Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài

Việc bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài của captopril mang ý nghĩa rất lớn trong công tác điều trị, không những giảm số lẩn dùng thuốc cho bệnh nhân, mà còn giảm bớt tác dụng phụ tăng h

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

Tr ƯÒNG ĐẠI H ỌC Dược HÀ NỘI

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS PHẠM THỊ MINH HƯỆ PGS.TS VÕ XUÂN MINH

HÀ n ộ i - 2003

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới:

Nguyễn Thị Ngọc Hà

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Nguyễn Thị Ngọc Hà

CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN

BP Dược điển Anh

MỤC LỤC

TrangTrang phụ bìa

1.1.2 Phân loại thuốc theo mức độ giải phóng dược chất 3

1.1.6 Những yếu tố ảnh hưởng đến SKD và việc thiết kế thuốc TDKD 5

1.2 Nghiên cứu thiết kê và đánh giá thuốc TDKD 9

1.4.5 Các khó khăn hay gặp trong quá trình bao film 26

CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 28

2.2.2 Phương pháp đánh giá viên nén captopril TDKD 30

CHƯƠNG 3: KẾT q u ả n g h i ê n CÚu v à b à n l u ậ n 33

3.1 Nghiên cứu bào chê viên nén captopril TDKD 33

3.1.2 Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén captopril TDKD 36

3.1.5 Đề xuất phương pháp bào chế viên nén captopril TDKD 603.1.6 Xây dựng một sô' tiêu chuẩn cho viên captopril TDKD 62

3.2.1 Vai trò của thử nghiệm hoà tan trong nghiên cứu và đánh giá

TÀI LIỆU THAM KHẢO

ĐẶT VẤN ĐỂ

Nghiên cứu phát triển các dạng bào chế mới từ các dược chất truyền thống luôn luôn là yêu cầu cấp thiết của ngành công nghiệp dược phẩm bào chế thuốc Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm bào chế có sinh khả dụng cải tiến được đưa vào sản xuất từ những năm 50 Từ đó đến nay, thuốc tác dụng kéo dài đã phát triển rất nhanh do khẳng định được vai trò cải thiện hiệu quả điều trị Cùng với sự tiến bộ chung của các ngành khoa học kỹ thuật trong thế kỷ 20, ngành công nghệ bào chế cũng đã đạt được những thành tựu không thể phủ nhận Cho đến nay, có khoảng 1000 bằng phát minh được cấp

cho các chế phẩm tác dụng kéo dài ở Việt Nam, trong những năm gần đây, mặc dù đã có nhiều chế phẩm tác dụng kéo dài được nhập vào thị trường nhưng những thông tin về sản xuất dạng thuốc này rất ít và không đầy đủ Hiện nay chưa có đơn vị nào trong nước đăng ký lưu hành loại chế phẩm này, Dược điển Việt Nam cũng chưa có chuyên luận về thuốc tác dụng kéo dài

Captopril là thuốc thuộc nhóm ức chế men chuyển, được dùng rộng rãi

để điều trị cao huyết áp và suy tim Thuốc được hấp thu qua đường uống khoảng 60-75%, thời gian bán thải 1-3 giờ, do vậy nếu dùng dạng thuốc quy ước (conventional dosage forms) thì phải dùng nhiều lần trong ngày Việc bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài của captopril mang ý nghĩa rất lớn trong công tác điều trị, không những giảm số lẩn dùng thuốc cho bệnh nhân, mà còn giảm bớt tác dụng phụ tăng hiệu quả điều trị

Với mục tiêu nghiên cứu cải tiến dạng bào chế, chúng tôi tiến hành đề

“Nghiên cứu bào chê viên nén captopril tác dụng kéo d à i”.

Với những mục tiêu chính sau đây:

- Xây dựng công thức viên nén captopril tác dụng kéo dài 12 giờ.

- Chế thử ở quy mô phòng thí nghiệm

- Đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng cho viên captopril TDKD

1.1.2 Phân loại thuốc theo mức độ giải phóng dược chất:

Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD gồm 2 loại:

- Loại kéo dài

- Loại tác dụng chậm

Tuy nhiên, hiện nay trong các tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ

để chỉ thuốc TDKD, trong đó cách phân biệt cũng chưa hoàn toàn thống nhất

và rõ ràng Theo nhiều tài liệu có thể chia ra:

- Thuốc giải phóng kéo dài: sustained- release, prolonged- release, extended- release, liberation prolongée, liberation soutenue

- Thuốc giải phóng có kiểm soát: controlled- release, liberation controllée

- Thuốc giải phóng theo chương trình: programmed- release, liberationprogrammée

- Thuốc giải phóng nhắc lại: repeat- release, liberation répétée

- Thuốc giải phóng tại đích: targeted release, side- specific release

1.1.3 Phân loại hệ TDKD theo cấu trúc:

-Giải phóng dược chất theo cơ chế khuyếch tán

+Hệ màng bao khuyếch tán

+Hệ cốt trơ khuyếch tán

-Giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan

+Hệ màng bao hoà tan

+Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn

-Giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi iôn

-Giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu

1.1.4 Các dược chất thường chê tạo dưới dạng TDKD

Những thuốc có thời gian bán thải ngắn, người bệnh phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày

