Nghiên cứu bào chế viên nén chứa vi cầu diltiazem giải phóng kéo dài

m BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI Dược HÀ NỘI • HỌC • • • £ O K ) © G C ĐINH THỊ THu THủ y NGHIÊN CỨU BÀO CHế VIÊN NÉN CHỨA VI CẦU DILTIAZEM GIẢI PHÓNG KÉO DÀI (LUẬN Vă N THẠC SỸ Dược HỌC) Chuyên ngành Mã số : Công nghệ dược phẩm —bào chế thuốc : 60.73.01 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Trần Linh GS.TS Võ Xuân Minh HÀ NỘI, NĂM 2009 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc tới: TS N g u yễn T rần L in h , G S.T S Võ X u â n M ìn h trực tiếp hướng dẫn tận tình bảo, giúp đỡ cho tơi suốt thời gian vừa qua Tôi xin chân thành cảm ơn thầy, cô giáo kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Ds Nguyễn Thị Thu H nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình làm thực nghiệm môn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, phịng ban, thầy, giáo cán bộ, nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội người dạy bảo giúp đỡ suốt năm học tập Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè - người ln bên, chia sẻ, động viên giúp đỡ suốt thời gian vừa qua Hà Nội, ngày 28 tháng 12 năm 2009 H ọc viên Đinh Thị Thu Thủy CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT Nội dung Chữ viết tắt AIC The Akaike’s information criterion (Tiêu chuẩn thông tin CHD Chất hóa dẻo CT Cơng thức CTTƯ Cơng thức tối ưu D/N Dầu/nước N/D Nước/dầu DTH Diltiazem hydroclorid EC Ethyl cellulose GPKD Giải phóng kéo dài GP Giải phóng HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose N/D/N Nước/dầu/nước PEG Polyethylen glycol SEM Scanning electron microscopy (kính hiển vi điện tử quét) TEC Triethyl citrat USP The United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) Bảng 3.1 Trang Mật độ quang dung dịch DTH nồng độ môi trường nước : methanol tỷ lệ 50 : 3.2 31 Mật độ quang dung dịch DTH môi trường đệm phosphat pH = 7,2 33 3.3 Phần trăm DTH giải phóng từ viên đối chiếu (n = 3) 34 3.4 Các công thức bào chế vi cầu dùng máy khuấy từ 35 3.5 Thành phần công thức vi cầu bào chế dùng máy khuấy 36 3.6 Hiệu suất chế tạo vi cầu 37 3.7 Khối lượng riêng biểu kiến mẫu vi cầu 38 3.8 Hàm lượng DTH mẫu vi cầu 39 3.9 Hiệu suất vi cầu hóa 39 3.10 Phần trăm DTH giải phóng từ mẫu vi cầu 40 3.11 Một số tiêu chất lượng vi cầu đem dập viên (CT5), (n=5) 44 3.12 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho vi cầu 45 3.13 Kí hiệu mức biến độc lập 46 3.14 Thiết kế thí nghiệm kết thử hòa tan 47 3.15 Kết luyện mạng neuron nhân tạo 47 3.16 Ảnh hưởng biến độc lập đến giải phóng 48 DTH từ viên nén 3.17 Kết thử hòa tan viên bào chế theo công thức tối ưu viên Diacor LP 90mg (n=12) 50 3.18 Giá trị AIC R2 mơ hình động học giải phóng 52 3.19 Thành phần công thức viên nén chứa vi cầu DTH 53 3.20 Phần trăm giải phóng DTH từ mẫu viên nén 54 Hình 3.1 Trang Phổ UV-VIS dung dịch DTH nồng độ 22 fig/ml 30 môi trường nước : methanol tỷ lệ 50:1 3.2 Đường chuẩn dung dịch DTH môi trường 31 nước : methanol tỷ lệ 50:1 3.3 Phổ UV-VIS dung dịch DTH nồng độ 10 ng/ml 32 môi trường đệm phosphat pH = 7,2 3.4 Đường chuẩn dung dịch DTH môi 33 trường đệm phosphat pH = 7,2 bước sóng 275 nm 3.5 Đồ thị giải phóng DTH từ viên đối chiếu 34 3.6 Hình ảnh chụp SEM vi cầu bào chế theo CT5 37 3.7 Hình ảnh chụp SEM đám vi cầu bào chế theo CT5 