Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ Tr ƯÒNG ĐẠI H Ọ C Dược HÀ NỘI gDỉoBOlosoa DS NGUYỄN THỊ NGỌC HÀ NGHIÊN c ứ BÀO CHế VIÊN NÉN CAPTOPRIL TÁC DỤNG KÉO DÀI CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PH ẩ M bào ch ế TH ỐC MÃ SỐ : 607301 LUẬN VĂN THẠC s ĩ Dược nọc NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS PHẠM THỊ MINH HƯỆ PGS.TS VÕ XUÂN MINH HÀ n ộ i - 2003 Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới: PGS TS Võ Xuân Minh TS Phạm Thị Minh Huệ người thầy hết lòng giúp đỡ tơi q trình thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô môn Bào chế tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình nghiên cứu đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, Phòng đào tạo sau đại học quan tâm giúp đỡ nhiệt tình suốt trình học tập thực đề tài Nguyễn Thị Ngọc Hà Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Nguyễn Thị Ngọc Hà CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN BP Dược điển Anh Cap Captopril CT Công thức DĐVN Dược điển Việt Nam EC Ethyl cellulose HPMC Hydroxy propyl metyl cellulose Lac Lactose PTL Phân tử lượng SKD Sinh khả dụng TB Tinh bột TDKD Tác dụng kéo dài USP Dược điển Mỹ MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Các chữ viết tắt Mục lục ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương thuốc TDKD 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Phân loại thuốc theo mức độ giải phóng dược chất 1.1.3 Phân loại hệ TDKD theo cấu trúc 1.1.4 Các chất thường chế tạo hệ TDKD 1.1.5 Ưu nhược điểm thuốc TDKD 1.1.6 Những yếu tố ảnh hưởng đến SKD việc thiết kế thuốc TDKD 1.1.7 Phương pháp bào chế viên nén hệ cốt 1.2 Nghiên cứu thiết kê đánh giá thuốc TDKD 1.2.1 Vấn đề thiết kế liều 1.2.2 Vấn đề thiết kế công thức 10 1.2.3 Đánh giá thuốc TDKD qua thử nghiệm hoà tan 12 1.3 Captopril 13 1.3.1 Cơng thức, tính chất 13 1.3.2 Dược động học 14 1.3.3 Tác dụng dược lý 15 1.3.4 Tác dụng phụ 15 1.3.5 Chỉ định 15 1.3.6 Chú ý 15 1.3.7 Thận trọng đặc biệt 15 1.3.8 Tương tác thuốc 16 1.3.9 Dạng viên 16 1.3.10 Liều dùng 16 1.3.11 Bảo quản 16 1.3.12 Phương pháp định lượng captopril 16 1.3.13 Các nghiên cứu viên captopril TDKD 17 1.4 Bao film viên nén 23 1.4.1 Mục đích 23 1.4.2 Bao film 24 1.4.3 Nguyên liệu dùng để bao film 24 1.4.4 Kỹ thuật bao film 25 1.4.5 Các khó khăn hay gặp q trình bao film 26 CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 28 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 28 2.2 Phương pháp nghiên cứu 29 2.2.1 Phương pháp bào chế 29 2.2.2 Phương pháp đánh giá viên nén captopril TDKD 30 2.2.3 Phương pháp tối ưu hoá 31 CHƯƠNG 3: KẾT q u ả n g h iê n CÚu v bà n luận 33 3.1 Nghiên cứu bào chê viên nén captopril TDKD 33 3.1.1 Xây dựng phương pháp nghiên cứu 33 3.1.2 Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén captopril TDKD 36 3.1.3 Tối ưu