*Yều cầu của dược chất:

- Có chỉ số chữa bệnh rộng

- Tác dụng phụ nhỏ khi dùng liều cao

- Thời gian bán thải lớn hơn 2 giờ ( tốt nhất là 4-6 giờ)

- Phải biết được tỷ lệ hấp thu và giải phóng dược chất

* Không sử dụng các dược chất có các đặc điểm sau đ ể bào ch ế dưới dạng TDKD:

- Liều đơn rất cao

- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh.

- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc

- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do vậy giảm được chiphí

có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết

Trong đố: KD: Hằng số tốc độ hoà tan

A: Tổng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trườnghoà tan

c s: Nồng độ bão hoà của dược chất

Như vậy tốc độ hấp thu tỷ lệ thuận với c s, tức là giới hạn hoà tan của dược chất

- Dược chất có độ tan nhỏ, tốc độ hoà tan sẽ hạn chế tốc độ hấp thu, do

đó không cần chế dưới dạng TDKD

- Dược chất quá dễ tan cũng khó chế dưới dạng TDKD

- Dược chất có độ tan > 0,1 mg/ ml thích hợp để chế dưới dạng TDKD

Hê s ố phân b ố (HSPB):

Khi thuốc vào cơ thể, phải khuyếch tán qua nhiều loại màng sinh họckhác nhau Phần lớn màng có bản chất lipoprotein, do đó dược chất phải cóHSPB thích hợp mới dễ thấm qua màng

HSPB = Cd/ Cn

CD: Nồng độ trong pha dầu

CN: Nồng độ trong pha nước

HSPB quá cao thì dược chất bị giữ lại trong lớp lipid lâu nên dễ tích luỹ

HSPB quá thấp thì dược chất không qua được màng

HSPB = 1000 thì dễ qua màng sinh học

Đô ổn đinh:

Nhiều dược chất dùng qua đường tiêu hoá bị dịch tiêu hoá phá huỷ Thuốc TDKD có nhiều lợi thế trong việc bảo vệ dược chất

- Dược chất bị phân huỷ ở dạ dày thì chế dạng bao tan trong ruột

- Dược chất bị phá huỷ bởi hệ men thì chế dạng cốt trao đổi iôn

Liên kết protein huyết tương:

Thuốc trong máu tồn tại ở 2 dạng:

- Dạng tự do

- Dạng liên kết protein huyết tương

Chỉ ở dạng tự do thuốc mới có tác dụng Dạng liên kết protein huyết tương sẽ chuyển dần sang dạng tự do

Như vậy thuốc có liên kết protein huyết tương cao, phạm vi điều trị hẹp

không cần chế dạng TDKD

1.1.6.2 Các yếu tố sinh học:

Hấp thu:

Mức độ và tốc độ hấp thu quyết định sinh khả dụng của thuốc Do vậy

để thiết kế một dạng thuốc có sinh khả dụng cao, cần xem xét kỹ đặc tính của dược chất Mục đích của thuốc TDKD là kéo dài sự hấp thu, do vậy phải kéo dài sự giải phóng dược chất Cho nên, thuốc TDKD có hằng số giải phóng dược chất phải nhỏ hơn nhiều so với hằng số tốc độ hấp thu

lệ cao, do đó nồng độ thuốc trong máu không ổn định Với dạng thuốc này tốt nhất là dùng dạng tiền thuốc, sau khi qua ruột hoặc gan sẽ chuyển thành dạng

có tác dụng mong muốn, hoặc chế dưới dạng cốt trao đổi iôn

Thải trừ:

Mục đích của thuốc TDKD là duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị trong một khoảng thời gian dài Muốn vậy tốc độ hấp thu phải bằng tốc độ thải trừ Tốc độ thải trừ được đặc trưng bởi thời gian bán thải của

thuốc (t l/2)

1 1/2= 0,693 V/ Cls= 0,693 AƯC/dose Trong đó: Cls : Thanh thải hệ thống

V : Thể tích phân bốAUC: Diện tích dưới đường cong của đổ thị nồng độ máu- thờigian

t 1/2= 4-6 giờ thích hợp để chế dưới dạng TDKD

Cỡliều và su’an toàn:

Hàm lượng của viên TDKD thường lớn hơn viên quy ước, do đó có sự sai sót trong kỹ thuật bào chế, thuốc giải phóng nhanh cùng 1 lúc sẽ vượt quá mức an toàn cho phép Để đảm bảo an toàn cho người bệnh, các dược chất có chỉ số điều trị thấp, liều tác dụng gần liều độc không nên chế dạng TDKD

1.1.7 Phương pháp bào chê viên nén hệ cốt

*Hệ cốt trơ khuy ếch tán:

