bộ giáo dục đào tạo y tế trường đại học dược hà nội phạm thị thu hương nghiên cứu bào chế viên nang indomethacin tác dụng kéo dài luận văn thạc sĩ dược học hà nội - 2006 giáo dục đào tạo y tế trường đại học dược hà nội phạm thị thu hương nghiên cứu bào chế viên nang indomethacin tác dụng kéo dài Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm Bào chế Mã số: 60 73 01 luận văn thạc sĩ dược học Ngêi híng dÉn khoa häc: GS TS vâ xu©n minh hà nội - 2006 lời cảm ơn ! Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thầy tận tình hướng dẫn hết lòng giúp đỡ suốt trình thực luận văn: GS TS Võ Xuân Minh Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới thầy cô PGS TS Nguyễn Văn Long, TS Nguyễn Đăng Hoà, TS Phạm Thị Minh Huệ, TS Nguyễn Trần Linh, Th.s Vũ Thu Giang, Ds Nguyễn Quỳnh Hoa, Ds Nguyễn Thạch Tùng thầy cô kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế sẵn lòng giúp đỡ, khích lệ tạo điều kiện thuận lợi cho trình thực nghiệm Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, Phòng Đào tạo sau đại học, PGS TS Từ Minh Koóng, TS Nguyễn Thanh Bình quan tâm giúp đỡ suốt trình học tập nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Công ty cổ phần Dược phẩm Yên Bái, GĐ Hy Văn Lạng tạo điều kiện cho học giúp đỡ hoàn thành luận văn Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn người thân gia đình bạn bè tạo điều kiện thuận lợi, động viên nhiệt tình giúp đỡ suốt trình thực luận văn Danh mục bảng Trang Bảng 1.1: Một số mô hình ®éng häc phỉ biÕn B¶ng 2.1: KÕt qu¶ mËt độ quang dung dịch pha 27 Bảng 3.1: Công thức bào chế có tỷ lệ PVP Tween 80 khác 33 Bảng 3.2: Phần trăm lượng hạt lại rây 34 Bảng 3.3: Phần trăm IND giải phóng từ công thức có tỷ lệ PVP 35 tween 80 khác Bảng 3.4: Ký hiệu mức biến độc lập 36 Bảng 3.5: Các biến phụ thuộc 37 Bảng 3.6: Bảng bố trí thí nghiệm 38 Bảng 3.7: Hàm lượng IND, tốc độ chảy, khối lượng riêng biểu 39 kiến mẫu hạt IND TDKD Bảng 3.8: Phần trăm giải phóng dược chất từ mẫu hạt IND TDKD 40 Bảng 3.9: Giá trị AIC mẫu hạt bao theo mô hình 45 Bảng 3.10: Công thức bào chế tối ưu 47 Bảng 3.11: Khối lượng riêng biểu kiến, độ trơn chảy hàm lượng 47 IND mẫu hạt bao 12 Bảng 3.12: Giá trị AIC mẫu hạt bao 12 theo mô hình 48 Bảng 3.15: Kết thử hoà tan mẫu hạt bao 12 48 Bảng 3.16: Tiêu chuẩn hạt IND TDKD 50 Bảng 3.17: Kết thử hoà tan viên nang IND TDKD 51 Bảng 3.18: Tiêu chuẩn viên nang IND TDKD 75mg 53 danh mục hình vẽ, đồ thị Trang Hình 1.1: Đồ thị biến thiên nồng độ dược chất máu theo thời gian số dạng thuốc uống Hình 1.2: Hệ màng bao khuếch tán Hình 1.3: Thiết bị bao tầng sôi có vòi phun từ đáy lên 13 Hình 2.1: Sơ đồ quy trình pha hỗn dịch bao màng kiểm soát giải phóng 24 Hình 2.2: Quang phổ hấp thụ tử ngoại IND dung môi đệm phosphat pH 6,2 Hình 2.3: 26 Đường chuẩn IND dung dịch đệm phosphat pH 6,2 phương trình hồi quy thực nghiệm 28 Hình 3.1: Sơ đồ qui