37 3.8 Hình ảnh chụp SEM vi cầu bào chế theo CT12 38 3.9 Hình ảnh chụp SEM đám vi cầu bào chế theo CT8 38 3.10 Ảnh hưởng tỷ lệ DTH/polyme đến giải phóng DTH vi cầu 41 3.11 Ảnh hưởng TEC đến giải phóng DTH từ vi cầu cốt EC 42 3.12 Ảnh hưởng PEG 4000 đến giải phóng DTH từ vi cầu 43 cốt EC 3.13 Ảnh hưởng PEG 6000 đến giải phóng DTH từ vi cầu cốt EC 43 Ảnh hưởng loại máy khuấy đến giải phóng DTH từ vi cầu 44 3.15 Mặt đáp Y6 theo lượng gôm xanthan HPMC 48 viên (lactose = 87,5 mg, Comprecel MI01 = 107,5 mg) 3.16 Mặt đáp Y6 theo lượng lactose Comprecel M 101 (gôm xanthan = 15 mg, HPMC = 50 mg) 49 3.17 Đồ thị giải phóng DTH từ viên Diacor LP 90 mg viên 51 nén bào chế theo cơng thức tối ưu 3.18 Đồ thị giải phóng DTH viên nén bào chế theo công thức tối ưu theo 52 mơ hình Wagner 3.19 Đồ thị giải phóng DTH mẫu viên nén 54 MỤC LỤC Đ Ặ T V Ấ N Đ ề CHƯƠNG I Tổ NG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO D À I 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Phân loại 1.1.3 u nhược điểm thuốc giải phóng kéo d i 1.1.4 Các hệ giải phóng kéo dài dùng theo đường uống 1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ VI C Ầ U 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Ưu, nhược điểm vi cầu .4 1.2.3 Các phương pháp chế tạo vi cầu .5 1.2.4 ứ ng dụng vi cầu 1.2.5 Một số nghiên cứu phương pháp bào chế vi cầu 1.2.6 Một số nghiên cứu đưa vi cầu vào dạng thuốc 15 1.3 ĐẠI CƯƠNG VỀ DILTIAZEM 16 1.3.1 Công thức hóa h ọ c .16 1.3.2 Tính chất lý hóa i 1.3.3 Dược động học 13 1.3.4 Tác dụng dược lý 13 1.3.5 Chỉ định 13 1.3.6 Tác dụng không mong muốn 13 1.3.7 Thận trọng 13 1.3.8 Chống định 13 1.3.10 Tương tá c 13 1.3.11 Một số chế phẩm diltiazem giải phóng kéo dài thị trường 13 r > r 1.3.12 Một sô nghiên cứu vê dạng bào chê chứa diltiazem giải phóng kéo dài dùng theo đường tiêu hóa 20 CHƯƠNG II ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 23 2.1 ĐỐI TƯỢNG 23 2.1.1 Đối tượng nghiên u 23 2.1.2 Nguyên liệu nghiên cứu .23 2.1.3 Phương tiện nghiên u 17 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN C Ứ U 22 2.2.1 Phương pháp bào chế vi cầu 22 2.2.2 Phương pháp bào chế viên nén chứa vi cầu diltiazem 22 2.2.3 Phương pháp xây dựng đường chuẩn diltiazem .25 2.2.4 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng 25 2.2.5 Phương pháp phân tích, xử lý số liệu 22 CHƯƠNG III Kế T Q UẢ 30 3.1 KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA MẬT ĐỘ QUANG VÀ NỒNG Đ ộ DILYIAZEM 30 3.1.1 Trong môi trường nước: methanol tỉ lệ 50:1 .30 3.1.2 Trong đệm phosphat pH 7,2 32 3.2 KHẢO SÁT ĐỒ THỊ GIẢI PHÓNG DILTIAZEM CỦA VIÊN ĐỐI CHIẾU 34 3.3 BÀO CHẾ VÀ KHẢO SÁT MỘT SỐ ĐẶC TÍNH CỦA VI CẦU 34 3.3.1 Bào chế vi cầu 34 3.3.2 Khảo sát số đặc tính vi cầu 36 3.4 BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ GIẢI PHÓNG VIÊN NÉN DILTIAZEM CHỨA VI CẦU GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DÙNG MÁY KHUấ Y TỪ 45 3.4.1 Công thức b ản 45 3.4.2 Lựa chọn công thức u 51 3.4.3 Đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên nén theo công thức u 52 3.5 BÀO CHẾ VÀ KHẢO SÁT MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG VIÊN NÉN CHỨA VI CẦU GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DÙNG MÁY KHUẤY C 53 3.5.1 Bào chế 53 3.5.2 Khảo sát số tiêu chất lượng viên nén 54 CHƯƠNG IV BÀN L U Ậ N 55 4.1 