-Nguyên tắc cấu tạo:

Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hoá đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc Sau khi uống, thuốc được giải phóng khỏi cốt bằng cách khuyếch tán từ cốt ra dịch tiêu hoá và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài

-Nguyên liệu tạo cốt:

Các polyme không tan trong nước như EC, PVC, polyme methyl methacrylate, Carbomer

Đôi khi có thể dùng một số tá dược vô cơ như: dicalciphosphat, calci sulfat

-Nguyên tắc cấu tạo:

Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt sẽ hoà tan hoặc

ăn mòn từ từ trong đường tiêu hoá để kéo dài sự giải phóng dược chất

-Nguyên liệu tạo cốt và phương pháp bào chế:

+Cốt thân nước: Nguyên liệu tạo cốt là các tá dược có PTL lớn trương

nở và hoà tan trong nước như: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC, HPMC

Bào chế: Trộn dược chất với tá dược và dập thành viên nén

+Cốt sơ nước: Nguyên liệu tạo cốt là các tá dược sơ nước, trong đó chủ yếu là các sáp và các tá dược béo như alcol béo, acid béo và các este của chúng, dầu hydrogen hoá các polyme ăn mòn theo pH như Eudragit, CAP

Bào chế: Phối hợp dược chất với tá dược, xát hạt rồi dập viên

-Với tá dược béo, có thể phối hợp dược chất với tá dược đã đun chảy, để nguội rồi xát hạt qua rày

-Với các tá dược khác có thể tạo hạt bằng một dung môi hữu cơ thích hợp -Trước khi dập viên, có thể thêm vào hạt một lượng dược chất giải phóng nhanh để tạo liều ban đầu

-Cũng có thể chế viên 2 lớp: lớp trong chứa liều duy trì còn lớp ngoài chứa liều ban đầu với các tá dược dễ rã

1.2 Nghiên cứu thiết kê và đánh giá thuốc tác dụng kéo dài [16]

1.2.1 Vấn đề thiết kê liều:

Sau khi đã nghiên cứu những tính chất lý hoá và sinh học của dược chất, căn cứ trên điều kiện trang thiết bị kỹ thuật và đặc điểm của các dạng bào chế, có thể tiến hành thiết kế một dạng bào chế tác dụng kéo dài

Liều (D) gồm 2 phần: D=Dj + Dm

Trong đó:

D; : Phần liều giải phóng ngay để gây tác dụng điều trị

Dm: Phần liều giải phóng từ từ để duy trì nồng độ điều trị hằng định trong một thời gian theo mong muốn

Đối với thuốc dùng qua đường uống thì thời gian này thường được thiết

kế khoảng từ 12-24 giờ Lý tưởng nhất là sau khi đạt nồng độ mong muốn

Cd tốc độ hấp thu được chất từ hệ phải bằng tốc độ thải trừ( Ke.Vd.Cd).Liều Dm được tính theo công thưc sau đây:

Dm=Ke.Vd.Cd.T= 0,693/t|/2 Vd.Cd.T

Trong đó:

Ke: Hằng số tốc độ thải trừ

Vd: Thể tích phân bố biểu kiến

Cd: Nồng độ điều trị mong muốn

T: Khoảng thời gian cần duy trì

t 1/2: Thời gian bán thải sinh học của thuốc

1.2.2 Vấn đề thiết kế công thức thuốc TDKD.

1.2.2.1 Vai trò của thử nghiệm hoà tan (dissolution test):

Việc xác định mức độ hoà tan và tốc độ giải phóng dược chất in vitro bằng thử nghiệm hoà tan là một yếu tố quan trọng trong quá trình nghiên cứu thiết kế công thức, xây dựng quy trình và tiêu chuẩn đối với thuốc tác dụng kéo dài qua đường uống

Thử nghiệm hoà tan sử dụng các thiết bị đo độ hoà tan với những điều kiện hoà tan nhân tạo gần giống điều kiện hoà tan và hấp thụ trong ống tiêu hoá: Nhiệt độ, tốc độ dòng dung môi hay tốc độ khuấy trộn, môi trường hoà tan, pH

Từ kết quả đo độ hoà tan, lập đồ thị biểu diễn lượng dược chất giải phóng theo thời gian Từ đó có thể đánh giá được mức độ ảnh hưởng của các thành phần trong công thức đến tốc độ và mức độ giải phóng dược chất

1.2.2.2 ứng dụng phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá trong

thiết kế công thức [20], [28]:

Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá dùng để khảo sát, đánh giá mức độ ảnh hưởng của các yếu tố trong quá trình sản xuất (gọi là các yếu tố đầu vào hay các thông số độc lập- Xj) lên các chỉ tiêu về chất lượng sản phẩm (các yếu tố đầu ra hay các thông số phụ thuộc- Y j).