trình tạo hạt IND 33 Hình 3.2: Mặt đáp Y theo khối lượng EC HPMC 41 Hình 3.3: Mặt đáp Y theo khối lượng EC tween 80 43 Hình 3.4: Mặt đáp Y theo khối lượng HPMC tween80 44 Hình 3.5: Đồ thị giải phóng công thức 46 Hình 3.6: Đồ thị giải phóng IND công thức12 đồ thị dự kiến 49 Hình 3.7: Đồ thị giải phóng mẫu hạt 12 đồ thị viên nang có chứa hạt c«ng thøc tèi u 12 52 Mơc lơc Trang danh mục chữ viết tắt luận văn Danh mục bảng Danh mục hình vẽ, đồ thị Đặt vấn đề Phần Tổng quan 1.1 thuốc tác dụng kéo dài 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Ưu nhược điểm thuốc tác dụng kéo dài 1.1.3 Các hệ tác dụng kéo dài 1.1.4 Hệ màng bao khuếch tán 1.1.5 Một số mô hình động học giải phóng dược chất từ dạng tác dụng kéo dài 1.2 Thiết bị bao tầng sôi 12 1.3 Indomethacin 13 1.3.1 C«ng thøc, nguån gèc, tÝnh chÊt 13 1.3.2 Dược động học 14 1.3.3 Tác dụng dược lý 15 1.3.4 Chỉ định 15 1.3.5 Chống định 15 1.3.6 Tác dụng không mong muốn tương tác thuốc 15 1.3.7 Mét sè chÕ phÈm, liỊu dïng, c¸ch dïng 15 1.3.8 Một số biệt dược indomethacin tác dụng kéo dài có thị trường 16 1.3.9 Một số công trình nghiên cứu dạng bào chế indomethacin 16 tác dụng kéo dài Phần Nội dung phương pháp nghiên cứu 22 2.1 Nguyên liệu, phương tiện nghiên cứu 22 2.1.1 Nguyên liệu 22 2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 22 2.2 phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp bào chế 23 23 2.2.1.1 Bào chế hạt indomethacin tác dụng kéo dài 23 2.2.1.2 Bào chế viên nang indomethacin tác dụng kéo dài 25 2.2.2 Phương pháp đánh giá hạt indomethacin tác dụng kéo dài 2.2.2.1 Phương pháp đánh giá số tiêu hạt 25 25 indomethacin tác dụng kéo dài 2.2.2.2 Đánh giá khả giải phóng indomethacin từ hạt 29 2.2.2.3 Đánh giá động học hoà tan 30 2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hoá 30 2.2.4 Đánh giá khả giải phóng dược chất từ viên nang 31 indomethacin tác dụng kéo dài Phần Kết Quả Và bàn luận 32 3.1 Kết thực nghiệm 32 3.1.1 Bào chế hạt indomethacin 32 3.1.2 Bào chế hạt indomethacin tác dụng kéo dài 36 3.1.3 Bố trí thí nghiệm xây dựng công thức hạt indomethacin tác 38 dụng kéo dài 3.2 tiến hành thí nghiệm 38 3.2.1 Bào chế hạt indomethacin tác dụng kéo dài 38 3.2.2 Khảo sát số đặc tính hạt indomethacin tác dụng kéo dài 38 3.2.3 Khảo sát khả giải phóng dược chất 40 3.2.4 Xư lý kÕt qu¶ 41 3.2.5 ¶nh hëng cđa biến độc lập lên khả giải phóng 41 dược chất từ hạt bao 3.3 đánh giá động học hoà tan indomethacin từ hạt bao 45 3.4 tối ưu hoá công thức hạt indomethacin tác dụng kéo dài 46 3.5 bào chế viên nang indomethacin tác dụng kéo dài 50 3.5.1 Xây dựng công thức đóng nang 50 3.5.2 Thử hoà tan viên nang indomethacin tác dụng kéo dài 51 3.5.3 Đề xuất tiêu chuẩn viên nang indomethacin tác dụng kéo dài 52 3.6 bàn luận Phần kết luận đề xuất Tài liệu tham khảo 55 60 đặt vấn đề Bệnh xương khớp nằm sè nh÷ng bƯnh phỉ biÕn ë ViƯt Nam còng