VỀ KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ DILTIAZEM VÀ MẬT ĐỘ QUANG 55 4.2 VỀ BÀO CHẾ VI CẦU DILTIAZEM 55 4.2 VỀ BÀO CHẾ VIÊN NÉN 59 KẾT LUẬN VÀ Đ ề XUẤT 61 ĐẶT VẤN ĐÈ Vào kỷ 20, bước phát triển đột phá công nghệ bào chế đại đời dạng vi tiểu phân với đặc tính ưu việt Vi cầu, sử dụng từ năm 1960, đến nay, nghiên cứu vi cầu chế phẩm thuốc chứa vi cầu phát triển mạnh mẽ giới Tuy nhiên, nước, cở sở nghiên cứu sản xuất dược phẩm chưa có chế phẩm bào chế dạng vi cầu đưa thị trường Bệnh cao huyết áp đau thắt ngực ngày trở nên phổ biến nước ta, biến chứng nặng nề bệnh nguyên nhân lớn gây tử vong Diltiazem thuốc đối kháng calci sử dụng hiệu bệnh cao huyết áp đau thắt ngực, hiệu chữa bệnh chứng minh thực tế lâm sàng, lại có nhược điểm thời gian bán thải ngắn, dạng bào chế quy ước phải dùng nhiều lần ngày Hơn nữa, bệnh cần điều trị thời gian dài mang tính dự phịng Với mục đích giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân để tăng hiệu điều trị kiểm sốt tốc độ giải phóng dược chất, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén chứa vi cầu diltiazem giải phóng kéo dài” tiến hành với mục tiêu sau: Bào chế vi cầu diltiazem hydroclorid phương pháp bốc dung môi đánh giá ảnh hưởng số thành phần công thức bào chế, thiết bị khuấy đến đặc tính vi cầu Bào chế viên nén giải phóng kéo dài 12 chứa vi cầu diltiazem hydroclorid có đồ thị giải phóng dược chất gần viên đối chiếu Diacor LP 90 mg (hãng DEXO - Pháp) 3.5 BÀO CHẾ VÀ KHẢO SÁT MỘT SÔ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG VIÊN NÉN CHỨA VI CẦU GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DÙNG MÁY KHUẤY c 3.5.1 Bào chế Do thời gian nghiên cứu có hạn, nên đề tài không tiến hành khảo sát để lựa chọn CTTU viên nén dập từ máy khuấy Chúng dựa vào CTTU viên nén dập từ vi cầu bào chế dùng máy khuấy từ (gọi CTV) tìm trên, tiến hành dập viên từ vi cầu bào chế dùng máy khuấy theo CTV cơng thức có điều chỉnh Chúng tơi dập thử nhiều cơng thức viên nén đế tìm cơng thức thích hợp Trong bảng 3.19 cơng thức viên nén đại diện (với thành phần talc, magnesi stearat giữ cố đinh) có đồ thị giải phóng dược chất gần công thức CTV _ > ^ Bảng 3.19: Thành phân công thức viên nén chứa vi câu DTH \ T P Gôm xanthan HPMC Lactose Comprecel (mẽ) (mg) (mg) MI 01 (mg) CTV 14,73 58,23 79,13 107,91 CTV1 15 70 80 100 CTV2 15 70 100 80 CTV3 20 65 80 100 CT 3.5.2 Khảo sát số tiêu chat lượng viền nén ❖ Độ cứng viên nén: Thử độ cứng viên máy thử độ cứng, cho kết sau: viên nén có độ cứng nằm khoảng: - kP ❖ Độ mài mòn viên nén: Kết đo độ mài mòn viên nén: 0,83 ± 0,06% ❖ Khả giải phóng diltiazem viên nén Phần trăm giải phóng diltiazem đồ thị giải phóng dược chất thể bảng 3.20 hình 3.19 Bảng 3.20: Phần trăm giải phóng DTH từ mẫu viên nén gian (giờ) 26,3 29,5 39,2 46,3 37,5 48,7 55,6 64,2 45,9 61,1 64,2 70,4 51,4 68,5 69,0 73,4 54,5 72,6 70,5 75,1 56,3 74,0 71,5 76,1 57,2 74,7 72,0 76,9 57,7 74,9 72,5 77,5 Công thức CTV CTV1 CTV2 CTV3 * Nhận xét: Viên nén dập từ vi cầu chế tạo máy khuấy cơ, bào chế theo CTV có đồ thị giải phóng đầu giống đồ thị giải p h ó n g d iltia z e m c ủ a v iê n n é n b o c h ế th e o c ô n g th ứ c tố i u th e o m ô h ìn h Wagner Tuy nhiên sau viên nén giải phóng 57,7% hoạt chất Cơng thức CTV1, CTV2 tăng tỉ lệ gôm xanthan HPMC lên, nhận thấy %DTH giải phóng