cứu) : 20 (g) Tá dược dính (thay đổi theo mục đích nghiên c ứ u ): vừa đủ Quy trình bào chế hạt ACV gồm các giai đoạn mô tả bằng sơ đồ ở hình 2.1. Hạt sau khi sấy được rây để chọn hạt có kích thước trong khoảng từ0,5 đến 1 mm. Phần bột mịn để bào chế tiếp mẻ sau. Bao hạt bằng dung dịch PVA 3% trong ethanol 70 % -Chuẩn bị dịch bao: Phân tán 3 g PVA trong khoảng 15 ml nước cất, đun cách thuỷ 30 phút, khuấy cho tan hết. Thêm cồn 80 % vừa đủ 100 ml. -Tiến hành bao hạt với dịch bao trên với tỉ lệ khối lượng hạt: thể tích dịch bao là 1:1 bằng máy bao tầng sôi với các thông số trình bày ở bảng 2.2. Sau khi phun hết dịch bao, cho máy hoạt động với các thông số trên15 phút rồi lấy hạt ra. Hạt sau khi bao được rây lấy hạt có kích thước 0,5 - 1 mm. 16 Hình 2.1. Sơ đồ các giai đoạn bào chê hạt ACV bằng phương pháp xát hạt ướt > Bào chê hạt ACV TDKD Hạt ACV thu được ở trên được bao một lớp màng TDKD với polyme tạo màng là EC. - Chuẩn bị dịch bao Ngâm và hoà tan hoàn toàn EC trong một lượng ethanol 96%. Thêm chất hoá dẻo DBP hoặc TEC và PVP vào dung dịch EC (a). Nghiền kỹ magnesi stearat, rây qua rây 125 |_im, thêm ethanol vào nghiền kỹ, kéo dần vào cốc chứa dịch (a). Khuấy trên máy khuấy từ khoảng 1 giờ. Lọc qua rây 125 |im thu được hỗn dịch bao đồng nhất. Thêm ethanol 96% vừa đủ thể tích. Quá trình khuấy được tiến hành liên tục trong suốt quá trình bao. - Tiến hành bao hạt theo công thức dịch bao như trên bằng m ^bỊpcrtầng sôi Ig/đọrnò' với các thông số của máy bao được thiết lập như bảng 2.2, riéng/đọ mò' cửa thộuư tlĩộr 7. 1 ,1 4— ữ /i.c ị \ v 17 S V- n . / ./ khí: nghiêng 60°. Sau khi phun hết dịch bao, cho máy hoạt động với các thông số trên 15 phút rồi lấy hạt đã bao ra sấy ở 50° c trong 1 giờ để ổn định màng. Bảng 2.2. Các thông sô kỹ thuật bao bằng thiết bị tầng sôi Giá trị Thông sô Nhiệt độ khí vào (°C) 60±5 Nhiệt độ khí ra (°C) 50±5 Độ mở cửa thông khí Nghiêng 45° Tốc độ phun dịch (ml/phút) 4 Áp suất vòi phun (bar) 1,5 Đường kính vòi phun (mm) 1,2 Khoảng cách giữa các lần rũ (giây) 30 Thời gian rũ (giây) 0,5 > Bào c h ế viên nang cứng ACV TDKD Hạt sau khi bao được đóng vào nang cứng bằng thiết bị đóng nang thủ công. Hàm lượng ACV trong mỗi viên nang là 200 mg. ■ Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng • Phương pháp phân tích kích thước hạt Sử dụng các rây có kích thước mắt rây 500, 800, 1000 I^m. Mẫu hạt đem xác định được cho rây qua các loại rây có kích thước lỗ rây nhỏ dần, cân lượng hạt giữ lại trên mỗi cỡ rây, từ đó xác định phần trăm lượng hạt ở mỗi phân đoạn. • Phương pháp xác định hiệu suất tạo hạt Hiệu suất tạo hạt (H) được tính theo công thức sau: H = — X 100 M (% ) - Trong đó: m: Khối lượng hạt kích thước 0,5 - 1 mm (g) M: Khối lượng nguyên liệu ban đầu (g) 18 • Phương pháp xác định độ trơn chảy Tốc độ chảy của hạt ACV chưa bao và hạt bao TDKD được đo trên máy đo ERWEKA GWF với đường kính lỗ phễu 12 mm. Tốc độ chảy được tính theo công thức: v = tg(p v: Tốc độ chảy (g/giây). (p: Góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng hạt chảy theo thời gian và trục hoành (trục thời gian). • Phương pháp đo khối lượng riêng biểu kiến Thể tích biểu kiến của hạt ACV và hạt bao ACV TDKD được đo trên máy đo ERWEKA SVM. Cân một lượng hạt (g) cho vào ống đong, rung đến thể tích không đổi V (ml). Khối lượng riêng biểu kiến được tính theo công thức: d = m /v Trong đó: d: Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml). m: Khối lượng hạt hoặc hạt bao TDKD (g). V: Thể tích biểu kiến của hạt (ml). • Phương pháp xác định độ mài mòn (đối với hạt chưa bao) Tiến hành trên máy đo độ mài mòn PHARMATEST. Cân chính xác khoảng 5 g hạt cho vào trống quay, quay 100 vòng. Sau đó lấy hạt ra, rây qua rây 315 |im để loại bột mịn. Cân lại mẫu hạt sau khi rây. Kết quả được tính như sau: „ X (% )= Trong đó: iTLi - m2 X 100 mi X : độ mài mòn m,: khối lượng hạt trước khi bị mài mòn (g). m2: khối lượng hạt sau khi bị mài mòn (g). 19 • Phương pháp xác định độ ẩm Tiến hành trên cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius MA 30. Cân khoảng 5 g hạt, nghiền mịn, đặt vào đĩa cân, đặt nhiệt độ là 105°c, theo dõi và đọc kết quả. • Phương pháp xác định độ bền cơ học khi bao trên thiết bị tầng sôi Cho hạt vào máy tầng sôi với các thông số như ghi ở bảng 2.2. Sau 30 phút mẫu hạt được lấy ra, rây qua rây 500 |im rồi cân khối lượng hạt trên rây, tính phần trăm so với tổng khối lượng hạt ban đầu. Tỉ lệ hạt trên rây càng lớn, độ bền cơ học của hạt càng cao. • Phương pháp định lượng dược chất từ hạt [13], [29] Tiến hành theo phương pháp đo quang ở bước sóng X = 250 nm - Mẫu thử: nghiền kỹ hạt ACV bằng máy nghiền bi. Cân chính xác một lượng bột chứa khoảng 100 mg ACV, siêu âm khoảng 30 phút với 60 ml dung dịch NaOH 0,1 M đểhoà tan hết ACV. Chuyển vào bình định mức 100 mlthêm dung dịch NaOH 0,1M đến vạch, ỉắc kỹ, lọc. Bỏ 30 ml dịch lọc đầu, lấy chính xác 1 ml dịch lọc cho vào bình định mức lOOml, thêm nước cất đến vạch, lắc đều. Đem đo quang ở bước sóng 250 nm. Song song tiến hành mẫu chuẩn. - Mẫu chuẩn: cân chính xác khoảng lOOmg ACV, siêu âm khoảng 30 phút với 60 ml dung dịch NaOH 0,1 M sau đó tiến hành tương tự thu được dung dịch chuẩn có nồng độ khoảng 10 |ig/ml. Hàm lượng ACV được tính theo công thức sau: Y(%) = D,.mc/Dc.mt X 100 Trong đó: Y: hàm lượng acyclovir (%). Dt: Mật độ quang của dung dịch thử. Dc: Mật độ quang của dung dịch chuẩn. mt: khối lượng bột mẫu thử (mg). mc: khối lượng ACV mẫu chuẩn (mg). 