nh giới ngày ảnh hưởng lớn đến søc kháe còng nh sinh ho¹t cđa ngêi bƯnh Nh»m nâng cao sức khoẻ cho người bệnh, nhóm thuốc chống viêm phi steroid (NSAID) nhóm thuốc lựa chọn hàng đầu điều trị bệnh xương khớp Trong đó, indomethacin NSAID thường hay lựa chọn liệu pháp chống viêm có tác dụng kháng viêm mạnh có hiệu cao việc điều trị bệnh thấp khớp, viêm khớp dạng thấp Tuy nhiên, indomethacin có nhiều tác dụng không mong muốn có thời gian bán hủy ngắn (t 1/2 TB = 4,5h) nên phải dùng nhiều lần ngày dạng thuốc quy ước, dẫn đến nhiều hạn chế điều trị mang lại hiệu không cao Để khắc phục nhược ®iĨm nµy, ngêi ta ®· bµo chÕ thc indomethacin ë dạng tác dụng kéo dài Ra đời từ năm 50, nhờ có nhiều ưu điểm mà thuốc tác dụng kéo dài ngày nghiên cứu phát triển rộng rãi Do có khả trì nồng độ dược chất định máu vùng điều trị khoảng thời gian dài nên dạng tác dụng kéo dài hạn chế tác dụng không mong muốn, tránh tượng đỉnh - đáy, khắc phục tượng bệnh nhân bỏ thuốc, quên thuốc, giảm bớt phiền hà cho bệnh nhân mắc phải bệnh mãn tính buộc phải dùng thuốc thường xuyên lâu dài bệnh đái tháo đường, bệnh viêm khớp, bệnh hen phế quản, bệnh động kinh bệnh lý tim mạch, nhờ mà phát huy hiệu điều trị tối đa thuốc Trên sở tham khảo số tài liệu có, tiến hành đề tài: nghiên cứu bào chế viên nang Indomethacin tác dụng kéo dàI Với mục tiêu: Bào chế viên nang indomethacin có khả kéo dài giải phóng dược chất vòng 12 Để thực mục tiêu trên, luận văn gồm nội dung sau: Bào chế hạt indomethacin tác dụng kéo dài Đánh giá ảnh hưởng yếu tố công thức kỹ thuật bào chế tới khả giải phóng dược chất từ hạt indomethacin tác dụng kéo dài Bào chế viên nang indomethacin tác dụng kéo dài từ hạt indomethacin tác dụng kéo dài 52 hạt IND TDKD chứa nang, đồ thị giải phóng viên nang gần trùng với đồ thị giải phóng hạt IND TDKD tối ưu (công Phần trăm IND giải phóng (%) thức 12) Hình 3.9 Đồ thị giải phóng mẫu hạt 12 đồ thị viên nang có chứa hạt công thức tối ưu 12 3.5.3 Đề xuất tiêu chuẩn viên nang indomethacin tác dụng kéo dài a Khảo sát số tiêu chuẩn Chúng tiến hành khảo sát số tiêu chuẩn dự kiến nang IND TDKD thu kết ghi bảng 3.17 53 Bảng3.17 Tiêu chuẩn viên nang IND TDKD 75 mg Tiêu chuẩn Yêu cầu Phương pháp thử Nang số 0, nắp nang Cảm quan 1.Hình thức viên nang màu xanh, thân nang màu trắng 2.Định tính 3.Hàm lượng IND/viên 4.Tốc độ giải phóng IND Phải có phản ứng Bằng phản ứng hóa dương tính IND học 90 - 110% Định lượng đo quang Sau giờ: 35 - 55% giê: 55 - 75% Thư nghiƯm hßa tan theo USP 27 giê: ≥ 75% b §Ị xt tiªu chn viªn nang IND TDKD * Yªu cầu kỹ thuật Công thức bào chế cho viên nang TDKD 75 mg IND Công thức đóng nang IND TDKD: Hạt IND TDKD : 0,42 g Hạt trơ : 0,06 g Tá dược Lactose, Avicel pH101, PVP, EC, HPMC, tween 80, talc, titan dioxyd Chất lượng thành phẩm: - Tính chất cảm quan: Viên nang số 0, nắp nang màu xanh, thân nang màu trắng, bên có chứa hạt