Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt ROTUNDIN SULFAT giải phóng kéo dài

Chính vì vậy, việc bào chế viên nén giải phóng kéo dài chứa rotundin sẽ làm giảm số lần dùng thuốc, tăng hiệu quả điều trị, giúp duy trì nồng độ thuốc trong máu, kéo dài thời gian tác dụ

C opyri

ght

@ Sc hool

C opyri

ght

@ Sc hool

2: PGS.TS NGUY ỄN THANH HẢI

Hà N ội - 2019

C opyri

ght

@ Sc hool

Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới TS

Tr ần Thị Vân Anh – Giảng viên trường Cao đẳng Dược Phú Thọ và PGS.TS

những người đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tôi thực hiện đề tài

tôi trong quá trình thực hành thí nghiệm

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo Bộ môn Bào chế và công nghệ dược phẩm khoa Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội, các thầy cô giáo bộ môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban chủ nhiệm khoa, cùng toàn thể các thầy cô giáo trong Khoa Y dược - Đại học Quốc gia Hà Nội đã cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại trường

Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và sự yêu thương đến gia đình, người thân và bạn bè, những người đã luôn ở bên cổ vũ, động viên và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện đề tài khóa luận này

Hà N ội, ngày 10 tháng 5 năm 2019

Đỗ Thị Hà

C opyri

ght

@ Sc hool

C opyri

ght

@ Sc hool

cốt khác nhau

27

dược tạo cốt khác nhau

C opyri

ght

@ Sc hool

Bảng 3.18 Thiết kế thí nghiệm cho viên nén rotundin sulfat giải phóng

kéo dài

36

Bảng 3.19 Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian từ viên

nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài

37

C opyri

ght

@ Sc hool

thân nước

11

thụ quang và nồng độ rotundin sulfat trong methanol

25

phosphat 7,2

26

với tá dược tạo cốt khác nhau

28

nhau của Metholose 100.000 RS

C opyri

ght

@ Sc hool

of Me

di ci

ne a

nd Pha

rm ac

y, VNU

M ỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

1.1 T ổng quan về Rotundin 2

1.1.1 Công thức cấu tạo 2

1.1.2.Tính chất lý hoá 2

1.1.3 Tác dụng dược lý 2

1.1.4 Chỉ định 3

1.1.5 Dược động học 3

1.1.6 Một số chế phẩm của rotundin trên thị trường 4

1.2 T ổng quan về thuốc giải phóng kéo dài 4

1.2.1 Khái niệm 4

1.2.2 Phân loại thuốc giải phóng kéo dài 5

1.2.3 Ưu, nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài 5

1.2.4 Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình 6

1.3 Vài nét v ề dạng thuốc giải phóng kéo dài tạo cốt khuếch tán thân nước 9

1.3.1 Một số tá dược hay dùng để tạo cốt thân nước 9

1.3.2 Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước 11

1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất 12

1.4 M ột số công trình nghiên cứu bào chế các dạng thuốc chứa rotundin sulfat 14

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.1 Nguyên v ật liệu và thiết bị 16

2.1.1 Nguyên vật liệu 16

2.1.2 Thiết bị và dụng cụ 16

2.2 N ội dung nghiên cứu 17

2.3 Phương pháp thực nghiệm 18

C opyri

ght

@ Sc hool

of Me

di ci

ne a

nd Pha

rm ac

y, VNU

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài 18

2.3.3 Phương pháp định lượng rotundin sulfat trong viên nén 19

2.3.4 Phương pháp đánh giá viên 20

2.3.5 Đánh giá động học của dạng thuốc giải phóng kéo dài 21

2.3.6 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức 23

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25

3.1 Kho ảng tuyến tính và đường chuẩn định lượng rotundin bằng phương pháp UV trong môi trường methanol 25

3.2 Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược tạo cốt tới khả năng giải phóng rotundin sulfat t ừ viên 27

3.3 Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược độn tới khả năng giải phóng rotundin sulfat t ừ viên 30

3.4 Đánh giá động học giải phóng viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài 32

3.4.1 Công thức 4 32

3.4.2 Công thức 8 33

3.4.3 Công thức 9 34

3.5 T ối ưu hóa công thức bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài 35

3.5.1 Thiết kế thí nghiệm 35

3.5.2 Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài 36

3.5.3 Đánh giá ảnh hưởng của tá dược và độ cứng viên đến tốc độ giải phóng dược chất 37

3.5.4 Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài 39

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 41

K ẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44

C opyri

ght

@ Sc hool

Rotundin là chất được chiết xuất từ củ bình vôi có tên khoa học là Stephania

rotunda [9] Rotundin được sử dụng từ lâu để làm thuốc an thần và giảm đau dưới dạng thuốc bột, thuốc viên, thuốc tiêm và được ghi trong dược điển một số nước Nhiều công trình nghiên cứu đã cho thấy, rotundin có tác dụng an thần gây ngủ với liều thấp nhưng độ dung nạp thuốc lại rất cao, trong quá trình sử dụng không có trường hợp nào bị tai biến và quen thuốc