20 • Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ dạng bào ch ế [29] > Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ hạt ACV chưa bao và đã bao TDKD Sử dụng thử nghiệm hoà tan trên hệ thống thử hoà tan Vankel- Varian để đánh giá phần trăm ACV giải phóng từ hạt, hạt bao sau khoảng thời gian nhất định với các thông số: - Thiết bị: Cánh khuấy. - Môi trường hoà tan: 900 ml nước cất. - Tốc độ khuấy: 100 ± 1 vòng/phút. - Nhiệt độ môi trường hoà tan: 37± 0,5°c. - Mỗi mẫu thử cân một lượng hạt tương ứng khoảng 200 mg ACV. - Thời gian thử nghiệm: 8h. - Lấy mẫu vào các thời điểm: lh, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h. - Định lượng dược chất giải phóng bằng phương pháp đo mật độ quang ở bước sóng 250 nm. Tính lượng dược chất giải phóng căn cứ vào mẫu chuẩn có nồng độ khoảng 10 ng/ml. > Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ viên nang acyclovir tác dụng kéo dài Mỗi mẫu thử chứa 1 viên nang ACV bất kỳ, tiến hành tương tự như trên và tính kết quả dựa vào mẫu chuẩn • Phương pháp thiết k ế thí nghiệm và tối ưu hoá công thức bao - Bố trí thí nghiệm: theo mô hình mặt hợp tử tại tâm (D- optimal) sử dụng phần mềm Modde 5.0. - Tối ưu hoá: theo hàm mục tiêu bậc 2 bằng phần mềm Modde 5.0. Các thông số được tối ưu là: phần trăm ACV giải phóng từ hạt ACV TDKD sau lh, 2h, 4h, 6h, 8h và chỉ số biểu hiện cho sự giống nhau f2 theo qui định của FDA (United States Food and Drug Administration) khi so sánh giữa đồ thị hoà tan của hạt ACV TDKD bào chế được với đồ thị hoà tan dự kiến. Giá trị f2 được tính theo công thức: 21 1 f2= 50xlg < 1+ - + Y ( R t - T t ) 2 n ỵi i =1 1- 0,5 X100 Trong đó: t là số thứ tự điểm lấy mẫu. n là số điểm lấy mẫu. Tt và R, là phần trăm ACV hoà tan từ hạt bào chế được và dự kiến tại thời điểm lấy mẫu t. Khi đó hai đồ thị hoà tan được coi là tương tự nhau nếu f2 nằm trong khoảng 50-100. Giá trị f2 càng lớn, hai đồ thị càng giống nhau. 2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 2.2.1. Khảo sát môi tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của dung dịch ■ P hổ u v của dung dịch acyclovir Pha dung dịch ACV có nồng độ 10 |ig/ml trong nước cất. Sau đó tiến hành quét phổ trong vùng bước sóng từ 200->500 nm thu được phổ ở hình 2.2. Giopli I - $oiii|>le l X: 265.90 Tỉ lệ hạt có kích thước 0,8-lmm (%) 25,8±2.3 70 Phân bố kích thước hạt: Nhận xét: Hạt ACV tạo thành có độ trơn chảy tốt, độ bền cơ học cao, hàm lượng dược chất cao xấp xỉ lý thuyết. 2.2.3. Nghiên cứu bào ch ế hạt acyclovir tác dụng kéo dài Lựa chọn công thức bao ■ Hạt ACV giải phóng dược chất nhanh. Do vậy muốn bào chế hạt ACV TDKD cần phải bao màng kiểm soát giải phóng. Các thành phần màng bao được lựa chọn như sau: - Polyme: EC là polyme kiểm soát giải phóng dược chất. - Chất hoá dẻo: DBP hoặc TEC. - Chất chống dính: magnesi stearat. - PVP: Chất tạo kênh khuếch tán - Dung môi: ethanol 96%. Trước khi bố trí thí nghiệm tiến hành bao khảo sát với một số công thức bao như bảng 2.10. Hạt được bao theo phương pháp ghi ở mục 2.1.3. Sau khi bao để hạt 29 ổn định trong 2 ngày rồi tiến hành thử độ hoà tan theo phương pháp ghi ở mục 2.1.3. Kết quả thực nghiệm ghi ở bảng 2.11 và hình 2.4: Bảng 2.10. Thành phần các công thức bao khảo sát Thành phần CT1 CT2 CT3 CT4 EC (g) 1,5 1 3 3 6 1 - DBP (g) 1,5 0,5 TEC (g) - PVP (g) 1 0,5 1 0 Magnesi stearat 2 0,5 0,5 0,5 Ethanol 96% (ml) 50 100 100 200 - - Bảng 2.11. Phần trăm dược chất giải phóng từ hạt bao của các công thức bao khảo sát CT % ACV giải phóng theo thời gian(%) 6h 7h 3h 4h 5h 8h lh 2h CT1 64,2 85,0 97,4 100,3 _ _ _ _ CT2 CT3 26,8 31,9 40,1 51,0 54,9 64,9 63,7 73,9 71,4 81,8 78,0 86,2 84,8 89,0 88,2 89,9 CT4 11,0 20,8 33,7 43,1 54,6 60,8 65,9 68,9 120 OJ0 s 'O .s 100 a 80 •& 60 -CT3 ! y 40 -CT4 -CT1 : -CT2 < Ậ 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Thời gian (h) Hình 2.4. Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng ACV theo thời gian từ hạt bao của các công thức bao khảo sát 30 Nhận xét: Công thức 1 giải phóng hết dược chất sau 4 giờ, công thức 4 sau 8 giờ mới giải phóng chưa tới 70% dược chất. Công thức 2 và công thức 3 giải phóng dược chất khá đều đặn sau 8 giờ. Như vậy thành phần màng bao có ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ giải phóng dược chất. ■ Thiết k ế thí nghiệm Dựa vào kết quả khảo sát đánh giá sự ảnh hưởng của các yếu tố trong thành phần màng bao đến phần trăm dược chất giải phóng tại các thời điểm ở trên, các mức và khoảng biến thiên của các biến độc lập được trình bày ở bảng 2.12. Bảng 2.12. Các mức của biến độc lập Các mức Biến độc lập Ký hiệu Mức dưới Mức cơ sở Mức trên E C (g) X, 2 4 6 Chất hóa dẻo (g) x2 0,5 1 Magnesi stearat (g) x3 x4 0,5 1,5 1,5 2,5 0 0,5 1 PVP (g) Loại chất hoá dẻo: DBP hoặc TEC Căn cứ vào tiêu chuẩn chung của thuốc TDKD, đưa ra biến phụ thuộc Yị! phần trăm dược chất giải phóng tại thời điểm i giờ (i =1, 2, 4, 6, 8) với các yêu cầu sau: Bảng 2.13. Các biến phụ thuộc Ký hiệu Yêu cầu % acyclovir giải phóng sau 1 h Y, 10 + 25 % acyclovir giải phóng sau 2 h y2 3 0 -4 0 % acyclovir giải phóng sau 4 h y4 4 0 -5 0 % acyclovir giải phóng sau 6 h y6 60 + 70 % acyclovir giải phóng sau 8 h y8 80 -100 Biến phụ thuộc Các thí nghiệm được bố trí theo mô hình thiết kế mặt hợp tử tại tâm. Với sự trợ giúp của phần mềm modde 5.0, các thí nghiệm được bố trí như trong bảng 2.14. 31 Bảng 2.14. Bảng thiết kê thí nghiệm STT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 X I (g) 6 2 6 2 6 2 2 2 2 2 6 3,3 4,7 6 4 2 6 6 2 6 2 6 2 2 4 4 4 4 X2 (g) 0,5 1,5 1,5 0,5 1,5 0,5 0,5 1,5 0,8 1,16 0,5 0,5 0,5 1 1,5 0,5 1,5 0,5 1,5 0,5 0,5 1,5 1,5 1,5 1 1 1 1 X3 (g) 0,5 0,5 0,5 2,5 2,5 1,16 0,5 2,5 0,5 2,5 2,5 0,5 2,5 1,5 1,5 0,5 0,5 0,5 0,5 2,5 2,5 2,5 1,8 2,5 2,5 1,5 1,5 1,5 X4 (g) 0 0 1 0 0 1 0,3 0,66 1 1 0,66 1 1 0,5 0,5 0 0 1 1 0 1 1 0 0,3 0,5 0,5 0,5 0,5 X5 TEC TEC TEC TEC TEC TEC TEC TEC TEC TEC TEC TEC TEC TEC TEC DBP DBP DBP DBP DBP DBP DBP DBP DBP DBP DBP DBP DBP Các thông số của thiết bị bao tầng sôi được giữ cố định như ghi ở bảng 2.2, riêng độ mở cửa thông khí: nghiêng 60°. Dịch bao được pha theo phương pháp ghi ở mục 2.1.3 sao cho nồng độ EC được giữ cố định là 3%. *Tiến hành thí nghiệm - Bao hạt ACV TDKD theo 28 công thức như mô hình thí nghiệm đã thiết kế. Mỗi mẻ bao 100 g hạt theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.1.3. - Hạt đã bao để ổn định trong 2 ngày rồi tiến hành đánh giá các đặc tính của hạt: độ trơn chảy, độ mài mòn, khối lượng riêng biểu kiến, hàm lượng dược chất và 32 thử hoà tan theo phương pháp mô tả ở mục 2.1.3. Kết quả thực nghiệm ghi ở bảng 2.15 và bảng 2.16. Bảng 2.15. Khối lượng riêng biểu kiến, tốc độ chảy và hàm lượng dược chất của các hạt bao Công thức 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Khối lượng riêng biểu kiến(g/ml) 0,70 0,70 0,72 0,72 0,72 0,71 0,71 0,73 0,74 0,72 0,72 0,71 0,70 0,72 0,70 0,73 0,73 0,70 0,70 0,71 0,70 0,72 0,71 0,72 0,74 0,72 0,72 0,71 Độ trơn chảy(g/s) 14,9 13,9 14,2 13,9 14,1 13,7 14,2 13,9 14,1 13,8 14,9 14,2 14,4 15,0 13,9 14,5 14,6 15,1 13,7 14,8 13,6 14,5 13,9 14,2 13,4 14,1 14,5 14,3 Hàm lượng ACV(%) 71,9 73,4 72,9 72,3 72 74,3 72,7 74,1 73,1 72,7 71,8 72,4 72,9 72,4 71,8 72,1 72,7 72,8 73,8 72,6 73,5 71,5 73,6 71,5 72,5 72,7 72,3 71,8 Nhận xét: Hạt bao tạo thành có khối lượng riêng biểu kiến từ 0,7 -7- 0,74 mg/ml, cao hơn so với hạt chưa bao. Hạt có độ trơn chảy tốt, từ 13,4 4- 15,1 g/s. Hàm lượng ACV giảm so với hạt chưa bao và khác nhau giữa các công thức có thành phần màng bao khác 33 nhau. Điều này cho thấy việc định lượng để xác định lượng ACV trong hạt khi tiến hành thử hoà tan là cần thiết để thu được kết quả chính xác. B ảng 2.16. Phần trăm ACV giải phóng theo thời gian từ hạt bao % A C V g iả i p h ó n g th eo th ời g ia n (% ) C ông th ứ c 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h 1 14,0 22,7 32,6 41,2 49,1 56,3 61,3 67,3 2 38,0 54,6 67,0 77,3 82,7 84,6 87,6 90,7 3 17,3 27,4 39,1 49,3 57,4 64,1 69,7 74,9 4 50,5 62,0 76,4 88,8 92,7 97,5 97,5 97,5 5 12,7 32,7 42,2 54,7 64,3 72,1 73,8 79,4 6 66,0 82,9 91,7 95,1 97,5 97,7 97,9 98,0 7 43,7 62,6 75,4 83,6 90,0 93,5 97,2 97,5 8 41,0 61,4 75,4 87,0 90,6 92,7 92,9 92,9 9 40,0 60,3 72,3 81,4 84,7 89,3 89,6 89,7 10 55,8 71,3 85,8 93,6 95,2 95,3 95,4 95,5 11 19,2 36,4 49,6 58,5 67,8 75,7 80,0 82,1 12 31,2 50,0 64,9 73,9 81,5 86,2 89,0 89,7 13 21,3 43,4 64,1 78,1 88,3 93,9 96,8 99,6 14 14,2 28,9 34,4 42,7 50,2 57,5 63,0 74,2 15 23,9 42,0 55,0 26,6 75,7 82,6 87,2 90,2 16 28,8 47,0 62,0 71,8 78,3 83,5 87,4 89,3 17 11,0 21,8 34,4 45,9 56,2 61,8 64,0 67,4 18 12,9 18,3 25,5 32,1 38,1 46,1 51,2 60,5 19 43,2 64,3 75,1 83,5 92,6 93,2 95,1 97,7 20 14,0 26,0 33,4 41,5 49,8 56,7 62,7 71,5 21 64,5 80,6 88,0 89,9 91,6 92,4 92,1 92,4 22 11,3 19,8 24,9 30,1 35,1 41,0 46,3 51,2 23 52,7 73,0 85,2 90,7 92,6 94,9 95,1 95,6 24 61,0 83,7 90,0 94,0 94,7 95,2 95,5 95,7 25 15,0 30,0 39,1 48,0 57,2 63,9 70,4 74,0 26 