từ viên nén cuối tăng lên CTV3 có hàm lượng gôm xanthan cao nên viên giải phóng 46% DTH So với viên đối chiếu Diacor LP 90mg, sau giải phóng 20,2% dược chất, sau giải phóng 82% đồ thị giải phóng diltiazem mẫu viên nén có nhiều sai khác CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 4.1 VỀ KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ DILTIAZEM VÀ MẬT Đ ộ QUANG Đe định lượng diltiazem pellet xác định lượng diltiazem môi trường hòa tan phương pháp đo mật độ quang, trước tiên phải quét phổ ƯV-VIS dung dịch dược chất vùng bước sóng khả biến Sau tiến hành khảo sát mức độ phụ thuộc tuyến tính đại lượng mật độ quang nồng độ dung dịch đem đo quang Do điều kiện sử dụng máy thử độ hịa tan tự động khơng thể pha lỗng mẫu thử trước đo, lượng diltiazem vi cầu đem thử hòa tan cao, đề tài tiến hành xây dựng dường chuẩn biểu thị mối tương quan nồng độ diltiazem với mật độ quang Một đường chuẩn biểu thị mối tương quan nồng độ diltiazem với mật độ quang bước sóng cực đại 236 nm Đường chuẩn thứ hai biểu thị mối tương quan nồng độ diltiazem với mật độ quang bước sóng vai 275 nm mơi trường thử hịa tan đệm phosphat pH 7,2 Bằng phương pháp phân tích hồi quy xác định hệ số tương quan R2 0,999 0,9996 (xấp xỉ 1) Như khoảng nồng độ khảo sát xem phụ thuộc hai đại lượng mật độ quang nồng độ diltiazem tuyến tính Do dùng phương pháp đo quang để định lượng diltiazem vi cầu, viên nén chứa vi cầu xác định % giải phóng diltiazem mơi trường hịa tan sau khoảng thời gian 4.2 VỀ BÀO CHẾ VI CÀU DILTIAZEM Trong trình bào chế viên nén khảo sát khả giải phóng dược chất từ viên nén, chúng tơi nhận thấy giai đoạn bào chế vi cầu diltiazem quan trọng, có ảnh hưởng lớn đến chất lượng khả giải phóng kéo dài viên nén diltiazem sau Yêu câu đặt vi câu phải đạt tiêu chuân chất lượng hàm ẩm, hình dạng vi cầu, phân bố kích thước vi cầu, khối lượng riêng biểu kiến, khả giải phóng diltiazem từ vi cầu để tạo điều kiện thuận lợi cho q trình thiết kế cơng thức viên nén dập viên sau Đồng thời, để kết nghiên cứu áp dụng vào thực tế q trình bào chế phải đạt hiệu suất cao > cơng thức Để có cơng thức bào chế cho vi cầu đạt chất lượng với hiệu suất cao, tiến hành khảo sát 10 công thức vi cầu chế tạo dùng máy khuấy từ để lựa chọn tỉ lệ dược chất: tá dược, loại tỉ lệ tá dược Trước tiên giữ cố định thơng số q trình, khối lượng tá dược EC, thể tích dung mơi parafin aceton Sau khảo sát tiêu chất lượng vi cầu ứng với mẫu vi cầu chế tạo theo cơng thức khác Từ lựa chọn cơng thức tốt dựa vào việc so sánh tiêu hình dạng kích thước vi cầu, khả giải phóng diltazem từ vi cầu, hiệu suất vi cầu hóa, hiệu suất chế tạo vi cầu Dùng phương pháp bốc dung môi từ nhũ tương cần dung môi dễ bay hòa tan tốt polyme sử dụng, chúng tơi lựa chọn aceton, cơng trình nghiên cứu trước cơng bố [22] làm dung môi chế tạo vi cầu Diltazem dược chất dễ tan nước, để kéo dài giải phóng dược chất cần phải dùng thêm tá dược để kiểm sốt giải phóng vi cầu viên nén - chất mang chế tạo vi cầu phương pháp bốc dung môi từ nhũ tương: dùng EC làm cốt khả kiểm sốt giải phóng nghiên cứu cơng bố [40] Với polyme lựa chọn EC: qua khảo sát chúng tơi nhận thấy vi cầu có hình dạng khơng nhẵn, khơng giải phóng hoạt chất nhanh EC có tính mềm dẻo khơng tốt có tượng đứt gẫy chuỗi polyme Chất hóa dẻo EC lựa chọn để làm tăng tính mềm