hố cơng thức captopril TDKD 42 3.1.4 Bao bảo vệ 59 3.1.5 Đề xuất phương pháp bào chế viên nén captopril TDKD 60 3.1.6 Xây dựng sô' tiêu chuẩn cho viên captopril TDKD 62 3.2 Bàn luận 64 3.2.1 Vai trò thử nghiệm hồ tan nghiên cứu đánh giá thuốc TDKD 64 3.2.2 Về phương pháp xây dựng công thức 65 3.2.3 Nghiên cứu hoàn thiện phương pháp bào chế 66 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO € ĐẶT VẤN ĐỂ Nghiên cứu phát triển dạng bào chế từ dược chất truyền thống luôn yêu cầu cấp thiết ngành công nghiệp dược phẩm bào chế thuốc Thuốc tác dụng kéo dài chế phẩm bào chế có sinh khả dụng cải tiến đưa vào sản xuất từ năm 50 Từ đến nay, thuốc tác dụng kéo dài phát triển nhanh khẳng định vai trò cải thiện hiệu điều trị Cùng với tiến chung ngành khoa học kỹ thuật kỷ 20, ngành công nghệ bào chế đạt thành tựu phủ nhận Cho đến nay, có khoảng 1000 phát minh cấp cho chế phẩm tác dụng kéo dài Việt Nam, năm gần đây, có nhiều chế phẩm tác dụng kéo dài nhập vào thị trường thông tin sản xuất dạng thuốc khơng đầy đủ Hiện chưa có đơn vị nước đăng ký lưu hành loại chế phẩm này, Dược điển Việt Nam chưa có chuyên luận thuốc tác dụng kéo dài Captopril thuốc thuộc nhóm ức chế men chuyển, dùng rộng rãi để điều trị cao huyết áp suy tim Thuốc hấp thu qua đường uống khoảng 60-75%, thời gian bán thải 1-3 giờ, dùng dạng thuốc quy ước (conventional dosage forms) phải dùng nhiều lần ngày Việc bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài captopril mang ý nghĩa lớn công tác điều trị, giảm số lẩn dùng thuốc cho bệnh nhân, mà giảm bớt tác dụng phụ tăng hiệu điều trị Với mục tiêu nghiên cứu cải tiến dạng bào chế, tiến hành đề “Nghiên cứu bào chê viên nén captopril tác dụng kéo dài” Với mục tiêu sau đây: - Xây dựng công thức viên nén captopril tác dụng kéo dài 12 - Chế thử quy mô phòng thí nghiệm - Đề xuất số tiêu chuẩn chất lượng cho viên captopril TDKD CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương thuốc tác dụng kéo dài [16] 1.1.1 Khái niệm: Thuốc TDKD chế phẩm có khả giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để trì nồng độ máu phạm vi điều trị, nhằm nâng cao hiệu điều trị thuốc giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh 1.1.2 Phân loại thuốc theo mức độ giải phóng dược chất: Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD gồm loại: - Loại kéo dài - Loại tác dụng chậm Tuy nhiên, tài liệu chuyên môn có nhiều thuật ngữ để thuốc TDKD, cách phân biệt chưa hồn tồn thống rõ ràng Theo nhiều tài liệu chia ra: - Thuốc giải phóng kéo dài: sustained- release, prolonged- release, extended- release, liberation prolongée, liberation soutenue - Thuốc giải phóng có kiểm sốt: controlled- release, liberation controllée - Thuốc giải phóng theo chương trình: programmed- release, liberation programmée - Thuốc giải phóng nhắc lại: repeat- release, liberation répétée - Thuốc giải phóng đích: targeted release, side- specific release 1.1.3 Phân loại hệ TDKD theo cấu trúc: -Giải phóng dược chất theo chế khuyếch tán +Hệ màng bao khuyếch tán 01 'i XI a '«5 100 80 'S o ^ 60 40 20 0 4 Thời gian (giờ) Dự báo Thực nghiệm Hình 3-11: Đổ thị % captopriì giải phóng thực nghiệm dự báo Ta thây, sai khác kết thực nghiệm dự báo theo mơ hình thơng số Yj chấp nhận được, điều thể tính có ý nghĩa mơ hình sử dụng Kết luận: Đã chọn CT bào chế tối ưu cho viên nén captopril TDKD 12 (số liệu cho viên): Captopril 50 EC 64,59 mg HPMC 25,41 mg Tinh bột mì 10 mg Acid stearic mg Talc mg Lực gây vỡ viên mg 7,433 kP 3.1.4 Bao bảo vệ Với điều kiện độ ẩm nhiệt độ cao, thời chịu tác động ánh sáng, captopril không bền Việc bao bảo vệ cần thiết CT bao cho 0,5 kg viên thiết kế sau: Eudragit E 100 4,5 g Talc 5g Titan dioxyd 3g PEG 4000 1g Sắt oxyd 0,05 g Ethanol 90% 450 ml Eudragit E đóng vai trò chất bao bảo vệ chính, PEG 4000 chất làm dẻo, oxyd sắt đỏ chất tạo màu cho màng bao, talc, titan dioxyd chất làm tăng độ dày màng bao chống dính Chê dịch bao: - Hoà tan Eudragit E, PEG 4000, chất màu cồn (200 ml) Đun nóng nhẹ (40°C) (1) - Nghiền mịn talc, titan dioxyd cối Rây qua rây 0,12 mm Trộn bột kép cối - Cho dần dd (1) vào cối tạo thành bột nhão Pha loãng dần thành hỗn dịch bao - Dùng phần cồn lại tráng dụng cụ hết cồn - Khuấy kỹ dịch bao (máy khấy đũa) 30 phút (200 vòng/ phút), sau khuấy tiếp máy khuấy từ Nâng nhiệt độ dịch bao lên 50"C Các thơng số q trình bao: • Tốc độ phun dịch bao: ± 0,5 ml/ phút • Tốc độ nồi quay: 300 vòng/ phút • Góc nghiêng nồi: 45° • Viên bao có màu đỏ đồng Sau lựa chọn CT thông số kỹ thuật bào chế viên nén captopril TDKD, bào chế lại lô, lô kg viên tiến hành bao bảo vệ Các mẫu đánh giá tỷ lệ % hồ tan (mỗi lơ thử lần), cho kết bảng 3-16 Bang 3-16: Tỷ lệ % captopril giải phóng từ viên lô bao giá trị chưa bao ^ ^ C h i gian (giờ) % giải phong"-^^ Đã bao Chưa bao Lô 31,2 43,4 51,9 58,8 64,5 70,6 75,9 80,9 Lô 31,5 45,0 53,7 60,7 66,7 72,0 76,7 81,7 Lô 31,4 44,8 54,2 61,9 68,4 73,6 77,7 82,1 TB 31,36 44,4 53,27 60,47 66,53 72,07 76,77 81,57 29,84 41,83 51,13 58,88 65,80 71,65 76,92 81,00 Tỷ lệ % captopril giải phóng từ viên lô không khác nhau, chứng tỏ phương pháp bào chế tương đối ổn định Tỷ lệ % captopril giải phóng mău viên khơng khác với mẫu viên chưa bao, chứng tỏ vỏ bao khơng ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên, việc lựa chọn CT bao phương pháp bao phù hợp 3.1.5 Đề xuất phương pháp bào chế viên nén captopril TDKD Qua kết nghiên cứu trên, đề xuất phương pháp bào chế viên nén captopril TDKD sau: Sơ đồ 3-1: Sơ đồ phương pháp bào chế viên nén captopril TDKD Mơ tả tóm tắt: Trước tiên cân ngun liệu theo CT Cho vào máy trộn khô 30phút Dùng ethanol 90% để nhào ẩm hỗn hợp Đưa khối ẩm sang máy tạo hạt, dùng rây 0,6 mm Sau sấy hạt 50°c đến độ ẩm