14,1 26,2 37,7 48,2 57,0 64,9 70,7 76,6 27 14,7 27,4 37,4 46,7 54,5 62,9 66,6 70,0 28 13,0 26,6 36,9 47,6 56,7 61,7 66,3 72,1 0,943 0,960 0,961 0,858 0,958 0,951 0,933 0,863 R hiệu chỉnh N hận xét: 34 Hạt bao với các thành phần màng bao khác nhau có tốc độ giải phóng dược chất khác nhau. Như vậy, thành phần màng bao có ảnh hưởng lớn đến tốc độ giải phónc dược chất từ hạt bao. ■ Khảo sát ảnh hưởng của thành phần màng bao đến khả năng giải phóng dược chất Xử lv số liệu bằng phần mềm Modde 5.0. Từ đó tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố: khối lượng EC, khối lượng PVP, khối lượng magnesi stearat, khối lượng TEC (hoặc DBP), loại chất hoá dẻo lên khả năng giải phóng dược chất từ các mẫu hạt ACV qua phân tích mặt đáp. Mặt đáp của các biến phụ thuộc được thể hiện ớ các hình sau: Hình 2.5. Mặt đáp của Y6 theo khối lượng EC và p y p ( TEC =1 g; magnesi stearat = 1,5 g) Y4 Hình 2.6. Mặt đáp của Y4 theo khối lượng EC và magnesi stearat (DBP = 1 g; PVP = 0 5 g) YS Hình 2.7. Mặt đáp của Y6 theo khôi lượng EC và TEC (PVP = 0,5g; magnesỉ stearat = 1,5 g) 36 Y6 Hình 2.8. Mạt đáp của Y6 theo khối lượng EC và DBP (PVP = 0,5 g; magnesỉ stearat = 1,5 g) ♦ Ảnh hưởng của EC Qua phân tích các mặt đáp trên cho thấy, khi tăng khối lượng EC thì phần trăm ACV hoà tan trong môi trườnẹ ẹiảm. Điều nàv có thể ẹiải thích như sau: EC là polyme không tan trong nước, tạo ra một lớp màng bao kiểm soát quá trình giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán. EC tăng, hề dày lớp khuếch tán tăng, tốc độ giải phóng dược chất giảm. Ví dụ: Công thức 4 và công thức 20 có cùng lượng chất hoá dẻo (0,5 g), PVP =0 g, magnesi stearat = 2,5 o. Trong đó công thức 4 có lượiig EC là 2 g, công thức 20 có lượng EC là 6 g. Kết quả cho thấy hạt bao theo công thức 4 giải phóng hết dược chất sau 8 giờ còn hạt bao theo côn8 thức 20 giải phóng chưa đến 75% dược chất sau 8 giờ ( Hình 2.9). ♦ Ảnh hưởng PVP Ảnh hưởng của PVP được thể hiện qua mặt đáp hình 2.5. Khi tăng lượng PVP, phần trăm giải phóng dược chất từ hạt bao tăng. Xu hướnẹ này thể hiện rõ khi EC ở mức thấp. Với EC ở mức cao, khi tăng PVP, phần trăm dược chất giải phóng tăng không đáng kể. Nguyên nhân có thể do PVP là polyme thân nước tạo kênh khuếch tán giúp điều khiển quá trình giải phóng dược chất nhưng khi EC ở mức cao, bề dày lớp khuếch tán tăng nên vai trò của PVP không thể hiện rõ. 37 Thời gian (h) Hình 2.9. Ảnh hưởng của EC đến phần tră m ACV giải p h ó n g từ hạt bao +Ảnh hưởng của magnesi stearat Hình 2.6 biểu diễn ảnh hưởng của magnesi stearat lên khả năng giải phóng dược chất từ hạt bao. Nhận thấy, magnesi stearat đóng vai trò là chất chống dính có ảnh hưởng phức tạp đến khả năng giải phóng dược chất từ hạt bao. Khi lượng EC thấp, magnesi stearat làm tăng tốc độ giải phóng dược chất từ hạt bao. Khi lượng EC cao (>3 g), với khối lượng magnesi stearat tăng từ 0,5 -1,3 g thì phần trăm giải phóng của dược chất giảm, với khối lượng magnesi stearat từ 1,3 -2,5 g làm tăng phần trăm giải phóng của dược chất từ hạt bao. Điều này có thể giải thích: magnesi stearat có tính sơ nước, ở tỷ lệ nhỏ so với EC làm giảm khả năng thấm nước của màng bao nên hạn chế sự hòa tan dược chất, ở tỷ lệ lớn so với khối lượng EC làm giảm khả năng bám dính của màng vào nhân bao hoặc làm xuất hiện các điểm đứt gãy trên bề mặt màng bao dẫn đến tăng khả năng giải phóng dược chất. ♦Ảnh hưởng của chất hoá dẻo > So sánh ảnh hưởng của loại chất hoá dẻo DBP và TEC Dựa vào mặt đáp của Y6 ở hình 2.7 và 2.8 cho thấy, với cùng một khối lượng EC, sử dụng chất hoá dẻo là DBP thì phần trăm giải phóng dược chất chậm hơn so với dùng TEC. Điều này có thể do TEC có tính thân nước làm tăng tính thấm nước của màng bao nên làm tăng phần trăm giải phóng dược chất từ hạt bao. > Ánh hưởng của lượng chất hoá dẻo 38 Lượng chất hoá dẻo có ảnh hưởng phức tạp đến khả năng giải phóng dược chất từ hạt bao: - Anh hưởng của lượng TEC: Mặt đáp của Y6 ở hình 2.7 cho thấy khi khối lượng TEC tăng từ 0,5 g đến 1 g làm giảm phần trăm dược chất giải phóng. Khi tăng lượng TEC từ 1 g đến 1,5 g làm tăng giải phóng dược chất. Nguyên nhân có thể do với lượng nhỏ TEC mới chỉ có tác dụng tăng khả năng bám dính của màng vào nhân bao, chỉ khi dùng với lượng lớn hơn 1 g mới có tác dụng làm tăng khả năng thấm nước của màng nên tăng phần trăm giải phóng dược chất. - Anh hưởng của lượng DBP: Mặt đáp của Y6 ở hình 2.8 cho thấy khi khối lượng DBP tăng từ 0,5 g đến 0,8 g làm giảm phần trăm dược chất giải phóng. Khi tăng lượng DBP từ 0,8 g đến 1,5 g làm tăng giải phóng dược chất nhưng không đáng kể. Điều này có thể do DBP sơ nước, lượng nhỏ làm giảm khả năng thấm nước của màng nên giảm phần trăm giải phóng dược chất. Với lượng lớn, DBP làm độ nhớt dịch bao tăng, nhất là khi EC ở mức cao, hơn nữa dịch bao trở nên quá sơ nước làm màng bao khó kết dính vào nhân bao nên quá trình giải phóng dược chất khó kiểm soát. ■ Lựa chọn công thức bao tối ưu - Tiến hành tối ưu hoá theo hàm mục tiêu bậc 2 bằng phần mềm Modde 5.0, công thức tối ưu hoá được tìm ra như sau (công thức 29): - EC 5,68 g TEC 1,46 g PVP 0,8 g Magnesi stearat 0,58 g Cồn 96% 190 ml Tiến hành bao 3 mẫu hạt theo công thức như trên, mỗi mẻ 100 g hạt theo phương pháp như ghi ở mục 2.1.3. Xác định khối lượng riêng biểu kiến, độ ẩm, độ trơn chảy và định lượng ACV trong hạt theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.1.3 (lấy kết quả trung bình của 3 mẫu) thu được kết quả ghi ở bảng 2.17. 