Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir tác dụng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI -  NGUYỄN HẢI LÝ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACYCLOVIR TÁC DỤNG KÉO DÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2007 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI -  NGUYỄN HẢI LÝ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACYCLOVIR TÁC DỤNG KÉO DÀI Chuyên nghành: Công nghệ dược phẩm bào chế Mã số: 60 73 01 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Phạm Thị Minh Huệ GS TS Võ Xuân Minh HÀ NỘI, NĂM 2007 LỜI CẢM ƠN Trong suốt thời gian thực đề tài nhận nhiều quan tâm, hướng dẫn, giúp đỡ thầy cô giáo, bạn đồng nghiệp, bạn bè gia đình Tơi xin bày tỏ lòng kính trọng lời cảm ơn chân thành đến: GS TS Võ Xuân Minh TS Phạm Thị Minh Huệ tạo điều kiện, bảo, giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Đồng thời xin cảm ơn thầy cô giáo, bạn kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế giúp đỡ nhiều suốt thời gian thực luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Đỗ Hữu Nghị, Ths Nguyễn Thị Trinh Lan, Ths Nguyễn Thị Thanh Duyên - Bộ môn Công nghiệp dược tạo điều kiện giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Cuối tơi xin cám ơn gia đình, bạn bè - người khuyến khích động viên tơi suốt thời gian qua Hà nội, tháng 12 năm 2007 Ds Nguyễn Hải Lý KÝ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT ACV Acyclovir BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) DĐVN Dược điển Việt Nam USP The United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) EC Ethyl cellulose Eur Ph Europea Pharmacopoeia (Dược điển Châu âu) h Giờ HPMC Hydroxypropyl methylcellulose TDKD Tác dụng kéo dài HPLC High performance liquid choromatography (sắc ký lỏng hiệu cao) Mgst Magnesi stearat TKHH Tinh khiết hố học GX Gơm xanthan CT Cơng thức LGVV Lực gây vỡ viên m tbv Khối lượng trung bình viên MỤC LỤC Trang bìa Lời cảm ơn Mục lục Ký hiệu chữ viết tắt Danh mục bảng Dang mục hình CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 VỀ ACYCLOVIR 1.1.1 Cơng thức hố học 1.1.2 Tính chất lý hố 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chỉ định - Chống định - Thận trọng 1.1.6 Liều lượng cách dùng 1.1.7 Tác dụng không mong muốn 1.1.8 Tương tác thuốc 1.1.9 Lưu ý 1.1.10 Một số chế phẩm acyclovir thị trường 1.2 VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.2.1 Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài 1.2.2 Ưu nhược điểm thuốc TDKD 1.2.3 Cơ chế giải phóng dược chất số hệ TDKD 10 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ ACYCLOVIR 12 1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG ACYCLOVIR 17 1.4.1 Phương pháp quang phổ 17 1.4.2 Phương pháp HPLC 18 1.5 MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ TỐI ƯU HỐ CƠNG THỨC BÀO CHẾ 19 1.5.1 Các phương pháp tối ưu hoá 19 1.5.2 So sánh phương pháp tối ưu hoá 20 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 NGUYÊN LIỆU 21 2.2 PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU 21 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.3.