đạt 2-3% Sửa hạt qua rây 0,6 mm Trộn tá dược trơn Dập viên với chày (ị) = mm Định lượng bán thành phẩm tiến hành bao bảo vệ Cuối đem đóng gói 3.1.6 Xây dựng sơ tiêu chuẩn cho viên captopril TDKD 3.1.6.1 Tiêu chuẩn giới hạn hoà tan ứng dụng kết nghiên cứu phương pháp thử hoà tan thực phần thực nghiệm, phương pháp hoà tan lựa chọn để đánh giá viên nén captopril TDKD phương pháp cánh khuấy mơi trường HC1 0,1 N với thể tích 900 ml, tiêu giới hạn hoà tan xây dựng bảng 3-17 Báng 3-17: Giới hạn hoà tan viên nén captopril TDKD Thời gian (giờ) %hoà tan in vitro TB Giới hạn hoà tan 30 -3 43 37 - 50 53 -6 61 55 - 65 67 -7 73 -8 78 -8 83 -9 3.1.6.2 Định tính Dùng phương pháp SKLM theo USP 24 - Pha tĩnh: silica gel dày 0,25 mm - Pha động: toluen: acid acetic băng: methanol (75: 25: 1) - Chuẩn bị mẫu thử: lắc lượng bột viên chứa 100 mg captopril với 25 ml methanol máy khuấy từ 30 phút Ly tâm Lấy lớp phía - Chuẩn bị mẫu chuẩn: Dung dịch mg/ ml captopril chuẩn methanol - Phát hiện: Bơm 50 |il mẫu chuẩn mẫu thử, triển khai 3/4 mỏng, lấy mỏng để khô ngồi khơng khí Hiện màu amoni hydroxyd : 0,04 % 5,5’ - dithiobis (2- nitrobenzoic acid) methanol (1:6) - Kết quả: Vết mẫu thử có màu sắc, kích thước R( tương tự vết mẫu chuẩn 3.1.6.3 Định lượng Có phương pháp sau: - Phương pháp đo quang: mơi trường HC1 0,1 N; bước sóng 220 nm - Phương pháp HPLC: Theo USP 24 (đã nêu mục 2.2.2) 3.1.6.4 Đề xuất số tiêu chuẩn cho viên captopril TDKD Dựa kết khảo sát, đề xuất số tiêu chuẩn chất lượng cho viên bao captopril TDKD bảng 3-18 Bảng 3-18: Một số tiêu chuẩn viên captopriỉ TDKD Tiêu chuẩn Kết khảo sát Hình thức Viên bao phim, có màu viên đỏ đồng nhất, mặt Tiêu chuẩn đề Phương xuất pháp thử Như kết Cảm quan Trùng với chuẩn SKLM 160 ± 10 (mg) Cân lồi Định tính Đúng Độ đồng khối lượng Đo quang, Định lượng Đo quang, HPLC: 90 - 110% HPLC Định lượng 90- 110% TB viên 25-35% Dùng phép 4-6 h: 60-75% 4-6h: 60-75% thử hoà tan h: h: Phần trăm h: hoà tan Lực gây vỡ 30 ± 5% 80 ± 5% 6,5-8 kP h: >80% 7-7,5 kP Đo lực gây vỡ viên viên 3.2 Bàn luận 3.2.1 Vai trò thử nghiệm hồ tan nghiên cứu đánh giá thuốc TDKD Thử nghiệm hoà tan nghiên cứu từ năm 50, đưa vào USP 18, trở nghiệm in vitro thích hợp cho nghiên cứu SKD in vitro Đối với dạng viên TDKD, thiết bị thử độ hoà tan thích hợp thiết bị tạo dòng chảy, bao gồm hệ thống bơm tuần hoàn, phận khuấy trộn, phận điều chỉnh mơi trường hồ tan lập trình theo biến thiên pH thời gian tương tự điều kiện xảy ống tiêu hố, gắn với máy tính thiết bị định lượng tự động Trong điều kiện thực tế nghiên cứu, chúng tơi lựa chọn máy cánh khuấy VanKel có hệ thống bơm tuần hoàn, tự động lấy mẫu định lượng Tuy nhiên pH môi trường thay đổi giống hệ tiêu hoá 3.2.2 Về phương pháp xây dựng CT Chúng khảo sát loạt CT với thành phần tỷ lệ khác để đưa đến CT Qua thực nghiệm thấy tăng lượng EC lên tốc độ giải