39 Bảng 2.17. Một sô đặc tính của hạt bao ACV theo công thức 29 Hàm lượng ACV Khối lượng riêng (%) 72,4± 0,76 biêu kiến (g/ml) - 0,7± 0,1 Độ trơn chảy (g/s) Độ ẩm(%) 14,6 ±1,2 0,56 ± 0,04 Tiến hành thử hoà tan các mẫu hạt của công thức 29 theo phương pháp đã nêu trong mục 2.1.3 (lấy kết quả trung bình của 3 mẫu) và so sánh khả năng giải phóng dược chất với độ hoà tan dự kiến. Kết quả thu được như sau: Bảng 2.18. Phần trăm ACV giải phóng theo thời gian từ hạt bao theo công thức tối ưu (công thức 29) % ACV giải phóng theo thời gian (% ) Công thức Dự kiến CT 29 3h f2 lh 2h 16,7 29,6 19,0 27,1 38,1 49,3 58,2 63,5 70,9 78,5 79,8 ±1,21 ±2,0 ±1,8 ±2,3 ±3,8 ±4,2 ±5,0 ±4,3 ±2,1 4h 5h 42,2 6h 7h 66,3 8h 77 Thòi gia 11 Ui I Hình 2.10. Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng ACV theo thời gian từ hạt bao của công thức 29 Nhận xét: 40 Hạt bao ACV thu được có tốc độ giải phóng dược chất gần giống với mô hình dự kiến, như vậy có thể thấy mô hình thiết kế phù hợp với thực tế. Hạt bao thu được từ công thức tối ưu trên có thể sử dụng để đóng nang ACV TDKD. Đ ề xuất tiêu chuẩn hạt bao acyclovir tác dụng kéo dài ■ Từ kết quả khảo sát trên, đề xuất một số chỉ tiêu cho hạt bao ACV TDKD như bảng 2.19. Bảng 2.19. Tiêu chuẩn hạt bao acyclovir TDKD dùng đóng nang Chỉ tiêu Yêu cầu Độ ẩm (%) < 1 Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml) > 0,7 Tốc độ trơn chảy (g/s) > 13 Hàm lượng ACV (%) >70 Tốc độ giải phóng dược chất (%) 1 giờ : 10 *20 2 giờ : 25 - 35 4 giờ : 40 - 55 6 g iờ : 60 - 70 8 g iờ : > 75 2.2.4. Nghiên cứu bào ch ế viên nang acyclovir tác dụng kéo dài ■ . Xây dựng công thức đóng nang Các hạt bao đã đạt các chỉ tiêu chất lượng trên được đóng vào nang cứng theo phương pháp đong theo thể tích. - 200 mg ACV tương ứng với 277 mg hạt bao - Thể tích tương ứng của hạt bao sẽ là: v = m/d = 0,395 (ml) - Từ đó chọn nang số 1 có dung tích 0,47 ml, như vậy cần phải thêm hạt trơ vào. - Hạt trơ được bào chế bằng các tá dược Avicel (20%) và lactose (80%) theo phương pháp tương tự như phương pháp tạo hạt ở mục 2.1.3. Tiếnhành đo khối lượng riêng biểu kiến của hạt trơ thu được d = 0,51 g /ml. Từ đó tính ra được lượng hạt trơ cần thêm vào một nang thuốc là: m hạttrơ= (0,47 - 0,395) X 0,51 X 103 = 38 (mg) 41 > Công thức (tính cho 1 viên): Hạt bao acyclovir TDKD 277 mg Hạt trơ 38 mg ■ Đánh giá khả năng hoà tan viên nang acyclovir tác dụng kéo dài Tiến hành đóng nang bằng phương pháp đóng nang thủ công, sau đó đánh giá khả năng hoà tan theo phương pháp ghi ở mục 2.1.3. Kết quả như sau: Bảng 2.20. Phần trăm AC V giải phóng theo thời gian từ hạt bao và viên nang acyclovir TDKD % ACV giải phóng theo thời gian (%) Công thức lh 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h Hạt bao 19,0 27,1 38,1 49,3 58,2 63,5 70,9 78,5 Viên nang ACV TDKD 18,3 29,3 37,8 50,2 60,2 64,2 71,4 74,8 ± 2 ,4 ± 2,3 ± 3,0 ± 2,3 ± 2 ,6 ± 4 ,2 ±4,1 ±3, 2 9 0 f {5 3 8 0 7 0 6 0 5 0 ■Viên nangị 40 ■Hạt bao ^ 3 0 * ”10 0 10 Thời gian (h) Hình 2.11. Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng dược chất từ viên nang acyclovir TDKD so sánh với hạt bao * Nhận xét Viên nang thu được có tốc độ giải phóng khá giống với hạt bao. Như vậy quá trình đóng nang không ảnh hưởng đến phần trăm giải phóng dược chất. 42 2.3. Bàn luận 2.3.1. Về nghiên cứu bào ch ế hạt acyclovir Theo dự kiến ban đầu, hạt ACV sẽ được bào chế bằng thiết bị tạo hạt tầng sôi. Nhưng do khó khăn về thiết bị nên phương pháp được lựa chọn để bào chế hạt ACV là phương pháp xát hạt qua rây. Đây là phương pháp được áp dụng rộng rãi trong bào chế viên nén. Phương pháp tạo hạt ướt bằng phương pháp xát hạt qua rây đơn giản, dễ thực hiện, không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp nhưng hạt tạo thành có độ bền cơ học kém, bề mặt hạt không nhẵn và hình dạng hạt không đồng đều. Để tạo điều kiện thuận lợi cho các quá trình bào chế tiếp theo, cần cải thiện độ bền cơ học và đặc tính bề mặt hạt. Trong nghiên cứu này, các biện pháp được áp dụng là: -Sử dụng tá dược độn thích hợp: Hàm lượng viên nang dự kiến khá lớn, nếu đưa nhiều tá dược độn vào công thức tạo hạt sẽ gây khó