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn 22 2.3.2 Phương pháp bào chế 23 2.3.3 Phương pháp đánh giá số tiêu chất lượng viên 23 2.3.4 Phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hố cơng thức 27 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28 3.1 KẾT QUẢ 28 3.1.1 Xây dựng đường chuẩn 28 3.1.2 Khảo sát xây dựng công thức 31 3.1.3 Xây dựng công thức tối ưu 43 3.1.4 Đề xuất quy trình bào chế 53 3.1.5 Khảo sát, đề xuất số tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén ACV TDKD 54 3.2 BÀN LUẬN 58 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 61 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguồn gốc tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu 21 Bảng 3.1 Nồng độ mật độ quang ACV môi trường HCl 0,1N 28 Bảng 3.2 Nồng độ mật độ quang ACV môi trường nước cất 29 Bảng 3.3 Diện tích pic dung dịch ACV có nồng độ khác 30 Bảng 3.4 Công thức khảo sát HPMC 31 Bảng 3.5 Phần trăm dược chất giải phóng từ cốt HPMC 31 Bảng 3.6 Công thức khảo sát gôm xanthan 32 Bảng 3.7 Phần trăm dược chất giải phóng từ cốt GX 33 Bảng 3.8 Công thức khảo sát EC 35 Bảng 3.9 Phần trăm dược chất giải phóng từ cốt EC 35 Bảng 3.10 Công thức khảo sát HPMC phối hợp EC 36 Bảng 3.11 Phần trăm dược chất giải phóng từ cốt phối hợp 37 Bảng 3.12 Công thức khảo sát HPMC phối hợp EC 38 Bảng 3.13 Phần trăm dược chất giải phóng từ cốt phối hợp 38 Bảng 3.14 Phần trăm dược chất giải phóng viên có lực gây vỡ 39 viên khác Bảng 3.15 Phần trăm dược chất giải phóng viên có lực gây vỡ 40 viên khác Bảng 3.16 Công thức có tá dược độn khác 41 Bảng 3.17 Phần trăm dược chất giải phóng từ viên có tá dược độn 42 khác Bảng 3.18 Giới hạn biến phụ thuộc 44 Bảng 3.19 Thành phần tỉ lệ (%) chất công thức 45 Bảng 3.20 Phần trăm dược chất giải phóng 46 Bảng 3.21 Một số kết xử lý số liệu Y1; Y3; Y5; Y8 47 Bảng 3.22 Phần trăm dược chất giải phóng dự đốn thực tế 52 Bảng 3.23 Kết thử độ hoà tan viên bào chế theo công thức tối ưu 55 Bảng 3.24 Kết định lượng ACV phương pháp đo quang 56 Bảng 3.25 Kết định lượng ACV phương pháp HPLC 57 50 e) Ảnh hưởng biến độc lập đến biến phụ thuộc: thể thông qua mặt đáp đây: • Ảnh hưởng gơm xanthan, magnesi stearat tới Y1, Y3, Y8: Xu hướng ảnh hưởng tới Y1; Y3 nhau: Tốc độ giải phóng dược chất phụ thuộc vào nồng độ Gơm xanthan, tăng Gơm xanthan, phần trăm giải phóng dược chất giảm ngược lại Với Y8 xu hướng lại khác: tăng hay giảm Gôm xanthan hay magnesi stearat không ảnh hưởng tới giải phóng dược chất (điều thời điểm 8h, GX tạo gel ăn mòn gần hết nên khơng ảnh hưởng lớn đến giải phóng dược chất), thể hình 3.12, 3.13, 3.14 Hình 3.12 Ảnh hưởng GX, mgst tới Y1 51 Hình 3.13 Ảnh hưởng GX, mgst tới Y3 Hình 3.14 Ảnh hưởng GX, mgst tới Y8 3.1.3.4 Lựa chọn cơng thức tối ưu: Phân tích liệu theo phần mềm Modde 5.0 với điều kiện tối ưu bảng 3.18, công thức tối ưu lựa chọn: 52 Acyclovir 40 % Gôm xanthan 15,7 % Manitol 41,32 % Aerosil 1% Magnesi stearat 1,98 % Tiến hành bào chế viên theo công thức tối ưu mẻ 300 viên theo phương pháp trình bày mục 2.3.2 Viên dập đo tiêu viên: đồng khối lượng, độ bở, độ mài mòn, hàm lượng đạt yêu cầu Phần trăm dược chất giải phóng dự đoán thực tế thể bảng 3.22 hình 3.15 Bảng 3.22 Phần trăm dược chất giải phóng dự đốn thực tế Yi Y1 % dự đoán Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Y8 10,73 24,4 37,05 48,44 57,71 67,32 75,01 82,01 11,6 22,5 38,9 49,9 53,7 62,9 74,9 83,7 ± 1,5 ± 2,4 ± 2,3 ± 2,6 ± 4,2 ± 4,1 ± 4,0 ± 3,5 Phần trăm dược chất giải phóng % thực tế Y2 100 80 60 40 % dự đoán 20 % thực tế Thời gian (h) Hình 