Trong nghiên cứu thực nghiệm nó giúp tiến hành 1 số lượng thí nghiệm

ít nhất để đạt được hiệu quả cao nhất Trong nghiên cứu sản xuất nó giúp phát hiện những điều kiện sản xuất tối ưu để có được những sản phẩm với chất lượng tốt nhất

Nguyên tắc chung để tiến hành thực nghiệm theo phương pháp quy hoạch tối ưu bao gồm các bước:

a Lưa chon các thông số hê thống bao gồm:

- Các thống số Xj như: Tỷ lệ thành phần tá dược trong công thức, những điều kiện sản xuất

- Các thống số Yj thường là các đặc tính sản phẩm (các thông số kinh tế

và kỹ thuật)

b, B ố trí thí nshiêm và làm thưc nghiêm theo mô hình

Mục đích: Rút ra 1 bảng số liệu, từ đó cho phép xác định quy luật tương quan giữa X; và Yj dưới dạng toán học Yj=f(Xj)

Quan hệ hàm số Yj= f(Xj) trong đa số trường hợp được khai triển đến bậc nhất hay bậc hai (theo khai triển Taylor), những khai triển bậc cao hơn

ít có giá trị thực tế vì tương quan từ bậc 3 trở lên ít gặp, hơn nữa số thí nghiệm sẽ tăng lên gấp bội nên hiệu quả thấp Có nhiều phương pháp thiết

kế thí nghiệm, trong đó phương pháp mạng đơn hình triển khai với tương quan bậc 3 đơn giản hay được áp dụng trong thiết kế công thức viên nén

c, Phán tích thống_ kê và hỏi quy:

Bản chất của phương pháp chính là tìm bình phương nhỏ nhất để xác định các hệ số của phương trình hổi quy

Các phần mềm hay được sử dụng như: STARGRAPHIC, SAS, MINITAB, SURF, OPTIMA, MODDE

d, Xác đinh các thông số tối ưu:

Xác định các thông số tối ưu nhằm tìm ra công thức bào chế tối ưu Việc xác định này thường là xác định giá trị cực trị của hàm số Y = f(X), tức là tại các giá trị đạo hàm bậc nhất Y’= 0 đối với hàm một biến, và các giá trị đạo hàm riêng Y ’(X j) = 0 đối với hàm nhiều biến

Đối với công thức thuốc tác dụng kéo dài giá trị tối ưu của biến phụ

thuộc thường là % hoà tan dược chất căn cứ vào tiêu chuẩn dược điển hoặc

xác định trên đồ thị của viên đối chiếu

Trong nhiều phương pháp tiến hành vùng cực trị, phương pháp mạng đơn hình (simplex lattice design) thường được sử dụng vì tính hiệu quả và tương đối đơn giản

Quan hệ giữa Yj và Xj cũng có thể được thể hiện trên không gian 2, 3 chiều, còn gọi là bề mặt đáp ứng (response surface) Vùng tối ưu có thể được xác định trực tiếp trên đồ thị hoặc bằng phương pháp chồng đổ thị các đường đồng mức, từ đó sẽ cho phép lựa chọn các biến độc lập và lựa chọn được công thức tối ưu

1.2.3 Đánh giá thuốc tác dụng kéo dài qua thử nghiệm hoà tan.

Trong những năm 1960-1970, có nhiều công trình nghiên cứu sinh dược học đã chỉ ra rằng, tác dụng sinh học của thuốc phụ thuộc vào khả năng hoà tan của dược chất từ dạng bào chế USP 18 lần đầu tiên đã chính thức đưa thử nghiệm hoà tan vào áp dụng Một số tác giả còn đánh giá mức độ

và tốc độ hoà tan in vitro (diện tích dưới đường cong hoà tan AUC in vitro

và thời gian hoà tan trung bình MDT), coi đây là những thông số sinh khả dụng in vitro có ý nghĩa trong dự báo hấp thu cũng như trong nghiên cứu tương đương sinh học

Ngoại trừ một số trường hợp đặc biệt, các thuốc tác dụng kéo dài sử dụng qua đường uống thường được chế tạo dưới dạng viên hay nang cứng Đặc điểm khác nhau quan trọng nhất giữa dạng bào chế quy ước và dạng tác dụng kéo dài là ở tốc độ giải phóng dược chất.

Việc nghiên cứu và đánh giá tốc độ giải phóng in vitro có ý nghĩa quan trọng trong việc định hướng nghiên cứu công thức, phương pháp sản xuất

và chuẩn đánh giá sự đồng đều trong cùng một lô và giữa các lô mẻ sản xuất

USP 23 mô tả 7 loại thiết bị để đánh giá tốc độ hoà tan cho các loại chế phẩm khác nhau, trong đó có 4 loại có thể sử dụng cho các dạng bào chế tác dụng kéo dài dùng theo đường uống[32, 1971-1976]

Chế phẩm dễ tan trong nước (125 - 160 mg/ ml ở pH 1.9) và trong cồn.

