Với mục đích khảo sát, hạt ACV được bào chế theo phương pháp ghi ở mục 2.1.3 với thành phần như sau:
Kết quả thu được 118 g hạt có kích thước 0,5-1 mm. Tiến hành bao thử 100 g hạt trong máy tầng sôi với các thông số như ghi ồ bảng 2.2, riêng độ mở cửa thông khí: nghiêng 60°, với dịch bao có công thức như sau:
Titan dioxyd : 1 g Ethanol 96 % : 100 ml
Nhận xét:
- Hạt bị vỡ tương đối nhiều tạo thành các hạt nhỏ hơn và bột mịn. Các hạt nhỏ bám vào thành nồi bao, còn bột mịn bay lên cao dưới áp lực của dòng khí và bám vào túi lọc gây bết các lỗ thoát khí, làm dung môi bay hơi chậm gây bết dính.
- Hiện tượng trên được hạn chế bằng cách giảm áp suất khí vào và giảm độ mở cửa thông khí nhưng điều này dẫn đến bất lợi là: khi áp lực dòng khí đủ nhỏ để hạt nhỏ và bột mịn không bay lên túi lọc thì các hạt có kích thước lớn không thể treo lên vùng phun dịch.
Như vậy hạt phải có độ bền cơ học nhất định mới đảm bảo tính đổng nhất khi bao màng TDKD. Nhằm cải thiện đặc tính của hạt phù hợp với quá trình bào chế tiếp theo, tiến hành các nghiên cứu sau:
■ Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn đến đặc tính của hạt
Hàm lượng viên nang ACV dự kiến khá lớn (200 mg) vì vậy không thể đưa nhiều tá dược độn vào công thức tạo hạt. Công thức chứa 20% tá dược độn và 80% dược chất được lựa chọn để nghiên cứu.
ACV Avicel PVP/cồn 90 % 160 g 40 g 86ml EC Talc : 3 g : 1 g
Để đánh giá ảnh hưởng của tá dươc đôn đến đặc tính của hạt, tiến hành bào chế một số mẫu hạt với thành phần như sau:
B ảng 2.4. Thành phần của các mẫu hạt Mẫu hat Thành phần Tá dược độn Tá dược dính M I Lactose PVP 10% /cồn 9 6 % M2 Avicel PVP 10%/ cồn 96 % M3 Dicalci phosphat PVP 10%/ cồn 96 %
* Tiến hành đánh giá một số đặc tính của các mẫu hạt thu được ở trên về: hiệu suất tạo hạt, độ bền cơ học khi bao bằng thiết bị tầng sôi, thử độ hoà tan theo các
phương pháp đã mô tả ở mục 2.1.3.
Kết quả thực nghiệm ghi ở bảng 2.5.
B ảng 2.5. Một sô đặc tính của các mẫu hạt với các tá dược độn khác nhau (n=3)
C hỉ tiêu M ẫu h ạt
M I M2 M3
Hiệu suất tạo hạt (%) 50,1±2,1 57,4±2,6 46,6±3,2
% còn lại sau khi cho vào máy
tầng sôi 37,8±3,2 49,2±2,3 44,3±3,4
% ACV hoà tan trong mồi trường
nước cất sau 30 phút 99,7±0,89 101,2±0,67 100,8±0,56
N hận x é t
-Xét về mức độ thuận tiện trong thao tác, thì cả 3 loại tá dược trên đều dễ tạo hạt như nhau.
-Sau 30 phút, các mẫu hạt đều giải phóng dược chất hoàn toàn.
-Hiệu suất tạo hạt với Avicel lớn nhất nhưng không cao. Khi tạo hạt với lactose hoặc dicalci phosphat thì tỉ lệ bột mịn cao và hiệu suất thấp hơn.
Từ những kết quả nghiên cứu ở trên, Avicel được chọn làm tá dược độn cho những nghiên cứu tiếp theo.
■ Khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính đến đặc tính của hạt
- Như trên đã phân tích, độ bền cơ học có ảnh hưởng lớn đến quá trình bào chế hạt ACV TDKD. ACV có đặc điểm là tơi xốp, hàm lượng dược chất trong viên lại khá cao nên việc lựa chọn tá dược dính rất quan trọng để đạt được độ bền cơ học mong muốn.
- Tiến hành khảo sát một số tá dược dính thông dụng trong phương pháp xát hạt ướt là: EC, HPMC, PVP K30, PVA với các nồng độ khác nhau (3%, 5%, 10%, 15%) trong các dung môi khác nhau (nước, ethanol 50%, ethanol 96%) để đánh giá mức độ thuận tiện trong thao tác và đặc tính của hạt. Khi sử dụng cùng một thể tích tá dược dính cho mẻ tạo hạt nhận thấy:
+ ở cùng một nồng độ tá dược dính thì PVP dễ xát hạt nhất, với PVA, EC, HPMC bết dính nên khó xát hơn.
+ Hạt tạo với EC, HPMC phải sử dụng nồng độ cao mới bền chắc, khi đó rất khó xát hạt.
+ Khi sử dụng PVA làm tá dược dính hạt tạo ra có độ bền cơ học hơn hẳn các tá dược dính còn lại nhưng ở nồng độ 7% đã rất bết dính và khó xát.
+ PVP có thể cải thiện độ tan của dược chất, dễ xát hạt nhưng nếu dùng riêng phải dùng nồng độ cao (20%) hạt mới đủ chắc. Khi đó PVP hút ẩm mạnh gây khó khăn cho quá trình bảo quản.
+ Sử dụng dung môi là nước thì hạt tạo ra có độ bền cơ học cao hơn .
Từ đó chúng tôi quyết định phối hợp PVA và PVP trong nước nhằm kết hợp ưu điểm của hai loại tá dược này. Để lựa chọn tỷ lệ phối hợp PVP và PVA , tiến hành bào chế một số mẫu hạt với thành phần tá dược dính như sau:
Bảng 2.6. Thành phần tá dược dính của các mẫu hạt
M ẫu hat Tá dược dính
% PV P %PVA
M4 12 3
M5 8 7
Đánh giá một số đặc tính của hạt như mục 2.1.3. Kết quả thực nghiệm ghi ở bảng 2.7.
Bảng 2.7. Một sô đặc tính của các mẫu hạt vói thành phần tá dược dính khác nhau (n=3)
Chỉ tiêu Mẫu hạt
M4 M5 M6
Hiệu suất tạo hạt(%) 84,5±2,6 74,1±2,7 80,5±2,4
% còn lại sau khi cho vào máy
tầng sồi 79,2±2,7 89,8±2,5 86,6±3,2
% ACV hoà tan trong môi trường
nước cất sau 30 phút 101,2±0,58 99,5±0,78 100,4±0,76
Nhận xét:
- Sử dụng tỷ lệ PVP/PVA là 12/3 dễ xát hạt nhất, hiệu suất cao nhất nhưng khi cho vào máy tầng sôi hạt bị vỡ nhiều.
- Tỷ lệ PVP/PVA là 8/7 khó xát hạt vì bết dính, khi đưa vào máy tầng sôi, tỷ lệ hạt vỡ ít nhất.
- Tỷ lệ PVP/PVA là 10/5 tương đối dễ xát hạt và hiệu suất tương đối cao, tỷ lệ hạt bị vỡ có thể chấp nhận được, đảm bảo độ bền cơ học để có thể bao trong máy tầng sôi.
Vì vậy tỷ lệ phối hợp 10% PVP và 5% PVA trong nước được lựa chọn làm tá dược dính cho những nghiên cứu tiếp theo.