IND TDKD - Định tính: Phải có phản ứng dương tính IND - Hàm lượng IND: 90 110% lượng ghi nhãn 54 - Phần trăm IND giải phóng từ viên nang: Sau giờ: 35 – 55% giê: 55 – 75% giê: 75% * Phương pháp thử - Tính chất: Bằng cảm quan, chế phẩm phải đạt yêu cầu nêu - Định tính: Bằng phản ứng hóa học IND với dung dịch NaOH 2N, thử theo phương pháp ghi DĐVN 3, mẫu thử phải cho phản ứng dương tính IND - Định lượng: Hàm lượng IND nang định lượng theo phương pháp đo quang ë bíc sãng 320 nm, thư theo D§VN 3, chuyên luận viên nang indomethacin - Tốc độ giải phóng IND: Tiến hành khảo sát phần trăm giải phóng IND thử nghiệm hòa tan, với điều kiện sau: Máy cánh khuấy, tốc độ khuấy 75 vòng/phút Môi trường hòa tan: 750ml dung dịch đệm phosphat pH 6,2 Nhiệt độ môi trường: 37 0,50C Viên nang đem thử có chứa lượng hạt bao tương ứng với khoảng 75mg IND Mẫu hoà tan lấy thời điểm định, phần trăm IND giải phóng xác định phương pháp đo mật độ quang bước sóng 320 nm (mẫu pha loãng thích hợp trước đo) 55 3.6 Bàn luận Về bào chế hạt indomethacin tác dụng kéo dài Như trình bày phần đặt vấn đề phần tổng quan, IND thuốc thuộc nhóm NSAID lựa chọn điều trị bệnh viêm khớp có nhiều công trình nghiên cứu bào chế IND dạng TDKD với mục đích nâng cao hiệu điều trị làm giảm bớt tác dụng không mong mn cđa thc Tuy nhiªn ë níc cha cã công trình nghiên cứu bào chế dạng thuốc IND TDKD từ hạt bao màng kiểm soát giải phóng nên luận văn này, tiến hành nghiên cứu bào chế viên nang IND TDKD từ hạt IND bao màng kiểm soát giải phóng với giai đoạn sau: bào chế hạt IND TDKD làm chế phẩm trung gian, sau bào chế nang IND TDKD từ hạt IND TDKD bán thành phẩm Có nhiều công trình nghiên cứu bào chế viên nang IND TDKD từ pellet, vi nang hay vi cầu [5][7][13] Bào chế viên nang IND TDKD từ pellet có ưu điểm giai đoạn tạo pellet tạo cốt kiểm soát giải phóng nhờ tá dược tạo cốt Avicel PH 101, không cần phải bao màng kiểm soát giải phóng dễ dàng việc bao màng kiểm soát giải phóng pellet có hình dạng gần với hình cầu có đặc tính bề mặt nhẵn [13] Còn vi cầu vi nang tự thân kiểm soát giải phóng, vi cầu kiểm soát dạng cốt, vi nang kiểm soát dạng màng bao Tuy nhiên, việc bào chế pellet, vi nang hay vi cầu đòi hỏi phải có trang thiết bị đắt tiền, trình bào chế phức tạp đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao Trong luận văn này, với mục đích kiểm soát giải phóng màng bao nên lựa chọn bào chế hạt IND phương pháp xát hạt ướt truyền thống Sau hạt IND TDKD bào chế phương pháp bao màng kiểm soát giải phóng hỗn dịch bao máy tầng sôi lên hạt IND Hơn nữa, tạo hạt IND phương pháp xát hạt ướt có ưu điểm đơn giản, dễ thao tác sử dụng máy móc thiết bị phức tạp Tuy nhiên, trình xát hạt 56 ướt đòi hỏi phải có kỹ thuật kinh nghiệm việc nhào trộn phối hợp hỗn hợp bột dược chất tá dược để đảm bảo đồng mặt hàm lượng Lượng tá dược dính phải phối hợp vừa đủ, không khô không