Có giá trị pKa trong khoảng 3,7-9,8 Thuốc ổn định ở pH=l,2 và kém ổn định nếu tăng pH lên

Chế phẩm viên nén captopril có thể có mùi của lưu huỳnh

Vào hầu hết các mô ở người phân bố vào nhau thai, tập trung vào sữa

khoảng 1% Khoảng 25-30 % liên kết với protein huyết tương, phần lớn liên

Thời gian bán thải và chuyển hoá có liên quan với độ thanh thải creatinin,

và tăng lên 20-40 giờ ở người có độ thanh thải creatinin dưới 20 ml/ phút và tới 6,5 ngày ở người bệnh thân

Captopril và các sản phẩm chuyển hoá được bài tiết ở nước tiểu, ở người

có chức năng thận bình thường £95% được bài tiết qua nước tiểu trong 24 giờ, 40-50% là captopril, còn lại là các sản phẩm chuyển hoá

1.3.3 Tác dụng dược lý:

- Có tác dụng giãn mạch, giảm cả tiền gánh và hậu gánh, tác dụng hạ huyết áp

do ức chế men chuyển hoá angiotensin I thành angiotensin II, angiotensin II

có tác dụng gây co mạch và chống thải trừ Na+

- Đào thải natri

1.3.4 Tác dụng phụ:

Phát ban, kém ăn, protein niệu, giảm bạch cầu, suy tuỷ, ho, nhức đầu, mệt, rối loạn tiêu hoá, thay đổi các tần số sinh học Các tác dụng phụ này sẽ được hết dần sau khi ngừng thuốc

1.3.5 Chỉ định:

- Dùng chữa tăng huyết áp, đặc biệt ở thể cao huyết áp do hẹp động mạch thận, cao huyết áp có suy tim

- Hậu nhồi máu cơ tim

- Bệnh lý thận ở người tiểu đường phụ thuộc insulin

1.3.6 Chú ý:

Không sử dụng trong các trường hợp sau đây:

- Dị ứng với thuốc, kể cả loại phù mặt

1.3.8 Tương tác thuốc: Tăng tác dụng hạ huyết áp khi dùng chung với thuốc

lợi tiểu; làm tăng nồng độ kali, lithium trong huyết tương

Nên phối hợp với thuốc lợi tiểu

Uống trước hoặc trong bữa ăn

1.3.11 Bảo quản:

Nơi khô ráo, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°c.

1.3.12 Phương pháp định lượng captopril[33]:

Theo USP 24: Dùng phương pháp HPLC

-Pha động: Methanol (550 ml): Nước cất (450 ml) có chứa acid phosphoric (0,5 ml)

-Dung dịch chuẩn: (pha trong pha động)

Nồng độ 1 mg/ ml; 0,05 mg/ ml

-Dung dịch thử:

Lấy ít nhất 20 viên cho vào bình định mức thích hợp, thêm pha động vào khoảng nửa bình, lắc khoảng 15 phút, pha loãng bằng pha động tới vạch bình định mức Lắc trên máy lắc 15 phút, lọc

Pha loãng tiếp , nếu cần thiết, với pha động để được dung dịch có nồng độ

L: khối lượng viên ghi trên nhãn (mg)

D: nồng độ (mg/ml) captopril dung dịch thử tính theo khối lượng viên ghi trên nhãn đã pha

C: nồng độ (mg/ml) captopril trong dung dịch chuẩn

ru,rs: tương ứng là diện tích píc của dung dịch thử và dung dịch chuẩn

1.3.13 Các nghiên cứu về viên captopril TDKD [21], [22].

Hãng dược phẩm E.R.Squibb & Son tại Mỹ đã bào chế viên captopril có hàm lượng 12.5, 25, 50, 100 mg, hoặc kết hợp với hydroclorothiazid với hàm lượng captopril/ hydroclorothiazid là 25/15, 25/25, 50/15, 50/25 Tại Nhật Bản, hãng dược phẩm Sankyo bào chế viên nang captopril với tá dược là acid béo và acid ascorbic

Trong nghiên cứu về captopril của các nhà khoa học Mỹ đã có một số gợi ý như sau:

Theo Joshi có thể bào chế viên captopril TDKD dạng pellet, dùng tá dược thân dầu và các acid hữu cơ như acid citric chiếm ít nhất 10% so với khối lượng hạt Trong thành phần viên không nhất thiết phải có tá dược độn, tá dược trơn, nước như viên quy ước

Drost cho rằng dạng viên bao có thể kiểm soát được sự giải phóng của captopril Viên nhân bao gồm HPMC có một phần được methoxyl hoá và do HPMC nhớt nên có thê tạo ra dạng gel

Mehta cho rằng trong thành phần viên có 3 loại hạt Nhóm thứ nhất là hạt không bao, rã nhanh tạo liều ban đầu Nhóm thứ 2 được bao bằng lớp vỏ

dễ bị hỏng khi thay đổi pH, để tạo liều thứ 2 Nhóm thứ 3 có vỏ bao bền khi thay đổi pH, để tạo liều thứ 3 Cũng có thể thay thế nhóm thứ nhất bằng bột