dẻo, giảm nứt gẫy lượng lỗ xốp bề mặt vi cầu, mơi trường hịa tan thấm vào cốt chậm làm giảm giải phóng thuốc > phương pháp nghiên cứu * phương pháp bào chế: So với phương pháp bào chế vi cầu truyền thống trước phương pháp bào chế vi cầu cách bốc dung mơi từ nhũ tương có nhiều ưu điểm như: phương pháp đơn giản, thời gian chế tạo mẻ vi cầu nhanh, vi cầu tạo có hình dạng đẹp, nhẵn bóng, hình cầu, có khả kiểm sốt thơng số q trình Bên cạnh thuận lợi phương pháp bốc dung mơi từ nhũ tương có nhiều nhược điểm: có nhiều thông số ảnh hưởng đến chất lượng vi cầu: + Độ mịn dược chất: tiểu phân dược chất to khơng khó tạo vi cầu, vi cầu tạo có kích thước hạt to đem vi cầu dập viên nén có tượng vi cầu bị vỡ giải phóng nhiều tiểu phân dược chất dẫn đến viên giải phóng ạt dược chất thời gian Do trước chế tạo vi cầu cần nghiền dược chất thành bột mịn, đề tài sử dụng máy nghiền bi để nghiền diltiazem + Tốc độ khuấy: với tốc độ khuấy nhỏ, giọt nhũ tương dễ bị kết tụ với dung môi pha nội bay gần hết, bề mặt giọt có độ kết dính lớn dẫn đến vi cầu có kích thước lớn Trong q trình chế tạo vi cầu: cần giữ ổn định tốc độ khuấy, tốc độ khuấy bị thay đổi tạo thành nhiều vi cầu khơng có dạng hình cầu + Thời gian siêu âm nhũ hóa thời gian khuấy tạo vi cầu: thời gian siêu âm nhũ hóa lâu, vi cầu tạo thành có kích thước mịn Thời gian khuấy phải đủ để aceton bay hết, cịn aceton sau lọc, rửa vi cầu xong có tượng vi cầu kết dính vào * phương pháp tối ưu hóa cơng thức: phương pháp khách quan giảm số mẫu nghiên cứu so với phương pháp truyền thống Qua thực nghiệm nhận thấy, viên nén bào chế theo phương pháp tối ưu hóa có đồ thị giải phóng dược chất gần giống viên đối chiếu Diacor (hình 3.17) thiết bị khuấy: > Sử dụng máy khuấy từ, khuấy để chế tạo vi cầu: tính ổn định thơng số tốc độ khuấy phụ thuộc nhiều vào máy, giá trị thông số ghi theo giá trị thị hình máy sử dụng Do để ổn định thơng số này, q trình khảo sát đánh giá cơng thức cần cố định loại thiết bị máy khuấy Dùng khuấy để chế tạo vi cầu: trình khuấy, vi cầu vừa tạo va vào cánh khuấy làm vỡ nhiều vi cầu, dẫn đến khó kiểm sốt % giải phóng dược chất Với máy khuấy từ: tốc độ khuấy phụ thuộc nhiều vào độ nhớt chất lỏng, giá trị đặt cho thông số với chất lỏng nhớt tốc độ khuấy thực nhỏ, khó ổn định thông số mẻ khác Hơn nữa, phương pháp bốc dung môi từ nhũ tương phải sử dụng nhiều dung môi tăng lên theo khối lượng polyme dược chất, theo quy mơ thí nghiệm Do đó, với phương pháp triển khai quy mơ lớn tốn nhiều chi phí Khi sử dụng máy khuấy để chế tạo vi cầu làm tăng quy mơ mẻ thí nghiệm làm giảm thời gian khuấy tạo vi cầu (giảm từ xuống giờ) làm tăng tốc độ bay dung mơi Bên cạnh đó, vi cầu chế tạo máy khuấy có kích thước nhỏ đồng vi cầu chế tạo máy khuấy từ dễ dập viên Tuy nhiên, chuyển sang loại thiết bị máy khuấy khác làm thay đổi lớn giá trị tiêu chất lượng vi cầu với công thức bào chế Do với loại thiết bị khuấy cần khảo sát, đánh giá lại tiêu chất lượng để tìm cơng thức phù hợp 4.3 VỀ BÀO CHẾ VIÊN NÉN Qua khảo sát nhận thấy: vi cầu bào chế có kích thước đồng đều, trơn chảy chịu nén tốt nên lựa chọn phương pháp dập thẳng để bào chế viên nén Tuy nhiên, trình bào chế viên nén theo phương pháp dập thẳng có số khó khăn gặp phải như: độ tron chảy vi cầu, khả chịu nén, khả dính chưa đảm bảo chất lượng viên, chúng tơi cho