3.15 Phần trăm dược chất giải phóng dự đoán thực tế viên bào chế theo công thức tối ưu 53 Nhận xét: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên bào chế theo cơng thức tối ưu lựa chọn gần giống với phần trăm dược chất dự đốn Do lựa chọn công thức để bào chế viên nén acyclovir TDKD 12h 3.1.4 Đề xuất quy trình bào chế Sau thời gian khảo sát bào chế viên nén acyclovir TDKD 12h với tá dược tạo cốt, tá dược tạo kênh khuếch tán khác nhau, chúng tơi có đề xuất quy trình bào chế sau: - Dược chất tá dược cân theo tỉ lệ, rây qua rây 250, trộn máy nhào trộn ERWEKA - Thêm ethanol 800 (150ml cho mẻ 1000 viên) vào nhào ẩm - Xát hạt qua máy xát hạt ERWEKA - Sấy hạt nhiệt độ 50 – 600 C đến độ ẩm < 3% - Tá dược trơn cân theo tỉ lệ, rây qua rây 250, trộn tá dược trơn với hạt máy trộn lập phương ERWEKA - Dập viên chày cối đường kính Ф = 12 mm Quy trình bào chế đề xuất mơ tả hình 3.16 54 ACV, GX, tá dược độn Rây 250 Rây Máy nhào trộn Trộn bột kép ERWEKA Nhào ẩm Máy xát hạt EtOH 800 Xát hạt ERWEKA T0 = 50 - 600C Sấy Máy trộn lập Kiểm tra độ ẩm Thêm tá dược trơn rây mịn phương ERWEKA Kiểm tra Dập viên tiêu viên Hình 3.16 Quy trình bào chế đề xuất 3.1.5 Khảo sát, đề xuất số tiêu chuẩn chất lượng cho viên ACV TDKD 3.1.5.1 Khảo sát số tiêu chuẩn chất lượng - Hình thức: Viên nén màu trắng, hình tròn, mặt viên nhẵn, cạnh thành viên lành lặn, Ф = 12mm 55 - Đồng khối lượng: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình Cân viên, kết sau: M 20 viên = 10,03 g; m tbv = 0,5015 g; mtbv ± 5% [0,4764 ÷ 0,5226] Khối lượng viên sau: 0,4958 0,5113 0,5002 0,5003 0,5004 0,5006 0,5022 0,5140 0,5002 0,5026 0,5113 0,5009 0,5112 0,5226 0,5216 0,5122 0,5116 0,5116 0,5110 0,5123 Nhận xét: Khối lượng tất viên chênh lệch khơng q ± 5% so với mtbv - Độ hồ tan: Tiến hành thử độ hoà tan với mẻ thí nghiệm cơng thức tối ưu, theo phương pháp trình bày mục 2.3.3.Kết thể bảng 3.23 Bảng 3.23 Kết thử độ hoà tan viên bào chế theo công thức tối ưu Thời gian (h) % dược chất giải phóng 11,6 ± 1,5 22,5 ± 2,4 38,9 ± 2,3 49,9 ± 2,6 53,7 ± 4,2 62,9 ± 4,1 74,9 ± 4,0 83,7 ± 3,5 Nhận xét: Hàm lượng dược chất giải phóng sau sau: Sau h: giải phóng 10 - 20 % dược chất Sau h: giải phóng 30 - 40 % dược chất Sau h: giải phóng 50 - 60 % dược chất Sau h: giải phóng 80% dược chất - Độ bở: Tiến hành theo phương pháp trình bày mục 2.3.3 Kết quả: M1 = 6,5430 g; M2 = 6,5098 g Độ bở viên = ( M − M ) x100% = 0,5074% M1 Nhận xét: độ bở viên nhỏ 1% - Độ mài mòn: Tiến hành theo phương pháp trình bày mục 2.3.3 Kết quả: M1 = 6,5218 g; M2 = 6,5019 Độ mài mòn viên = ( M − M ) x100% = 0,305% M1 Nhận xét: độ mài mòn viên nhỏ 1% - Định lượng: Theo hai phương pháp trình bày mục 2.3.3 Kết quả: + Phương pháp đo quang: M20v = 10,03 g; mtbv = 0,5015 g Khối lượng mẫu thử: P t = 0,2506 g; mật độ quang mẫu thử: D t = 0,538 Khối lượng mẫu chuẩn: P c = 0,1008; mật độ quang mẫu chuẩn: D c = 0,558 Hàm lượng mẫu chuẩn: Hlc = 99,8% Hàm lượng dược chất viên: Hl (%) = Dt xPc xHLcxmtbv x100% = 97,22% Dc xPt x0,2 + Phương pháp HPLC: Kết quả: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên M20v = 10,284 g; mtbv = 0,514 Khối lượng mẫu chuẩn thử: cân mẫu chuẩn thử bình định mức 100 ml; tiến hành mô tả mục 2.3.3 hút 2ml dung dịch pha loãng thành 20 ml Mẫu thử mẫu chuẩn sau lọc qua màng lọc 0,45 μm đem chạy sắc ký lỏng Kết bảng 