Ba loại trên được đóng trong cùng 1 nang

Captopril được hấp thu rất kém khi xuống đến trực tràng do đã trải qua

1 bậc thang pH thay đổi rất lớn từ 5-7,5 và đã bị chuyển hoá thành dạng disulfid Vì vậy cần phải bảo vệ viên khi pH thay đổi để khi tác dụng kéo dài thì SKD cao

Công thức bào ch ế viên captopril TDKD:

- Captopril: hàm lượng 12,5- 100 mg; phần thuộc dạng hạt TDKD chiếm 25- 75%; so với khối lượng viên thì captopril chiếm tỷ lệ 5- 50%

- Chất tạo phức thích hợp là dinatri edetate, dạng acid hoặc dạng muối natri của acid capric và acid caprylic, muối mật, chất hoạt động bề mặt như polysorbate 80 Chất tạo phức chiếm tỷ lệ 1- 20% khối lượng nhân, và chất tạo phức tốt nhất là dinatri edetate

- Chất chống oxy hoá thích hợp là acid ascorbic, acid erythorbic, natri erythorbate, hoặc dùng chất đệm như natri ascorbate Chất chống oxy hoá chiếm tỷ lệ 10- 70% khối lượng nhân Tốt nhất là acid ascorbic và natri ascorbate

Viên nhân cũng có thể có tá dược dính chiếm tỷ lệ 5- 30%, thích hợp nhất là microcrystalline cellulose Ngoài ra, có thể dùng povidon, gelatin, carpopol, Na CMC, tinh bột ngô

- Vỏ bao bảo vệ là các polyme tan ở pH < 5 Nguyên liệu tạo vỏ thích hợp là acid methacrylic copolymer như Eudragit L và s của hãng Rohm pharma, HPMCP, cellulose acetate trimellitate và cellulose acetate phtalate của hãng Eastman Kodak

- V ỏ bao kiểm soát sự giải phóng dược chất là các polyme không tan trong nước nhưng cho nước thấm qua được để hoà tan dược chất Thích hợp là EC của hãng FMC, Eudragit RS và RL của hãng Rohm pharma

- Cả 2 loại vỏ bao trên có thể có chất hoá dẻo như acetyl tri-n-butyl citrate, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, tri-n-butyl citrate, dầu thầu dầu, PEG, dibutyl phtalate.

- Talc hoặc các tá dược trơn khác như microfine silica hoặc metallic stearate cũng có thể thêm vào thành phần 2 loại vỏ bao trên

M ột số công thức tham khảo:

Vỏ bao bảo vệ hoặc vỏ bao kiểm soát:

Acid methacrylic copolyme 120 mg

Bào chế:

Các thành phần tạo nhân được trộn trong máy trộn với tốc độ 60 vòng/ phút Thêm nước cất vào khối bột trên cho đủ ẩm, sau đó cho khối bột qua máy đùn để tạo hạt Tiếp theo cho hạt qua máy quay tròn để hạt tạo thành hình cầu với tốc độ 850 vòng/ phút, trong khoảng 2 phút

Các hạt trên được làm khô khoảng 60°c trong máy tầng sôi, sau đó bao bằng kỹ thuật bao tầng sôi với các thành phần trong công thức vỏ bao pha trong hỗn hợp dung môi aceton/ isopropyl alcohol (6:4) Tiếp tục làm khô trong máy tầng sôi ở 50°c/ 15 phút

Trộn hỗn hợp bột captopril, microcrystalline cellulose, tinh bột ngô được trộn trong máy trộn khoảng 10 phút, thêm các hạt đã bao và trộn tiếp khoảng 5 phút Thêm acid stearic, trộn tiếp trong 5 phút Cuối cùng dập viên bằng máy dập viên quay tròn

Acid ascorbic

Natri ascorbate

Vỏ (bao bảo vệ hoặc vỏ kiểm soát sự giải phóng):

Acid methacrylic copolyme 60 mg

Bào chế:

Các thành phần của viên nhân được trộn trong máy trộn 5 phút, sau đó đem dập viên Tiếp tục bao viên bằng lớp bao trong, dùng dung môi pha dịch bao là aceton/ isopropyl (6:4) Cuối cùng, bao bằng lớp bao ngoài, dùng dung môi là methanol, sấy khô viên ở 40°c.