thêm thành phần tá dược trơn chảy (talc, magnesi stearat), tá dược chịu nén tron chảy tốt (Comprecel M I01), tá dược dính (HPMC E15, gơm xanthan) lựa chọn tỉ lệ phù họp Bên cạnh đó, vi cầu bào chế có đồ thị giải phóng chưa đạt mục tiêu giải phóng kéo dài đề ra, chúng tơi sử dụng tá dược kiểm sốt giải phóng để điều chỉnh khả giải phóng dược chất viên nén (HPMC E15, gơm xanthan) v ề tá dược kiểm sốt giải phóng dược chất viên nén: Gôm xanthan tá dược trương nở tạo hàng rào gel bao quanh dược chất làm kéo dài thời gian giải phóng dược chất Người ta chứng minh khả chế kéo dài GPDC hệ cốt thân nước TDKD Theo nghiên cứu công bố [9], [14]: cần sử dụng 5% gôm kết hợp với 30% dicalci phosphat kéo dài giải phóng giờ, bên cạnh giải phóng dược chất từ cốt gơm xanthan tuyến tính gơm chiếm tỉ lệ cao Trong đề tài này, việc sử dụng điều chỉnh tỉ lệ tá dược gôm xanthan để kiểm sốt giải phóng dược chất giúp chúng tơi bào chế viên nén diltiazem có động học giải phóng gần với viên đối chiếu Diacor LP 90 mg Pháp Để đánh giá khả GPKD dược chất, tiến hành đánh giá khả giải phóng viên nén bào chế Kêt sau viên nén giải phóng 80% dược chất, theo test ƯSP 30 kết luận viên đối chiếu có khả kéo dài giải phóng đến 12 KÉT LUẬN VÀ ĐÈ XUÁT > KÉT LUẬN Sau trình tiến hành thực nghiệm, số kết thu sau: Bào chế 12 mẫu vi cầu, khảo sát số đặc tính vi cầu (hình dạng, kích thước, Dbk, hiệu suất vi cầu hóa, hàm lượng diltazem), khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ DTH/polyme, chất hóa dẻo đến giải phóng diltiazem từ vi cầu, kết cho thấy chất hóa dẻo làm chậm giải phóng diltazem từ vi cầu cốt EC Vi cầu có DTH/EC = 1/1 với 10 % TEC (CT5) có hình dạng đẹp, hiệu suất vi cầu hóa cao, đồ thị giải phóng chậm, kéo dài chọn để dập viên nén GPKD Khảo sát ảnh hưởng hai loại máy khuấy đến hình dạng, kích thước, khả giải phóng diltiazem từ vi cầu Khảo sát xây dựng số tiêu chất lượng cho vi cầu đem dập viên (CT5) Xây dựng công thức bào chế 11 mẫu viên nén GPKD 12 chứa vi cầu Khảo sát ảnh hưởng thành phần đến khả giải diltiazem viên nén thấy rằng: gôm xanthan HPMC làm chậm giải phóng thuốc hầu hết thời điểm, lactose Comprecel M I01 ảnh hưởng đến giải phóng diltiazem thời điểm cuối Đã lựa chọn CTTU để bào chế viên nén diltiazem GPKD 12 chứa vi cầu Đồ thị giải phóng diltiazem viên nén bào chế giống với đồ thị viên đối chiếu (Diacor LP 90 mg, hãng DEXO, Pháp) (f2 = 68,4) Đánh giá động học giải phóng viên nén bào chế theo CTTƯ, liệu giải phóng khớp với mơ hình động học bậc (Wagner) với R2 = 0,996, AIC = 18 , Khảo sát số tiêu chất lượng viên nén chứa vi cầu diltiazem > ĐÈ XUẤT Trong điều kiện có hạn thời gian, trang thiết bị, nguyên vật liệu, đề tài bào chế vi cầu viên nén quy mô nhỏ Một số đề xuất đưa ra: Tối ưu hóa cơng thức viên nén chứa vi cầu diltiazem sử dụng máy khuấy Mở rộng quy mô bào chế viên nén từ vi cầu để đánh giá ảnh hưởng thơng số q trình đến đặc tính viên nén Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén diltiazem GPKD 12 chứa vi cầu Theo dõi độ ổn định vi cầu viên nén chứa vi cầu diltiazem T À I L IỆ U T H A M K H Ả O Tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2006), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuổc, Nhà xuất Y học, tập 2, tr 218-250 Bộ môn Bào chế (2004), Một số chuyên đề bào chế đại, Tài liệu đào tạo sau đại