3.24: Bảng 3.24 Kết định lượng ACV phương pháp HPLC Mẫu thử Mẫu Mẫu chuẩn Kết Mẫu Mẫu Mẫu Khối lượng (g) 0,1134 0,1283 0,1416 0,0523 7729476 8708523 9689235 9201922 99,6 99,2 100,0 Diện tích pic (mAU.s) Hàm lượng (%) Trung bình (%) Cơng thức tính: Hl (%) = 99,6 100,0 At xPc xHlcxmtbv x100% Ac xPt x0,2 Nhận xét: Định lượng với mẫu thử, kết mẫu đạt hàm lượng 99,0% So sánh phương pháp đo quang phương pháp HPLC, phương pháp HPLC cho kết định lượng cao phương pháp đo quang 3.1.5.2 Đề xuất số tiêu chất lượng - Hình thức: Viên nén màu trắng, hình tròn, mặt viên nhẵn, cạnh thành viên lành lặn, Ф = 12mm - Đồng khối lượng: Chênh lệch không 5% so với khối lượng trung bình viên - Độ bở: khơng q 1% - Độ mài mòn: khơng q 1% - Độ hồ tan: Sau h: giải phóng 10 - 20 % dược chất Sau h: giải phóng 30 - 40 % dược chất Sau h: giải phóng 50 - 60 % dược chất Sau h: giải phóng 80% dược chất - Hàm lượng: hàm lượng dược chất viên phải chứa từ 90,0 – 110,0% (tính theo hàm lượng lý thuyết theo khối lượng trung bình viên) 3.2 BÀN LUẬN - Về lựa chọn tá dược tạo cốt xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir TDKD 12h Sau thời gian nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir TDKD 12h, khảo sát với tá dược tạo cốt khác nhau: HPMC, EC, GX; bào chế phương pháp xát hạt ướt thích hợp Tuy nhiên, với HPMC EC tạo hạt phương pháp xát hạt ướt, sử dụng tá dược dính ethanol 800, tạo hạt khó với GX Sử dụng HPMC, EC riêng biệt để tạo cốt bào chế viên nén acyclovir TDKD khơng thích hợp HPMC EC khó kiểm sốt giải phóng dược chất Phối hợp hai tá dược HPMC EC để tạo cốt điều chỉnh tốc độ giải phóng dược chất Theo dự kiến, tiến hành tối ưu hoá với cốt phối hợp để lựa chọn tỷ lệ thích hợp Tuy nhiên q trình bào chế có nhiều yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất như: nồng độ ethanol, tốc độ nhào trộn, kích thước rây xát hạt Hơn viên bào chế có độ bền học thấp, tốc độ hoà tan sai số cao nên khó lựa chọn cơng thức tối ưu Với GX, với phương pháp bào chế trên, sử dụng ethanol 800, trình tạo hạt dập viên dễ dàng Các viên dập đem thử độ hoà tan cho kết ổn định Do lựa chọn GX làm tá dược tạo cốt để xây dựng công thức quy trình bào chế viên nén acyclovir TDKD 12 h - Về khảo sát ảnh hưởng lực nén lên tốc độ giải phóng dược chất viên: Ảnh hưởng lực nén đánh giá thông qua lực gây vỡ viên Khảo sát với mức lực gây vỡ viên 4-6; 6-8; 8-10; 10-12 kP cốt phối hợp cốt GX nhận thấy: nhìn chung LGVV ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất từ cốt Chọn mức lực nén để tạo LGVV - kP phù hợp để đảm bảo độ bền học cho viên, thuận tiện trình bào chế - Về ảnh hưởng tá dược độn tới tốc độ giải phóng dược chất viên: Tá dược độn có vai trò tạo kênh khuếch tán giải phóng dược chất Khi tăng giảm tỉ lệ tá dược độn, để đảm bảo tổng khối lượng viên không đổi, cố định tỉ lệ tá dược trơn, tỉ lệ GX công thức thay đổi theo Như vậy, ảnh hưởng lên tốc độ giải phóng dược chất lại phụ thuộc vào tỉ lệ GX Với tỉ lệ thành phần nhau, manitol lactose có ảnh hưởng tới phần trăm giải phóng dược chất GX 15%; GX 25% cơng thức chứa manitol lại giải phóng dược chất nhanh Tóm lại: ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất GX Tá dược tạo kênh (tá dược độn) manitol hay lactose lựa chọn - Ảnh hưởng tá dược trơn đến phần trăm giải phóng dược chất: Trong q trình khảo sát, tiến