phóng dược chất giảm, nhiên tăng EC đến đạt thời gian kéo dài thuốc TDKD vượt tổng khối lượng dự kiến viên 160 mg Mặt khác dùng EC không khống chế giải phóng dược chất đầu Do kết hợp EC với HPMC để giảm bớt tổng khối lượng viên, kiểm soát giải phóng dược chất đầu, HPMC trương nở chậm tạo hàng rào ngăn cản giải phóng captopril khỏi viên Hai tá dược đại diện cho nhóm tá dược có chế giải phóng dược chất khác nhau: EC trương nở dược chất khuyếch tán khỏi cốt, HPMC tạo cốt hoà tan Với tỷ lệ captopril:(EC + HPMC) 1:1, chúng tơi khơng tìm CT thích hợp tăng HPMC khơng thể dập viên rít chày cối Tiếp theo chúng tơi tăng tổng khối lượng EC + HPMC tìm CT (CT 5) CT5 dùng làm CT sở để xây dựng CT tối ưu Qua khảo sát đánh giá cho thấy captopril dễ tan nên việc phối hợp với lactose để tạo kênh khuyếch tán không cần thiết Do khơng có chế phẩm đối chiếu nên chúng tơi vào tiêu chuẩn chung viên nén TDKD để thiết kế CT tối ưu Việc lựa chọn CT tối ưu nhờ trợ giúp phần mềm MODDE 5.0 cho kết thử hoà tan sát với đồ thị giải phóng viên làm thực nghiệm Điều chứng tỏ mơ hình xây dựng CT tối ưu đủ tin cậy để sử dụng bào chế viên nén captopril TDKD 3.2.3 Nghiên cứu hoàn thiện phương pháp bào chế Muốn bào chế viên TDKD, quy trình phải đảm bảo tính lặp lại cao, bào chế CT theo quy hoạch thực nghiệm, thông số kỹ thuật phải khống chế cho Trong nghiên cứu này, bào chế viên nén captopril TDKD có sử dụng thiết bị nhào trộn, xát hạt máy ERWEKA, số lượng 6250 viên/ mẻ cho thông số đồng mẻ Do điều kiện thiết bị có, dập viên CT máy dập viên tâm sai, đo lực gây vỡ viên máy ERWEKA Mức độ sai số độ đồng khối lượng viên độ cứng viên cao, cần phải nghiên cứu thêm thông số kỹ thuật để hoàn thiện phương pháp bào chế tiến tới đưa quy trình bào chế hồn thiện CT bao bảo vệ xây dựng với Eudragit E Eudragit E polymethacrylat tan pH nên vỏ bao tan dịch vị, không ảnh hưởng đến q trình giải phóng dược chất Ngồi thành phần màng bao chứa chất độn, cản quang chất màu giúp bảo vệ viên khỏi tác động ánh sáng, giữ cho viên ổn định Sau bao viên, kết thử hoà tan cho thấy không khác so với viên chưa bao Nói chung nghiên cứu bào chế viên nén captopril TDKD, vấn đề kiểm sốt tốc độ giải phóng dược chất tương đối dễ dàng đặc điểm dược chất dễ tan nước dung môi phân cực Vấn đề cần đặt cho viên nén captopril cần quan tâm đến độ ổn định Chính cần phải nghiên cứu thêm đế hoàn thiện CT đưa quy trình bào chế Trong thực tế nghiên cứu, chúng tơi thấy captopril có đặc điểm sau cần phải quan tâm: - Quá dễ tan, nên dùng tá dược tạo cốt khuyếch tán khó khống chế giải phóng dược chất đầu Việc chúng tơi khắc phục cách phối hợp thêm HPMC để tạo hàng rào ngăn cản q trình giải phóng dược chất đầu, không dùng lactose để tạo kênh khuyếch tán - Hấp thu ánh sáng tử ngoại Ằmax thấp (220 nm), nên dùng phương pháp đo quang để định lượng phải kiểm tra ảnh hưởng tá dược