khăn cho quá trình đóng nang. Qua khảo sát, dùng Avicel làm tá dược độn thì hạt tạo thành chắc và hiệu suất tạo hạt cao. Công thức có tỷ lệ dược chất 80% và Avicel 20% đã được lựa chọn. -Sử dụng tá dược dính thích hợp: Các tá dược dính với nồng độ thông thường trong bào chế viên nén không thể đảm bảo những đặc tính của hạt theo dự kiến. Nếu tăng nồng độ tá dược dính lên cao để đạt độ bền cơ học mong muốn thì gây hiện tượng bết dính, khó xát hạt và giảm hiệu suất. Qua nghiên cứu, lựa chọn biện pháp phối hợp PVA và PVP nhằm giảm nồng độ tá dược dính và cải thiện độ tan của dược chất. Sử dụng dung môi là nước tạo hạt có độ bền cơ học tốt hơn và hiệu suất cao hơn dùng cồn có thể do cồn bay hơi nhanh làm khối ẩm không đủ dẻo và khi bay hơi tạo lỗ xốp bên trong hạt. Phối hợp PVA 5% và PVP 10% trong nước làm tá dược dính tạo hạt có độ bền cơ học và hiệu suất tương đối cao. -Bao lót bằng dung dịch PVA 3% trong cồn 70%: Hạt sau khi bào chế được bao bằng dung dịch PVA 3% trong máy tầng sôi nhằm tạo bề mặt nhẵn thích hợp cho bao tác dụng kéo dài. Sau khi bao hạt trơn chảy tốt hơn, kích thước hạt đồng đều hơn và có độ bền cơ học cao hơn. Mặt khác màng bao không ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ hạt. 43 2.3.2. Về bào ch ế hạt acyclovỉr tác dụng kéo dài Hạt sau khi bao với dung dịch PVA giải phóng trên 90% dược chất sau 30 phút. Điều này cho thấy nhân tố chính để kéo dài giải phóng dược chất là lớp màng kiểm soát giải phóng bao quanh hạt. Polyme chính để kéo dài giải phóng là EC. Đây là polyme được sử dụng khá rộng rãi trong bao màng TDKD. Hạt ACV TDKD được bào chế theo phương pháp bao hạt bằng các tá dược bao thích hợp trong thiết bị tầng sôi. Khó khăn lớn nhất trong nghiên cứu này là lựa chọn thông số kĩ thuật của thiết bị tầng sôi phù hợp cho quá trình bao hạt. Bởi vì, mặc dù đã tìm biện pháp cải thiện độ bền cơ học nhưng do hạt được xát qua rây nên khi bao bằng thiết bị tầng sôi hạt vẫn bị vỡ một lượng nhỏ, gây khó khăn cho việc kiểm soát tính đồng nhất giữa các mẻ bao và các hạt trong cùng một mẻ bao. Trong luận văn này, quá trình bào chế chưa được tối ưu hoá, các thông số bào chế mới chỉ được chọn qua những bước thăm dò và bào chế thử. Do bao với hỗn dịch, hạt bao xong cần để một thời gian để ổn định màng. Thực tế cho thấy, thời gian ổn định màng khác nhau khả năng giải phóng dược chất từ màng bao khác nhau. Do điều kiện thực tế, trong nghiên cứu này hạt bao mới chỉ được để ổn định trong 2 ngày. Để lựa chọn thời gian thích hợp cần có nghiên cứu sâu hơn về tính ổn định của màng bao. Các thành phần tá dược trong công thức bao có ảnh hưởng lớn đến khả năng giải phóng dược chất từ hạt bao. Qua nghiên cứu ảnh hưởng của 4 yếu tố: lượng EC, lượng PVP, lượng magnesi stearat, loại chất hoá dẻo và lượng chất hoá dẻo (TEC hoặc DBP) cho thấy EC là nhân tố chính đóng vai trò kiểm soát quá trình giải phóng. Tăng lượng EC làm chậm tốc độ giải phóng dược chất từ hạt bao. PVP đóng vai trò tạo kênh khuếch tán làm tăng tốc độ giải phóng dược chất. Lượng chất hoá dẻo và magnesi stearat có ảnh hưởng phức tạp đến khả năng giải phóng dược chất từ hạt bao. Sử dụng DBP dược chất giải phóng chậm hơn so với TEC. Trên cơ sở khảo sát ảnh hưởng của các biến độc lập qua 28 công thức thực nghiệm, công thức tối ưu được lựa chọn đã đáp ứng yêu cầu cơ bản về giải phóng cho viên TDKD. 2.3.3. Về nghiên cứu bào chế viên nang acyclovỉr tác dụng kéo dài 44 Hạt ACV TDKD được đóng vào nang cứng bằng máy đóng nang thủ cồng. Hạt trơ được thêm vào cho đủ thể tích vỏ nang. Hạt trơ được bào chế bằng tá dược Avicel và lactose có khối lượng riêng biểu kiến thấp hơn hạt bao nên khi trộn hạt khó kiểm soát được độ đồng đều. Nếu áp dụng trong sản xuất không nhất thiết phải dùng hạt trơ. Do chưa có viên đối chiếu trên thị trường và các Dược điển chưa có chuyên luận về dạng thuốc ACV TDKD nên khả năng giải phóng dược chất được đề xuất dựa trên tiêu chuẩn chung của thuốc tác dụng kéo dài. 45 KẾT LUẬN Với mục tiêu đã đề ra, sau quá trình thực nghiệm, việc nghiên cứu bào chế viên nang chứa hạt bao ACV TDKD đã đạt được những kết quả sau: 1. Đã xây dựng được công thức bào chế hạt ACV bằng phương pháp xát hạt ướt với thành phần như sau: ACV 80 g Avicel 20 g PVP 4g PVA 2g Nước 40 ml 2. Đã bao hạt bằng dung dịch PVA 3% trong cồn 70% để cải thiện các đặc tính của hạt thích hợp cho quá trình bao màng TDKD. 3. Đã bao hạt ACV TDKD với các tá dược: EC, PVP, magnesi stearat, DBP (hoặc TEC). Bằng phương pháp bố trí thí nghiệm đã đánh giá được ảnh hưởng của các yếu tố trong công thức màng bao đến khả năng giải phóng dược chất từ hạt bao. Trong đó EC là nhân tố chính đóng vai trò kiểm soát quá trình giải phóng dược chất. Tăng EC làm chậm tốc độ giải phóng dược chất. PVP làm tăng tốc độ giải phóng dược chất. Magnesi stearat, loại chất hoá dẻo và lượng chất hoá dẻo ảnh hưởng với nhiều mức độ khác nhau đến khả năng giải phóng dược chất. 4. Đã lựa chọn được công thức bao tối ưu để bào chế hạt ACV TDKD như sau: 5. EC 5,68 g TEC 1,46 g PVP 0,8 g Magnesi stearat 0,58 g Cồn 96% 190 ml Bào chế được viên nang chứa hạt bao ACV TDKD có khả năng giải phóng dược chất kéo dài được 12 giờ với hàm lượng 200 mg. Đề xuất 1. Tiếp tục nghiên cứu ảnh hưởng của một số thông số kỹ thuật tới khả năng giải phóng dược chất của hạt ACV TDKD. 2. Nghiên cứu độ ổn định và sinh khả dụng của viên nang ACV TDKD. 