ướt để đảm bảo cho hạt tạo thành có hình dạng gần với hình cầu, tạo điều kiện thuận lợi cho trình bao màng kiểm soát giải phóng sau Quá trình bao màng kiểm soát giải phóng để bào chế hạt IND TDKD đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng, đắt tiền yêu cầu có kỹ thuật bào chế cao, thao tác phức tạp tốn nhiều thời gian Lựa chọn thông số bào chế thích hợp Việc bao màng máy tầng sôi đòi hỏi phải có nhiều kinh nghiệm khó kiểm soát thông số bào chế lượng polyme EC, lượng chất hoá dẻo DBP, tốc độ bơm dịch, nhiệt ®é bao, tèc ®é thỉi khÝ, ¸p st khÝ NÕu tốc độ thổi khí lớn làm cho hạt bị vỡ nhiều, tốc độ bơm dịch nhanh hay nhiệt độ gió vào thấp khiến cho hạt bao bị bết dính lại Hơn nữa, để đảm bảo cho lớp màng bao lên hạt đồng đều, hỗn dịch bao sau pha chế xong đem khuấy từ 30 phút trước bao trình khuấy từ trì liên tục trình bao Ngoài khó khống chế chặt chẽ đồng màng bao mẻ bao Để đảm bảo cho đồng hàm lượng dược chất màng bao, có trình sửa hạt IND sau sấy rây lấy kích thước hạt từ 0,5 - 1mm để đem bao, đồng thời bào chế đủ khối lượng hạt dự kiến cần bao, đảo trộn thật chia mẻ bao 50g hạt Trong luận văn này, quy trình bào chế thông số bào chế chưa tối ưu hoá, thông số bào chế chọn thông qua bước thăm dò bào chế thử Quá trình khảo sát cho thấy, thông số xác định mục 2.2.1.1 cho hiệu suất bao hạt tương đối cao ổn định 57 Về lựa chọn tá dược * Tá dược độn: Ngoài việc lựa chọn lactose làm tá dược độn công thức tạo hạt IND, sử dụng thêm Avicel PH 101 vừa làm tá dược độn lại vừa có khả tạo cốt giúp cho hạt tạo thành * Tá dược dính: Như nêu phần tổng quan, IND dược chất tan nước nên để kiểm soát trình giải phóng dược chất trước hết cần phải lựa chọn loại tá dược giúp làm tăng độ tan IND Mặt khác, việc bào chế hạt IND TDKD tiến hành máy tầng sôi nên hạt IND đem bao màng kiểm soát giải phóng phải đảm bảo có đủ độ chắc, không bị vỡ trình bao Do đó, qua tham khảo tài liệu [13] [15] tiến hành số thí nghiệm khảo sát, lựa chọn sử dụng tá dược dính PVP với tỷ lệ 6% (so với khối lượng dược chất tá dược công thức tạo hạt) đồng thời lựa chọn dung môi xát hạt cồn - nước tỷ lệ 50 : 50 Trong giai đoạn tạo khối ẩm để xát hạt, phối hợp dược chất IND với tá dược dính PVP trước, trình tạo HPTR làm tăng độ tan tốc độ hoà tan IND lên đáng kể Tuy nhiên, điều kiện thời gian hạn chế nên chưa chứng minh cấu trúc HPTR Về đánh giá ảnh hưởng số yếu tố tới khả giải phóng dược chất Các thành phần tá dược công thức tạo hạt công thức bao hạt thông số trình bao ảnh hưởng tới khả giải phóng dược chất Kết đánh giá đánh giá ảnh hưởng ba yếu tố công thức bao hạt ( EC, HPMC, tween 80) mà cho chúng có ảnh hưởng nhiều tới khả giải phóng dược chất từ hạt bao Kết phân tích mặt đáp ba chiều cho thấy, nhân tố kéo dài giải phóng dược chất lớp màng EC bao quanh hạt, 58 polyme sơ nước sử dụng rộng rãi nghiên cứu bao màng kéo dài tác dụng HPMC