M ốt sô dans bào chếTD KD khác có captopríl:

* Vi nang:

Với công thức trên, tác giả đã tiến hành thử nghiệm hoà tan in vitro phần nhân chưa bao có sự giải phóng dược chất kéo dài được 6 giờ, khi bao thì

vi nang đã kéo dài sự giải phóng dược chất in vitro được 8 giờ

* Tạo viên sơ nước:

Captopril trộn với chitosan (tổng khối lượng chiếm 47%), lactose, magnesi stearat Dập viên

Viên được thử nghiệm hoà tan in vitro trong môi trường trung tính và acid thì giải phóng dược chất kéo dài được 8 giờ

* V iên nổi:

Một hỗn hợp gồm 2 loại HPMC 4K và HPMC 15K (mỗi loại có tỷ lệ 7- 28% w/w) và microcrystallin cellulose (20,8-31,4% w/w) được trộn lẫn với nhau, thêm captopril (28% w/w), sau đó đóng nang để tạo viên nổi

Viên này nổi trong dịch ruột nhân tạo, khi tiến hành thử nghiệm hoà tan

in vitro đã giải phóng kéo dài được 8 giờ

1.4 Bao phim viên nén [10].

- Che dấu mùi vị của thuốc

- Thuận lợi trong quá trình sản xuất, đặc biệt là giai đoạn đóng gói vì không gây bẩn thiết bị, nhiễm chéo vì bay bụi

- Cải thiện hình thức của viên nén, tăng tính đổng nhất cho viên, nhất làcác viên khác nhau giữa các lô mẻ sản xuất

- Tăng độ cứng cho viên

- Hạn chế sự tương tác giữa các thành phần hoạt chất trong viên nhờ baoriêng hoạt chất

- Thay đổi phương thức và vị trí giải phóng hoạt chất: bao tan ở ruột, TD nhắc lại, TDKD

1.4.2 Bao film.

Bao film là quá trình tạo một lớp màng mỏng đồng nhất phủ toàn bộ bề mặt của nhân Không giống như bao đường, do lớp vỏ bao mềm dẻo hơn nên cho phép sử dụng đa dạng các loại nhân để bao: hạt, bột, viên, nang Bao film

đã và đang phổ biến nhờ các ưu điểm sau:

- Khối lượng vỏ bao nhỏ (2-3%)

- Giảm đáng kể thời gian và độ phức tạp của quá trình bao, nhân bao ít bị ảnh hưởng

- Năng suất cao

- Tăng tính mềm dẻo và bền vững của dạng thuốc

Tuy nhiên quá trình bao thường dùng dung môi hữu cơ nên phương pháp này có nhược điểm:

1.4.3 Nguyên liệu dùng bao film.

- Polymer: yêu cầu của các polymer là phải tan được trong các hệ dung môikhác nhau, có khả năng tạo một màng mỏng có độ bền cơ học thích hợp, lớpbao phải giải phóng được trong hệ tiêu hoá

+ Màng bao bảo vệ: HPMC, HPC, EC, MHEC, PVP, PEG, NaCMC, polymer acrylate

+ Màng bao tan ở ruột: CAP, Eudragit, HPMCP, PVAP

- Chất làm dẻo: 1-50% khối lượng CT bao

Hay dùng: propylen glycol, glycerin, dầu thầu dầu, PEG lỏng, tween, span

- Chất màu:

Có 2 loại màu: màu tan và màu không tan

Chất màu không tan là phức hợp của chất màu tổng hợp tan trong nước với các chất mang như nhôm, calci và được phân tán trên nền Al(OH)3, các chất này thường gọi là lakes Lakes chứa 10-30% chất màu tinh khiết.

- Dung môi:

Yêu cầu:

+ Hoà tan hoặc phân tán được polymer

+ Dễ dàng phân tán được các thành phần khác trong hệ dung môi

+ Nồng độ nhỏ polymer (2-10%) không được cho dung dịch có độ nhớt quá lớn

+ Không màu, mùi, vị, không độc, trơ, không dễ cháy

+ Có thể làm khô được nhanh

+ Không gây ô nhiễm môi trường

1.4.4 Kỹ thuật bao film.

- Tính lượng chất bao cần sử dụng:

CT

s = (dh + l/2d2)n

S: diện tích bề mặt viên (mm2) d:đường kính viên (mm) h: bề dày viên (mm)

Thường dịch bao là các hỗn dịch trong dung môi với nồng độ 5-15%

Vì thành phần chính của CT bao là polymer nên cần phải có thời gian để trương nở Các chất rắn được phân tán trong dung môi bằng máy khuấy tốc độ cao Sau đó dịch bao được lọc qua rây cỡ 0,25 mm vào thùng khuấy và được khuấy liên tục trong quá trình bao

- Chuẩn bị viên:

Để thu được lớp bao tốt, các viên phải đạt tiêu chuẩn sau:

+ Có độ cứng cần thiết, lực gây vỡ viên > 6 kP

+ Đảo đều viên

+ Sấy khô viên

- Các thiết bị bao film:

Hiện nay hay dùng:

+ Nổi bao Pellegrini

+ Thiết bị Immertion sword

+ Aceela- cota

+ Hi- coater

+ Driacoater

+ Thiết bị bao viên sử dụng nguyên tắc tầng sôi

1.4.5 Các khó khăn hay gặp trong quá trình bao film.

- Viên bị tróc, dính

- Đốm viên, không đều màu

- Màng bao bị rách, nứt do bị co hoặc kéo căng không bám vào viên

CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu

2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị

2.1.1 Nguyên vật liệu:

1 Acid clohydric Trung Quốc

2.1.2 Thiết bị:

-Máy dập viên tâm sai (Trung Quốc)