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt: 1. Lê Hoàng Anh (2006), Nghiên cứu bào ch ế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học khoá 56, Trường Đại học Dược Hà Nội. 2. Bộ y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr. 89-91. 3. Bộ môn bào chế (2004), Kỹ thuật bào ch ế và sinh dược học các dạng thuốc, tập 2, NXB Y học, tr. 158-162,168-171, 221-226. 4. Bộ môn bào chế (2005), M ột s ố chuyên đề về bào c h ế hiện đại (tài liệu sau đại học), Trường đại học dược Hà Nội, tr. 78-80, 100-122, 143-170. 5. Bộ môn Hoá Dược (2004), Hoá dược, tập 2, Trường đại học Dược Hà Nội, tr. 283-285. 6. Ngô Thị Thu Hằng (2007), Nghiên cứu bào ch ế viên nang acyclovir tác dụng kéo dài, Luận văn thạc sĩ dược học khoá 9, Trường Đại học dược Hà Nội. 7. Nguyễn Thị Hồng (2005), Nghiên cứu bào ch ế vi nang acyclovir tác dụng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học khoá 55, Trường Đại học dược Hà Nội. 8. Đào Văn Phan, Trần Thị Giáng Hương, Nguyễn Trọng Thông (2004), Dược lý học lâm sàng, Nhà xuất bản y học, tr. 290-291. 9. Nguyễn Thị Trang (2006), Nghiên cứu bào ch ế hỗn dịch uống acyclovir, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học khoá 56, Trường đại học dược Hà Nội ỈO.Vidal Việt Nam (2002), tr. 580-583. Tài liệu tiếng Anh: 11. Augsburger Larry L. et al (1997), Pharmaceutỉcal granulation technology, Marcel Dekker Inc., pp. 7-23, 59-73. 12.Botton s. (1997), Pharmaceutical statistic, Marcel Dekker Inc., pp. 591-604. 13. BP 2005, pp. 53-54, 2206-2208. 14. Chan L. w . (2006), “Comparative Study of the Fluid Dynamic of Bottom Spray Fluid Bed Coaters”, AAPS Pharm. Sci Tech 7(2), pp. E1 - E9. 15.Cheu s. J. et al. (2001), “In vitro modified release of acyclovir from ethyl cellulose microspheres”, J. Microencapsulation vol.18 no.5, pp. 559-565. ló.C ole Graham (1995), Pharmaceutical Coating Technology, Taylor and Francis, pp. 372-405, 65-117. 17. Fuentes. et al (2006), “Estimation of the percolation thresholds in acyclovir hydrophilic matrix tablets”, Eur. J. o f Pharm. and Biopharm. 64 (2006), pp. 336-342. 18.Groning R. et al (1998,), “Acyclovir serum concentrations following peroral administration of magnetic depot tablets and iníluence of extracorpotion magnets to control gastrointestinal transit”, Eur. J. ofPharm . and Biopharm. 46(1998) ,pp. 295-391. 19.Jantzen Gwen M. and Joseph R. Robinson (1995), Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc., pp. 575-593. 20.Joseph R. Robinson, Vincent. H. L. Lee (1987), Controlled drug delivery, Second edition. Marcel Dekker, Inc., pp. 391-395. 21.Kibbe A.H (2000), Handbook o f Pharmaceutical Excipients, third Ed., American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, pp. 195201,424-426, 433, 574-576. 22. Law s. L. et al (2000), “Acyclovir- containing liposomes for potential ocular delivery corneal penetration and absorption”, J. ờ f Contr. Rel. 63, pp. 135140. 23.Martindaỉe (2005), pp. 626-628. 24. Martinez- Sancho c . (2004), “Study of gamma- iradiation effects on aciclovir poly (D,L- lacyic- co-glycolic) acid microsphere for intravitreal administration”, J. ò f Contr, Rel. 99 , pp. 41-52. 25.McGinity J. w. et al. (1989), Aqueous polỵmeric coatings fo r pharmaceutical dosage forms, Marcel Dekker InC, pp. 63-79, 275-287. 26.Plannsek o ., “The utilization of surface free-energy parameters for the selection of a suitable binder in fluidzed bed granulation”, Int. J. Pharm. 207, pp. 77-88. 27.Rokhade A. p. et al (2006), “Synthesis and characterization of semiinterpenetrating polymer network microspheres of acrylamide grafted dextran and chitosan for controlled release of acyclovir”, Carbohydrate Polymers, pp. 1-9. 28.Tallury. et al (2006), “Poly ( ethylene-co-vinyl acetate) copolymer matrix for delivery of chlorhexidine and acyclovir drugs for use in oral environment: Effect of drug combination, copolymer composition and coating on the drug release rate”, Dental Materials 939, pp. 1-6. 29. Tu J. et al (2001), “Formulation and pharmacokinetic studyes of acyclovir controlled-release capsules”, Drug Deveĩ.t and Ind. Pharm. 27 (7), pp. 687692. 