tween 80 có vai trò tạo kênh khuếch tán giúp dược chất dễ dàng khuếch tán qua màng bao môi trường, làm tăng trình giải phóng Kết khảo sát bước đầu đánh giá ba yếu tố thuộc công thức bào chế, chưa khảo sát ảnh hưởng thông số kỹ thuật Trên thực tế, bao màng kiểm soát máy tầng sôi khó kiểm soát đồng màng bao hạt mẻ mẻ bao với Về công thức tối ưu Trên sở khảo sát ảnh hưởng ba biến độc lập EC, HPMC, tween 80 qua 11 c«ng thøc thùc nghiƯm kết hợp với mạng thần kinh nhân tạo trợ giúp phần mềm INFORM, lựa chọn công thức tối ưu cho hạt IND TDKD đáp ứng yêu cầu giải phóng cho viên tác dụng 12 (CT12) Về tiêu chuẩn hoá hạt IND TDKD Sau bào chế, hạt IND TDKD tiêu chuẩn hoá tính chất lý (độ trơn chảy, tỷ trọng biểu kiến), hoá học (định lượng dược chất) thử nghiệm hoà tan Điều kiện thử hoà tan IND đươc quy định dựa theo USP 27, giới hạn thử hoà tan quy định cụ thể thời điểm 1h, 2h 7h, 8h Kết cho thấy, hạt IND TDKD giải phóng dược chất đặn theo định luật Fick (cơ chế giải phóng màng bao khuếch tán) sau giờ, dược chất giải phóng khoảng 80%, đạt yêu cầu viên kéo dài 12 Về bào chế nang IND TDKD Hạt IND TDKD bán thành phẩm tiêu chuẩn hoá đem đóng nang bào chế viên nang IND TDKD Sau tính toán công thức đóng nang, lựa chọn vá nang cøng sè (dung tÝch nang 0,67ml) 59 để đảm bảo nang chứa đựng đủ khối lượng hạt IND TDKD tương ứng với hàm lượng viên 75mg Do chưa tìm viên nang IND TDKD thị trường để đối chiếu nên chưa so sánh khả giải phóng dược chất viên nang bào chế với viên thị trường Tuy nhiên, viên nang sau bào chế tiêu chuẩn hoá mặt cảm quan, định tính, định lượng dược chất, thử nghiệm hoà tan Viên nang bào chế đạt yêu cầu giải phóng dược chất kéo dài 12 theo quy định Dược điển Mỹ 27 Kết thử hoà tan cho thấy đồ thị giải phóng dược chất viên nang trùng với đồ thị giải phóng hạt IND TDKD tiêu chuẩn hoá 60 Phần Kết luận đề xuất Kết luận Với mục tiêu nội dung đề ra, sau trình thực nghiệm, nghiên cứu đánh giá, thu kết sau: Bào chế hạt indomethacin phương pháp xát hạt ướt với thành phần công thức bao gồm: Indomethacin Avicel PH 101 Lactose Polyvinylpyrolidone Tween 80 Bào chế hạt indomethacin tác dụng kéo dài phương pháp bao màng kiểm soát giải phóng máy tầng sôi với thành phần công thức sau: Indomethacin Ethyl cellulose N10 Hydropropyl methyl cellulose E6 Tween 80 Ethanol 960 H¹t bao có bề mặt đồng có khả kéo dài giải phóng dược chất gần với dự kiến Đánh giá ảnh hưởng số yếu tố công thức bào chế tới khả giải phóng dược chất từ hạt IND TDKD 61 Chúng tiến hành bao màng kiểm soát giải phóng cho 11 mẫu hạt, thử hoà tan sau đánh giá ảnh hưởng biến độc lập lên khả giải phóng dược chất từ hạt bao, kết cho thấy: EC polyme đóng vai trò kiểm soát giải phóng Khả giải phóng dược chất cao điểm mà lượng EC nhỏ lượng HPMC lớn Khi lượng EC nhỏ, lượng HPMC tăng làm tăng khả giải phóng dược chất Khi lượng EC mức cao, khả giải phóng dược chất