hấp thụ ánh sáng tử ngoại captopril - Rất không bền tác động ánh sáng pH mơi trường hồ tan lớn 1,2; để khắc phục nhược điểm trình nghiên cứu cần phải tiến hành (USP 24 quy định sử dụng vòng sau pha mẫu), việc tránh ánh sáng trình nghiên cứu cần thiết KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT Qua kết nghiên cứu cho phép đưa đến kết luận sau: Đã nghiên cứu chế tạo thành công viên nén dạng cốt captopril TDKD 12 giờ, sở cốt khuyếch tán kết hợp với cốt trương nở hoà tan, sử dụng phương pháp kỹ thuật sản xuất viên nén thông thường: Đã bào chế viên captopril TDKD phương pháp xát hạt ướt, dùng tá dược EC HPMC để kéo dài giải phóng Thành phần CT: Captopril 31.25 % EC 40,37 % HPMC 15,88 % Tinh bột mì 6.25 % Tá dươc trơn 6.25 % Lực gây vỡ viên 7,433 kP Đã xây dựng CT bao viên phương pháp bao màng mỏng để bao bảo vệ cho viên nén captopril TDKD mà khơng ảnh hưởng đến tốc độ hồ tan dược chất từ viên CT bao:(cho 0,5 ks viên) Eudragit E 100 4,5 g Talc g Titan dioxyd g PEG 4000 g Sắt oxyd 0,05 g Ethanol 90% 450 ml Đã bố trí thí nghiệm theo hướng tối ưu hoá nhờ sử dụng phần mềm MODDE 5.0 để xác định CT bào chế tối ưu Đã bước đầu xây dựng phương pháp bào chế viên nén captopril TDKD quy mô 6250 viên mẻ Đã bước đầu xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên captopril TDKD định tính, định lượng, tốc độ giải phóng dược chất, lực gây vỡ viên ĐÊ XUẤT: Để tiếp tục hoàn thiện đề tài nghiên cứu, đề nghị: Nghiên cứu độ thêm ổn định Vấn đề đưa hệ đệm pH chất chống oxy hoá vào CT Nghiên cứu triển khai bào chế viên nén captopril TDKD với quymô lớn để tối ưu hố thơng số kỹ thuật nhằm ứng dụng vào sản xuất Thử lâm sàng viên nén captopril TDKD để có kết luận đầy đủ tính an tồn hiệu điều trị Nghiên cứu thêm CT bào chế viên nén captopril TDKD với tá dược khác, phương pháp bào chế khác pellet, vi cầu, tiến tới dạng bào chế có cơng nghệ cao viên thẩm thấu hay màng kiểm sốt tốc độ giải phóng dược chất Bào chế kết hợp captopril với thuốc lợi tiểu thải Kali hydroclothiazid TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn bào chế-trường đại học Dược Hà Nội (2002), Bào chế sinh dược học dạng thuốc, tập 1-2, Nhà xuất y học Bộ môn dược lý - trường đại học Dược Hà Nội (1997), Dược lực học, tr.30-32 Bộ môn dược lý - trường đại học Y khoa Hà Nội (1999), Dược lý học Bộ mơn hố dược - trường đại học Dược Hà Nội (1997), Hoá dược, tr.70-74 Bộ mơn phân tích - trường đại học dược Hà Nội (1984), Bài giảng kiểm nghiệm độc chất, Nhà xuất y học Tào Duy Cần (1999), Thuốc biệt dược nước ngoài, 1, Nhà xuất khoa học kỹ thuật Hà Nội Dược điển Việt Nam II, tập (2002), Nhà xuất Y học Phạm Thu Hương (2001), Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin TDKD, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, khoá 51 Nguyễn Đăng Hoà (2000), Nghiên cứu hệ phân tán rắn artemisinin ứng dụng vào