học, Trường đại học Dược Hà Nội, tr 124-187 Bộ môn Dược lực (2005), Dược lý học, tập 2, Trường đại học Dược Hà Nội, tr 65 Bộ mơn Hóa dược (2004), Hóa dược tập /, Trường đại học Dược Hà Nội, tr 224-225 Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr 384-385 Nguyễn Quỳnh Hoa (2004), “Nghiên cứu bào chế vi cầu indomethacin phương pháp bốc dung môi từ nhũ tương”, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ đại học khóa 54, Trường đại học Dược Hà Nội Lâm Thị Bích Hồng (2009), “Nghiên cứu bào chế viên nang tác dụng kéo dài chứa pellet diltiazem”, Luận văn tốt nghiệp thạc sỹ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Lê Thị Thu Huyền (2004), “Nghiên cứu bào chế viên nén diclofenac tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gơm xanthan”, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Nguyễn Trần Linh (2005), “Một sổ phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa ứng dụng bào chế”, Chuyên đề chuyên sâu nghiên cứu sinh, Trường đại học dược Hà Nội 10.Đoàn Xuân Phan (2008), “Nghiên cứu bào chế viên néndiltiazem giải phóng theo nhịp”, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ đạihọc, Trường đại học Dược Hà Nội 11 Nguyễn Thị Hoài Thương (2008), “Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gơm xanthan”, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội 12 Vidal Việt Nam (2004), tr 169-170 Tiếng Anh 13 Albertini B et al (2009), “Polymer-lipid based mucoadhesive microspheres prepared by spray-congealing for the vaginal delivery of econazole nitrate”, European Journal o f Pharmaceutical Sciences , 36, p 591-601 14 Bejugam K N (2008), “Formulation and evaluation of albumin microspheres and its enteric coating using a spray-dryer”, Journal o f Microencapsulation, 25(8), p 557-583 15 Benita Simon, Microencapsulation: Methods and Industrial Application, vol 73, p 36-62 16 Burgess D J , Anthony J H (2002), “Microspheres Technology and Applications”, Encyclopedia o f Pharmaceutical Technology, p 1783-1794 17 Dorati R et al (2008), “Polyethylenglycol-co-poly-D,L-lactide copolymer based microspheres: preparation, characterization and delivery of model protein”, Journal o f Microencapsulation, 25(5), p 330-338 18 Fan T.Y et al (2001), “An investigation of pulsative release tablets with ethylcellulose and Eudragit L as film coating materials and cross-linked polyvinylpyrrolidone in the core tablets”, Journal o f Controlled Release, 77 , p 245-251 19 Guliyeva ủ et al (2006), “ Chitosan microparticles containing plasmid DNA as potential oral gene delivery system”, European Journal o f Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 62, p 17-25 20 Joseph R Robinson, Vincent H L Lee (2001), Controlled Drug Delivery, Fundamentals and applications, Vol 29, p.255-259, 375-421 21.Karataẹ A et al (2009), “Poly(e-caprolactone) microparticles containing levobunolol HC1 prepared by a multiple emulsion (W/O/W) solvent evaporation technique: effects of some formulation parameters on microparticle characteristics”, Journal o f Microencapsulation, 26 (1), p 6374 22 Lee Dong-Hwan et al (2007), “Preparation and characterization of Quercetine-loaded polymethyl methacrylate microcapsules using a polyol-inoil-in-polyol emulsion solvent evaporation method”, Journal o f Pharmacy and Pharmacology, 