giảm rõ rệt việc tăng lượng HPMC không làm tăng khả giải phóng lên đáng kể ảnh hưởng EC tween 80 lên khả giải phóng tương tự ảnh hưởng EC HPMC Sự giải phóng dược chất đạt cao lượng EC nhỏ lượng tween 80 lín nhÊt Khi lỵng EC ë møc cao ảnh hưởng làm tăng khả giải phóng dược chất tween 80 không đáng kể HPMC tween 80 tăng làm tăng khả giải phóng dược chất, lượng HPMC tween 80 lớn khả giải phóng dược chất cao Bào chế viên nang IND TDKD từ hạt IND TDKD có khả giải phóng dược chất kéo dài 12 Sử dụng mô hình mạng thần kinh nhân tạo với trợ giúp phần mềm INFORM, lựa chọn công thức bao h¹t tèi u gåm: Ethyl cellulose N10 1,85g Hydropropyl methyl cellulose E6 1,95g Dibutyl phtalat Tween 80 1g 1,32g Talc 1g Titan dioxyd 1g Ethanol 960 Níc cÊt 125 ml 25 ml 62 Sau đóng vào nang cứng viên nang IND TDKD hàm lượng 75 mg (Kết thử hoà tan viên nang cho thấy việc đóng nang không làm thay đổi khả giải phóng dược chất hạt bao) Đề xuất Tiếp tục nghiên cứu ảnh hưởng số thông số kỹ thuật tới khả giải phóng dược chất viên nang Nghiên cứu độ ổn định đánh giá sinh khả dụng viên nang Tài liệu tham khảo Tài liệu tiếng Việt Bộ Y tế ( 2002), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất Y học, tr 278 Choun Piseth (2003), Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài - Luận văn Thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Thu Hằng (2004), Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng viên nang indomethacin - Luận văn Thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Trần Đức Hậu (2000), Thuốc chống viêm phi steroid - Chuyên đề hoá dược, Trường Đại học Dược Hà Nội Đoàn Thanh Hiếu (2003), Nghiên cứu HPTR indomethacin - Khoá luận tốt nghiệp Dược sỹ đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Quỳnh Hoa (2004), Nghiên cứu bào chế vi cầu indomethacin phương pháp bốc dung môi từ nhũ tương - Khoá luận tốt nghiệp Dược sỹ đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Đăng Hoà (2005), Kỹ thuật bào chế pellet - Một số chuyên đề bào chế đại, Tài liệu sau đại học, Nhà xuất Y học, tr.51 - 85 Nguyễn Thu Huyền (2005), Nghiên cứu bào chế vi nang indomethacin phương pháp phun sấy - Khoá luận tốt nghiệp Dược sỹ đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội Phạm Thị Thu Hương (2001), Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài - Khoá luận tốt nghiệp Dược sỹ đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội 10 Nguyễn Thị Lai (1997), Kỹ thuật sản xuất chế phẩm thuốc uống có tác dụng kéo dài - Tài liệu sau đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội 11 Nguyễn Trần Linh (2005), Mô hình hoá so sánh đồ thị giải phóng dược chất từ dạng bào chế - Chuyên đề chuyên sâu nghiên cứu sinh, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr - 26 12 Võ Xuân Minh (2005), Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống Một số chuyên đề bào chế đại, Tài