hành khảo sát với loại tá dược trơn mgst aerosil, thay đổi tỉ lệ magnesi stearat khác công thức bào chế Bản chất mgst tá dược sơ nước nên tăng tỉ lệ mgst phần trăm dược chất giải phóng giảm - Lựa chọn cơng thức tối ưu đạt yêu cầu độ giải phóng dược chất kéo dài 12h: Do chưa có chuyên luận viên nén acyclovir TDKD 12h dược điển, chưa có viên đối chiếu nên yêu cầu độ giải phóng sau đặt theo tiêu chuẩn chung thuốc TDKD Với cốt HPMC kết hợp EC, lựa chọn để bào chế viên acyclovir TDKD 12h, song tối ưu hố lựa chọn cơng thức tối ưu, cần đánh giá xác ảnh hưởng thông số kỹ thuật như: nồng độ ethanol, tốc độ nhào trộn, kích thước rây xát hạt…đến tốc độ giải phóng dược chất Với cốt GX, trình tạo hạt dập viên dễ tiến hành, khảo sát, tốc độ hoà tan mẻ ổn định Chúng tiến hành tối ưu hoá dựa theo phần mềm modde 5.0, biến độc lập cần khảo sát là: tỉ lệ GX, mgst, loại lượng tá dược độn; biến phụ thuộc phần trăm dược chất giải phóng sau khoảng thời gian khảo sát Ảnh hưởng biến độc lập tới biến phụ thuộc thể qua 24 công thức thực nghiệm, công thức tối ưu lựa chọn đáp ứng giải phóng cho viên TDKD KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Với mục tiêu đề ra, sau trình thực nghiệm, việc nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir TDKD thu số kết sau: - Đã lựa chọn tá dược tạo cốt bào chế viên nén acyclovir TDKD 12h GX Với HPMC phối hợp EC dùng tạo cốt bào chế viên nén acyclovir TDKD 12h; nhiên thơng số kỹ thuật ảnh hưởng nhiều tới chất lượng viên bào chế - Đã lựa chọn mức lực nén thích hợp để bào chế viên nén TDKD: với mức lực nén thích hợp để LGVV - kP - Bố trí thí nghiệm tối ưu hố cơng thức với tá dược GX Dựa đánh giá ảnh hưởng thành phần công thức tới tốc độ giải phóng dược chất lựa chọn cơng thức tối ưu đạt yêu cầu độ giải phóng dược chất kéo dài 12h: Acyclovir Gôm xanthan 200 mg 78,5 mg Manitol 206,6 mg Aerosil mg Magnesi stearat 9,9 mg - Đề xuất quy trình sản xuất số tiêu chất lượng cho viên Đề xuất - Bào chế qui mô lớn để khảo sát ảnh hưởng thông số kỹ thuật đến chất lượng viên ACV TDKD Nghiên cứu độ ổn định xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho chế phẩm TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Lê Hoàng Anh (2006), Nghiên cứu bào chế vi cầu acyclovir tác dụng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Bộ y tế (2002), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất y học, PL132 Bộ y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr 89 – 91 Bộ môn Bào chế (2004), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, tập 2, Nhà xuất y học, tr 156 - 179, 200 - 201 Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, tài liệu đào tạo sau đại học, Nhà xuất y học, tr 143 – 170 Bộ mơn Hố dược (2004), Hố dược, tập 2, trường đại học Dược Hà Nội, tr 283 – 285 Đặng Văn Giáp (2002), Thiết kế tối ưu hố cơng thức quy trình, Nhà xuất y học, chi nhánh TP HCM, tr - 47 Ngô Thị Thu Hằng (2007), Nghiên cứu bào chế viên nang acyclovir tác dụng kéo dài, luận văn thạc sĩ dược học khoá 9, Trường đại học dược Hà Nội Nguyễn Thị Hồng (2005), Nghiên cứu bào chế vi nang acyclovir tác dụng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, trường đại học Dược Hà Nội 10 Mims (2007), 29th, tr 266 - 268, 270 - 271, 381, 396 11 Dương Ngọc Ngà (2007), Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hạt bao