sô'dạng thuốc, Luận án tiến sĩ dược học 10 Phạm Thị Minh Huệ (1997), Kỹ thuật bao film viên nén, Tài liệu sau đại học Trường đại học dược Hà Nội 11 Phạm Thị Minh Huệ (2003), Nghiên cứu bào chế viên nén Nifedipin tác dụng kéo dài, Luận án tiến sĩ dược học 12 Phạm Thị Minh Huệ, Võ Xuân Minh, Trần Thu Hường, Vũ Thị Thuận (2000), “Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin TDKD với tá dược Carbopol”, Tạp chí dược học, SỐ7, tr 17-19 13 Trương Thị Như Lan (2002), Nghiên cứu chế thử viên nén sơỉbutamoỉ TDKD, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, khoá 52 14 MIMS Việt Nam (2000) 15.Đỗ Minh (2000), Các dạng thuốc mới, Tài liệu sau đại học Trường đại học dược Hà Nội 16 Võ Xuân Minh (1997), Thuốc TDKD dùng qua đường uống, Tài liệu sau đại học Trường đại học dược Hà Nội 17 Ngô Tuyết Sương (1999), Nghiên cứu bào chế vi cầu Nifedipin TDKD với tá dược EC, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, khoá 49 18 Trần Văn Thiên (2000), Nghiên cứu bào chế viên nén Theophyỉin tác dụng kéo dài, Luận án tiến sĩ dược học 19 Vũ Thị Vinh (2003), Nẹhiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Khố 53 20 Nguyễn Dỗn Ý (2003), Giáo trình quy hoạch thực nghiệm, Trường đại học Bách Khoa Hà Nội Tiếng Anh 21.Abramowitz (1992), “Captopril formulation providing increased duration of activity”, u s Patent Document 22.Abubakr o Nur, Jun s Zhang (2000), “Recent progress in sustainned/ controlled oral delivery of captopril: an overview”, Int J Pharm, 1, pp 139-146 23.AHFS Drug information (1998), pp 1305- 1314 24.Banakar Umesh V (1992), Pharmaceutical Dissolution Testing, Marcel Derkker 25.G S Banker and c T Rhodes (1996), Modern pharmaceutics, Third Edition, Revised and Expanded, Marcel Dekker Inc., New York - Basel - HongKong 26 BP (1998), p 1920-1921 27.Drost (1988), “Controlled release formulation”, United States Patent, 852681 28.Gareth A Lewis, Didier Mathieu, Roger Phan- Tan- Luu, Pharmaceutical Experimental Design, Marcel Derkker, INC 29.Martindale (the extra pharmacopoeia twenty ninth edition 1998), p.1480-1482 30.Thakur (1988), “Controlled release formulation and method”, United States Patent, 867846 3\.The Merck index (1996), ppl783 32.USP 23 (1995) 33.USP24 (2001) ... cải tiến dạng bào chế, tiến hành đề Nghiên cứu bào chê viên nén captopril tác dụng kéo dài Với mục tiêu sau đây: - Xây dựng cơng thức viên nén captopril tác dụng kéo dài 12 - Chế thử quy mơ... ngành công nghiệp dược phẩm bào chế thuốc Thuốc tác dụng kéo dài chế phẩm bào chế có sinh khả dụng cải tiến đưa vào sản xuất từ năm 50 Từ đến nay, thuốc tác dụng kéo dài phát triển nhanh khẳng... 33 3.1 Nghiên cứu bào chê viên nén captopril TDKD 33 3.1.1 Xây dựng phương pháp nghiên cứu 33 3.1.2 Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén captopril TDKD 36 3.1.3 Tối ưu hố cơng thức captopril