liệu sau đại học, Nhà xuất Y học, tr 132 - 158 13 Thái Duy Thìn, Nguyễn Văn Thục (1998), Hoá dược tập 1, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 96 - 102 14 Em Wutthy (2006), Nghiên cứu bào chế bước đầu đánh giá sinh khả dụng viên nang idomethacin tác dụng kéo dài - Luận án tiến sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội Tài liệu tiếng nước 15 AHFS Drug infomations (1998), pp 1617 - 1627 16 Akhgari A, Garakani H A., et al., (2005), “Statistical optimization of indomethacin pellets coated with pH - dependent methacrylic polymers for possible colonic drug delivery”, Int J Pharm., 305 pp 22 - 30 17 Cavallari C., Albertini B., and Rodriguez L (2005), “Release of indomethacin from ultrasound dry granules containing lactose - based excipients”, J Control Rel., 102, pp 39 - 47 18 Ermis D et al., (1999), “Preparation of spray - dried microspheres of indomethacin and examination of the effects of coating on dissolution rates”, J Microencapsul, 16, 3, pp 315 - 324 19 Martindale (2005), pp 47 20 Narong Sarisuta and Jugpun Sirithunyalug (1988), “Release rate of indomethacin from coated granules”, Drug development and industrial pharmacy, 14 (5), pp 683 – 687 21 P B Deasy, M F L Law (1997), “Use of extrution - spheronization to develop an improved oral dosage form of indomethacin”, International Journal of Pharmaceutics, 148, pp 201 - 209 22 S Tanilvanan, B Sa (2000), “Studies on in vitro release behaviour of indomethacin – loaded polystyren microparticles”, International Journal of Pharmaceutics, 201, pp 187 - 197 23 United States Pharmacopeia 27 (2004), pp 2415 - 2421 Danh mục Chữ Viết tắt luận văn ANN : Mạng thần kinh nhân tạo (Atificial Neural Network) AIC : Tiêu chuẩn thông tin Akaike (Akaikes Information Criterion) CMC : Cacboxymethyl cellulose DBP : Dibutyl phtalat EC : Ethyl Cellulose HPLC : Sắc ký lỏng hiệu cao (High Performance Liquid Chromatography) HPMC : Hydroxypropyl methyl Cellulose HPTR : Hệ phân tán rắn IND : Indomethacin NSAID : Thuèc chèng viªm phi steroid (Non-Steroidal AntiInflammatory Drug) PEG : Polyethylen glycol PTL : Phân tử lượng PVP : Polyvinyl pyrrolidon TDKD : Tác dụng kéo dài USP : Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopeia) ... indomethacin tác dụng kéo dài từ hạt indomethacin tác dụng kéo dài 3 Phần tổng quan 1.1 Thuốc tác dụng kéo dài 1.1.1 Khái niệm [9][11] Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) chế phẩm có khả kéo dài trình... dung sau: Bào chế hạt indomethacin tác dụng kéo dài Đánh giá ảnh hưởng yếu tố công thức kỹ thuật bào chế tới khả giải phóng dược chất từ hạt indomethacin tác dụng kéo dài Bào chế viên nang indomethacin. .. khảo số tài liệu có, tiến hành đề tài: nghiên cứu bào chế viên nang Indomethacin tác dụng kéo dàI Với mục tiêu: Bào chế viên nang indomethacin có khả kéo dài giải phóng dược chất vòng 12 Để thực