acyclovir tác dụng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học dược Hà Nội 12 Đào Văn Phan, Trần Thị Giáng Hương, Nguyễn Trọng Thông (2004), Dược lý học lâm sàng, Nhà xuất y học, tr 290 – 291 13 Phạm Thiệp, Vũ Ngọc Thuý (2006), Thuốc biệt dược cách sử dụng, Nhà xuất y học, tr 22 – 23 14.Nguyễn Thị Trang (2006), Nghiên cứu bào chế hỗn dịch uống acyclovir, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học dược Hà Nội 15.An Thị Vui (2007), Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir tác dụng kéo dài từ hệ cốt sơ nước ăn mòn, Khố luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học dược Hà Nội TIẾNG ANH 16 Athur H.Kibbe (2000), Handbook of pharmaceutical excipients, third Ed., American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, p 195-201, 424 - 426, 433, 574 - 576 17 Basavaiah K chromatographic et al method (2003), for the “Simple high-performance determination of liquid acyclovir in pharmaceuticals”, II Farmaco 58, p 1301 - 1306 18 BP 2005, Volume – p.53-54; Volume – p.2206 19 Chew S J et al (2000), “Invitro modified release of Acyclovir from ethylcellulose microspheres”, J Microencapsulation vol.18 no.5, p 559 – 565 20 Degim Tuncer et al (2006), “A sustained release dosage form of acyclovir for bucal application: An experimental study in dogs”, Journal of Drug Targeting, 14, p.35-44 21 Eur Pharmacopoeia (2002), 4th Ed., vol.II, p 1516 – 1517, 1524 -1526, 1893 22 Fuertes I et al (2006), “Estimation of the percolation thresholds in acyclovir hydrophilic matrix tablets”, Eur J of Pharm BioPharm., 64, p.336-342 23 Growing R et al (1998), “Acyclovir serum concentrations following peroral administration of magnetic depot tablets and influence of extracorpotion magnets to control gastrointestinal transit”, Eur.J.of Pharm And Biopharm 46 (1998), p 295 – 391 24 Martindale 33, p.605 - 616 25.Paraskevas et al (2007), “High – through put HPLC assay of acyclovir and its major impurity guanine using a monolithic colum and a flow gradient aproach”, J of Pharm And Bio Anal., 43, p 1526 – 1530 26 Rokhade A.P et al (2006), “Synthesis and chracterization of semi – interpenetrating polymer network microspheres of acrylamide grafted dextran and chitosan for controlled release of acyclovir”, Carbohydrate polymers, p 1-9 27 Sultan M (2002), “Spectrophotometric determination of acyclovir in some pharmaceutical formulations”, II Farmaco, 57, p 865 – 870 28 The Merk index (2001), vol I, p 868, 956 - 957, 1026 29 Ugandhi P et al (2006), “Spectrophotometric determination of acyclovir in some pharmaceutical formulation”, II Farmaco, 57, p 865 -870 30 USP 30 (2007), NF25, p 277, 283 - 284 ... trình nghiên cứu bào chế acyclovir dạng thuốc TDKD Trên giới có biệt dược acyclovir TDKD, nước dạng thuốc nghiên cứu Vì vậy, chúng tơi thực đề tài: “ Nghiên cứu bào chế viên nén Acyclovir tác dụng. .. 40%), kéo dài 12h khơng giải phóng 100% sau 12h [26] Groning R cộng nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir TDKD sử dụng từ tính để kéo dài thời gian khu trú thuốc dày Tá dược lựa chọn để kéo dài. .. HỌC DƯỢC HÀ NỘI -  NGUYỄN HẢI LÝ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACYCLOVIR TÁC DỤNG KÉO DÀI Chuyên nghành: Công nghệ dược phẩm bào chế Mã số: 60 73 01 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Người