-Máy đo trắc nghiệm hoà tan VanKel 7010

-Máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA

-Cân phân tích, cân kỹ thuật (Sartorius)

-Máy trộn hình lập phương Erweka

-Máy xát hạt Erweka

-Máy rây hạt Erweka

-Nồi bao có lắp hệ thống sấy khô, súng phun

-Cân xác định độ ẩm

-Máy quang phổ ƯV- VIS HeẦios

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

Trộn bột kép một hỗn hợp gồm captopril, EC, HPMC, lactose, tinh bột

mì Dùng ethanol 90% để xát hạt đến độ ẩm vừa đủ Sau đó xát qua rây 0,6

mm rồi sấy hạt đến độ ẩm 2-3% Tiếp tục trộn tá dược trơn Dập viên hàm

lượng captopril 50 mg/viên với chày 0 = 7 mm, lực gây vỡ viên 5-10 kP -Phương pháp bao màng mỏng:

Vì captopril rất không bền dưới tác động củ a ánh sáng, độ ẩm nên cần

bao bảo vệ Áp dụng phương pháp bao màng mỏng với tá dược Eudragit E

100, ngoài ra còn có các thành phần như: PEG, titan dioxyd, oxyd sắt đỏ Thiết bị bao là nồi bao truyền thống có gắn thêm bộ phận sấy khô, phun dịch Các thông số của thiết bị như sau:

+ Tốc độ quay của nồi bao: 300 vòng/ phút

+ Góc nghiêng của nồi bao: 45°

+ Tốc độ phun dịch bao: 5 ml/ phút

2.2.2 Phương pháp đánh giá chất lượng viên captopril TDKD

-Phương pháp đo độ cứng của viên: Sử dụng máy đo lực gây vỡ viên Mỗi lần thử 10 viên, lực gây vỡ viên trung bình được tính ra kP

-Phương pháp xác định độ đổng đều khối lượng của viên:Tiến hành theo quy định của DĐVN II, tập 3

-Phương pháp xác định độ ẩm của hạt và viên:

Sử dụng cân xác định độ ẩm nhanh

Mỗi lần thử với 5 g hạt hoặc 5 g bột viên được nghiền nhỏ

Nhiệt độ sấy là 110° c , trong 15 phút (tới khối lượng không đổi)

-Phương pháp định lượng captopril trong viên:

Pha loãng tiếp , nếu cần thiết, với pha động để được dung dịch có nồng độ

Thể tích m ẫ u : 20 JL4.1.

* Cách tính kết quả:

mcap(mg) =(L/D).C.(ru/rs)

Trong đó:

L: khối lượng viên ghi trên nhãn (mg)

D: nồng độ (mg/ml) captopril dung dịch thử tính theo khối lượng viên ghi trên nhãn đã pha

C: nồng độ (mg/ml) captopril trong dung dịch chuẩn

ru,rs: tương ứng là diện tích píc của dung dịch thử và dung dịch chuẩn

+ Phương pháp đo quang: Chiết captopril trong viên nén bằng dd HC1 0,1

N; định lượng bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 220 nm Tính %

captopril trong viên dựa vào đường chuẩn captopril trong cùng môi trường -Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vitro:

Sử dụng phép thử hoà tan theo USP 24

+Thiết bị: Máy cánh khuấy VanKel 7010

+TỐC độ quay: 50 ± 1 vòng/ phút

+Môi trường thử: dung dịch HC1 0,1 N

+Nhiệt độ môi trường thử: 37,0 ± 0,5°c

+Bước sóng: 220 nm

Thiết bị tự động lấy mẫu và tính kết quả theo phương pháp so sánh

2.2.3 Phương pháp tối ưu hoá quy hoạch thực nghiệm:

-Để khảo sát ảnh hưởng của tá dược: EC, HPMC, lactose; lực gây vỡ viên tới khả năng giải phóng dược chất

Tỷ lệ các tá dược và lực gây vỡ viên được thay đổi bằng cách áp dụng

bố trí thí nghiệm theo phương pháp D - optimal Từ đó thiết lập được các phương trình hồi qui để xác định quan hệ giữa các biến độc lập (tỷ lệ các tá

dược và lực gây vỡ viên), và biến phụ thuộc (% dược chất giải phóng sau mỗi giờ).

- Xác định công thức tối ưu dựa trên hàm mục tiêu bậc hai Vùng tối ưu được xác định căn cứ vào tiêu chuẩn giải phóng dược chất của viên đối chiếu hoặc tiêu chuẩn của dược điển qui định

- Phương pháp bố trí thí nghiệm và tối ưu hoá được hỗ trợ nhờ chương trình MODDE 5.0 và phần mềm Excel 2000