59, p 1611-1620 23 Ma Nina et al (2008), “Development and evaluation of new sustainedrelease floating microspheres”, International Journal o f Pharmaceutics, 358, p 82-90 24 Madani F et al (2008), “Coating of indomethacin-loaded embolic microspheres for a successful embolization therapy”, Journal of Microencapsulation, (2 ), p 121—133 25 Martindale 34th, The complete Drug Reference, Monograph “Diltiazem hydrocloride”, CD-ROM version 26 Maschke A et al (2007), “Development of a spray congealing process for the preparation of insulin-loaded lipid microparticles and characterization thereof’, European Journal o f Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 65, p 175-187 27 Miyazaki s et al (2000), “Oral mucosal bioadhesive tablets of pectin and HPMC: invitro and invivo evaluation”, International Journal o f Pharmaceutics, 204, p 127-132 28 Mok H et al (2007), “ Microencapsulation of PEGylated adenovirus within PLGA microspheres for enhanced stability and gene transfection efficency”, Pharmaceutical Research, Vol.24, No 12,2263-2269 29 Morkhade D and Joshi s (2007), “Evaluation of Gum Damar as a Novel Microencapsulting Material for Ibuprofen and Diltiazem Hydroclorid”, Indian Journal o f Pharmaceutical Sciences, p 263-268 30 Ranade V Vasant, Hollinger A Mannfred (1996), Drug Delivery Systems, CRC Press, p 133-158 31 Rahman N u., Yuen K.H (2005), “Gastrointestinal transit monitoring and absorption of controlled-release pellets of diltiazem”, Pharm Dev Technol., 10(3), pp 371-9 32 §engel T c et al (2006), “Development and in-vitro evaluation of modified release tablets including ethylcellulose microspheres loaded with diltiazem hydrocloride”, Journal o f Microencapsulation, 23(2), p 135-152 33 c Sun., H., Liu, X Li, s Zang, w Pan (2006), “Preparation of Novel cationic copolymer microspheres and Evaluation of their funtion by in vitro and in vivo tests as Ph-sensitive drug carrier systems”, Drug development and industrial pharmacy, volume 32:8, p 187-192 34 Uddin A et al (2006), “Development of a cross-linked albumin-chitosan matrix microsphere in capsule formulation for oral delivery of polysaccharide vaccines”, http://www.aapsi org/abstracts/AM 2006/staged/AAPS2006-002797.PDF 35 USP 30 (2007), Monograph “Diltiazem hydrocloride”, “Diltiazem hydrocloride extended-release capsules”, CD-ROM version 36 Yeung E et al (2009), “Ciclosporin-loaded poly(lactide) microparticle: effect of TPGS”, Journal o f Microencapsulation, 26(1), p 9-17 37 Zhou S et al (2008), “Preparation and characterization of Interferon-loaded magnetic biodegradable microspheres”, Journal o f Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials , 87, p 189-196 ... 1.3.12 Một số nghiên cứu dạng bào chế chứa diltiazem giải phóng kéo dài dùng theo đường tiều hóa ❖ Dạng vi cầu chứa diltiazem Nina Ma cộng nghiên cứu bào chế đánh giá vi cầu giải phóng kéo dài, phương... thành phần công thức bào chế, thiết bị khuấy đến đặc tính vi cầu Bào chế vi? ?n nén giải phóng kéo dài 12 chứa vi cầu diltiazem hydroclorid có đồ thị giải phóng dược chất gần vi? ?n đối chiếu Diacor... vật lý tỷ lệ giải phóng thuốc vi cầu Giải phóng thuốc từ vi cầu kéo dài đến liệu giải phóng khớp với mơ hình Higuchi Với mục đích kéo dài giải phóng đến 24 giờ, vi cầu dập thành vi? ?n nén phương