■ Khảo sát ảnh hưởng của màng bao PVA đến đặc tính của hạt
Thực tế cho thấy, khi xát hạt qua rây, bề mặt hạt không nhẵn có thể ảnh hưởng đến chất lượng màng bao. Ngoài ra, rất khó kiểm soát các thông số trong quá trình bào chế để đảm bảo tính đồng nhất giữa các mẻ. Với mục đích cải thiện đặc tính bề mặt, độ bền cơ học và sự phân bố kích thước hạt, chúng tôi tiến hành bao hạt bằng một lớp bao lót. Qua khảo sát sơ bộ chúng tôi lựa chọn dung dịch PVA 3% trong cồn 70% để bao lót.
Tiến hành bao 3 mẻ hạt, khối lượng mỗi mẻ là 100 g trong máy bao tầng sôi theo phương pháp như ghi ở mục 2.1.3. Khảo sát một số đặc tính của hạt trước và
sau khi bao màng PVA về: phân bố kích thước hạt, độ trơn chảy, độ mài mòn và thử độ hoà tan theo các phương pháp đã mô tả ở mục 2.1.3.
Kết quả thực nghiệm được trình bày ở bảng 2.8.
Bảng 2.8. Một sô đặc tính của hạt ACV trước và sau khi bao màng PVA (n=3)
Chỉ tiêu Mẫu hạt trước
khi bao
Mẫu hạt sau khỉ bao
Độ mài mòn (%) 1,43±0,12 0,76±0,08
Độ trơn chảy (g/s) 12,6±1,2 14,7±1,1
% ACV giải phóng trong môi trường nước
cất sau 30 phút 100,8±0,8 98,7±1,1 Phân bố kích thước hạt: Tỉ lệ hạt có kích thước 0,8-lm m (%) Tỉ lệ hạt có kích thước 0,5-0,8mm (%) 36,8±2,7 64,2±2,7 21,7±3,2 78,3±3,2 Nhận xét:
Sau khi bao màng PVA, độ bền cơ học, khả năng trơn chảy của hạt đều tăng và kích thước hạt đồng đều hơn thuận lợi cho các giai đoạn bào chế tiếp theo. Mặt khác, màng bao không ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ hạt, sau 30 phút dược chất đã giải phóng hết. Vì vậy hạt ACV được bao lót bằng dung dịch PVA 3% trong cồn 70% trước khi bào chế hạt ACV TDKD.
■ Lựa chọn công thức tạo hạt và đánh giá một s ố đặc tính của hạt
Từ các nghiên cứu về thành phần tá dược như đã trình bày ở trên, công thức tạo hạt được lựa chọn như sau:
ACV 80 (g) Avicel 20 (g) PVP 4 (g) PVA 2 (g)
Nước 40 ml
Tiến hành bào chế nhiều mẻ hạt ACV với thành phần như trên theo quy trình ở
mục 2.1.3 thu được 4 kg hạt ACV, sau đó bao màng PVA thu được 3,5 kg hạt ACV có kích thước 0,5-1 mm.
Tiến hành khảo sát một số đặc tính của hạt ACV thu được ở trên theo các phương pháp đã mô tả ở mục 2.1.3 và dự kiến tiêu chuẩn cho hạt ACV dùng để bao kéo dài giải phóng dược chất. Kết quả thực nghiệm ghi ở bảng 2.9.
Bảng 2.9. Một sô đặc tính và dự kiến tiêu chuẩn cho hạt AC V (n=3)
Chỉ tiêu Kết quả Dự kiến
Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml) 0,66±0,09 0,65-0,67
Độ mài mòn (%) 0,74±0,06 <1
Độ ẩm (%) 0,67±0,08 <1
Độ trơn chảy (g/s) 14,7±1,2 >13
Hàm lượng ACV (%) 74,1±1,6 >70
Phần trăm ACV giải phóng sau 30 phút (%) 98,3±2,1 >90 Phân bố kích thước hạt:
Tỉ lệ hạt có kích thước 0,8-lm m (%) 25,8±2.3 <30
Tỉ lệ hạt có kích thước 0,5-0,8mm (%) 74,2±2.3 >70
Nhận xét:
Hạt ACV tạo thành có độ trơn chảy tốt, độ bền cơ học cao, hàm lượng dược chất cao xấp xỉ lý thuyết.