30.Tuncer Degim et al. (2006), “ A sustained release dosage form of acyclovir for buccal application: An experimental study in dogs”, Journal ỡ f Drug Targeting 14(1), pp. 35-44. 31. USP 29, pp. 53-54. [...]... yếu tố này liên quan, tác động lẫn nhau rất khó 10 để dự đoán ảnh hưởng của chúng đến đặc tính của hạt nếu khồng qua nghiên cứu thực nghiệm [11] 1.2.2 K ỹ thuật bao hạt Bao hạt nhằm mục đích bảo vệ dược chất; hạn chế sự tương tác giữa các thành phần khi đóng nang, dập viên ; cải thiện sinh khả dụng của dược chất (bao tan trong ruột, bao giải phóng dược chất kéo dài) Phương pháp bao phổ biến và phát... Nói bao ị Bu 0113 bao —— Cột ctõ' -Lưới ịMina [Miổi iilii -V òì pliuu Hình 1.2 Sơ đồ cấu tạo thiết bị tầng sôi Wurster 1.3 Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài 1.3.1 Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị trong thời gian dài. .. dược chất ■ Phương pháp bào chế y Bào c h ế hạt ACV § Tạo hạt Hạt ACV được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt, với thành phần mỗi mẻ như sau: Acyclovir : 80 (g) Tá dược độn (thay đổi theo mục đích nghiên cứu) : 20 (g) Tá dược dính (thay đổi theo mục đích nghiên c ứ u ): vừa đủ Quy trình bào chế hạt ACV gồm các giai đoạn mô tả bằng sơ đồ ở hình 2.1 Hạt sau khi sấy được rây để chọn hạt có kích thước trong... thiết kế ban đầu • Chỉ có một số ít dược chất chế được dưới dạng tác dụng kéo dài [4] 1.3.3 Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống Có nhiều hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống với các cơ chế giải phóng dược chất khác nhau [4], [19], [20]: • Hệ khuếch tán gồm 2 loại: hệ màng bao khuếch tán và hệ cốt trơ khuếch tán • Hệ hoà tan gồm 2 loại: hệ màng bao hoà tan và hệ cốt thân nước và sơ nước... Qua nghiên cứu, tác giả đã đưa ra công thức tối ưu để bào chế vi cầu acyclovir TDKD 12 giờ [1] Nguyễn Thị Hồng nghiên cứu bào chế vi nang ACV TDKD với chất mang là EC và dung môi dicloromethan Aerosil thêm vào để chống dính giữa các vi nang và chống bám dính vào cánh khuấy Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố: tỷ lệ ACV/ EC, thể tích dichloromethan, % Aerosil đến hiệu suất tạo vi nang, tỷ lệ vi nang. .. chảy của hạt đều tăng và kích thước hạt đồng đều hơn thuận lợi cho các giai đoạn bào chế tiếp theo Mặt khác, màng bao không ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ hạt, sau 30 phút dược chất đã giải phóng hết Vì vậy hạt ACV được bao lót bằng dung dịch PVA 3% trong cồn 70% trước khi bào chế hạt ACV TDKD ■ Lựa chọn công thức tạo hạt và đánh giá một s ố đặc tính của hạt Từ các nghiên cứu về thành... phẩm acyclovir trên thị trường - Viên nén: Apo -Acyclovir, Cyclovir, Herpevir, Herpex, Medovir, Vacrax 200 mg, viên Acyclovir Stada, Zovirax 200 mg, 400 mg, 800 mg - Lọ bột pha tiêm: Zovirax 200 mg/5ml - Thuốc mỡ dùng ngoài Zovirax 5%, thuốc mỡ tra mắt Zovirax 3% w/w - Dịch truyền : Zovirax I.v - Viên TDKD: Genvir 600mg 1.1.8 M ột sô nghiên cứu về acyclovir tác dụng kéo dài Rokhade A p và cộng sự đã nghiên. .. hạt và bao hạt 1.2.1 Kỹ thuật tạo hạt Tạo hạt là quá trình làm tăng kích thước tiểu phân nhờ sự kết tụ tự nhiên và vẫn giữ được tính đồng nhất của tiểu phân ban đầu Mục đích chính của quá trình tạo hạt là để cải thiện độ trơn chảy, tăng khả năng chịu nén của hỗn hợp bột và tránh sự tách lớp của các tiểu phân trong quá trình bào chế viên nén Trong nhiều trường hợp, hạt được đóng vào nang cứng hoặc bào. .. (giây) 0,5 > Bào c h ế viên nang cứng ACV TDKD Hạt sau khi bao được đóng vào nang cứng bằng thiết bị đóng nang thủ công Hàm lượng ACV trong mỗi viên nang là 200 mg ■ Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng • Phương pháp phân tích kích thước hạt Sử dụng các rây có kích thước mắt rây 500, 800, 1000 I^m Mẫu hạt đem xác định được cho rây qua các loại rây có kích thước lỗ rây nhỏ dần, cân lượng hạt giữ lại... tia X, nghiên cứu phổ IR, phân tích nhiệt và thử invitro Qua nghiên cứu cho thấy khử trùng bằng tia gamma không làm thay đổi đặc tính của vi cầu Dược chất giải phóng kéo dài 73 ngày và sự giải phóng tuân theo động học bậc 0 từ ngày thứ nhất đến ngày thứ 63 Kết quả này mở ra khả nãng bào chế ACV dưới dạng thuốc tiêm trực tiếp vào mắt và kéo dài hấp thu [24] Cheu s J và cộng sự đã bào chế vi cầu acyclovir ... trình nghiên cứu bào chế acyclovir dạng thuốc tác dụng kéo dài chưa có biệt acyclovir tác dụng kéo dài có mặt thị trường Việt Nam Vì thực đề tài: Nghiên cứu bào ch ế viên nang chứa hạt bao acyclovir. .. 22 2.2.2 Nghiên cứu bào ch ế hạt acyclovir 24 2.2.3 Nghiên cứu bào ch ế hạt acyclovir tác dụng kéo d i 29 2.2.4 Nghiên cứu bào ch ế viên nang acyclovir tác dụng kéo d i 41 2.3... acyclovir tác dụng kéo dài với mục tiêu: Bào c h ế viên nang acyclovir 200mg tác dụng kéo dài 12 giở từ hạt bao acyclovir tác dụng kéo dài Để thực mục tiêu trên, luận văn gồm nội dung sau: Bào chế hạt