Đánh giá về tác dụng giảm đau của rotundin yếu hơn pethidin nhưng mạnh hơn các thuốc chống viêm và hạ sốt (NSAIDs) Rotundin gây tác dụng giảm đau sau

10 phút dùng thuốc và duy trì tác dụng trong từ 2 đến 5 giờ Thuốc phù hợp với các

(như đau sau mổ, đau chấn thương), đau ung thư tiến triển Các trường hợp đau dạ

kinh, mất ngủ, đặc biệt mất ngủ do đau, thuốc cho hiệu quả cao hơn

Cơ chế tác dụng của rotundin hiện nay chưa rõ ràng, tuy nhiên một số nghiên cứu cho rằng tác dụng an thần của rotundin thông qua ức chế receptor dopamin Ở liều điều trị thuốc không gây ức chế hô hấp, cũng không gây co thắt cơ trơn dạ dày -

được sử dụng 3 - 4 lần/ngày

Các sản phẩm có chứa rotundin trên thị trường nước ta hiện nay như dạng thuốc tiêm, thuốc viên thông thường, truyền tĩnh mạch, bột đông khô Tuy nhiên, tác dụng gây buồn ngủ hoặc giảm đau của các chế phẩm này chỉ duy trì một thời gian ngắn (vài giờ), do đó cần dùng nhiều lần trong ngày và hiệu quả không cao dẫn tới hạn chế ứng dụng trong lâm sàng Chính vì vậy, việc bào chế viên nén giải phóng kéo dài chứa rotundin sẽ làm giảm số lần dùng thuốc, tăng hiệu quả điều trị, giúp duy trì nồng độ thuốc trong máu, kéo dài thời gian tác dụng Viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài chắc chắn sẽ mang lại nhiều lợi ích xã hội và kinh tế Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng

kéo dài” được thực hiện với mục tiêu sau:

1 Kh ảo sát ảnh hưởng của loại và tỷ lệ của một số tá dược đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat t ừ viên

2 Bào ch ế được viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài 8 giờ.

C opyri

ght

@ Sc hool

1.1.1 Công thức cấu tạo

Hình 1.1 Công th ức cấu tạo phân tử rotundin

Tên khoa học: 5,8,13,13a – tetrahydro – 2,3,9,10 – tetramethoxy – 6H –

dibenzo[a,g]quinolizin

Tên khác: l - tetrahydropalmatin, gindarin, caseanin, hyndarin

Công thức phân tử: C21H25NO4; khối lượng phân tử: 355,4 g/mol

1.1.2 Tính chất lý hoá

1.1.2.1 Tính chất lý học

- Rotundin là một alkaloid ở thể rắn, có màu trắng, không mùi, không vị

- Tính tan: Rotundin không tan trong nước, ít tan trong ethanol và ether, tan trong chloroform, dễ tan trong acid sulfuric loãng Khi tồn tại ở dạng muối, rotundin

dễ tan trong nước

- Phổ hồng ngoại (IR) đặc trưng [8]

C opyri

ght

@ Sc hool

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ở mức độ phân tử, rotundin có ái lực gắn cao với receptor α1A và α2A adrenergic, receptor D1, D2 và D3 của dopamin, receptor 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT4 và 5-HT7 của serotonin [27] Tác dụng an thần của rotundin

dụng giảm đau của rotundin được chứng minh cũng có liên quan tới tác dụng ức chế receptor dopamin D2 Rotundin đối kháng tác dụng hoạt hóa các receptor serotonin, noradrenalin và dopamin của cocain [12,29]

Trong nghiên cứu, Hong Xue và cộng sự đã phát hiện: rotundin ở các mức liều

từ 0,1 mg/kg đến 2,5 mg/kg tính theo trọng lượng chuột thể hiện tác dụng giải lo âu

rõ rệt Tác dụng an thần xuất hiện ở mức liều cao (5 mg/kg), đồng thời cơ chế tác dụng có thể liên quan đến khả năng rotundin là những chất chủ vận tại vị trí gắn benzodiazepin trên receptor GABA [27]

là 1,5 giờ và t1/2 (thời gian bán thải) là khoảng 6,77 giờ [13] Ở trên người, nhóm nghiên cứu của Chao-Wu L và cộng sự (2011) đã tiến hành nghiên cứu dược động học đường uống của rotundin trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng viên

C opyri

ght

@ Sc hool

1.1.6 M ột số chế phẩm của rotundin trên thị trường

- Các chế phẩm của rotundin trên thị trường hiện nay chưa có dạng thuốc giải phóng kéo dài

- Dạng viên nén: Rotundin TW3 (Foripharm), Rotunda (Dopharma), Stilux 60 (Traphaco), Rotundin 30 (Saokimpharma), Rudexen (Công ty Mediplantex), Transda (BV Pharma)

- Dạng thuốc tiêm: Ống tiêm rotundin sulfat 60mg/2ml (Phabaco)

- Siro an thần 100ml (Công ty cổ phần dược phẩm và thiết bị y tế Thanh Hoá)

1.2 T ổng quan về thuốc giải phóng kéo dài

1.2.1 Khái ni ệm

Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1,4]

Theo USP 26, thuốc GPKD phải giảm được ít nhất một nửa số lần dùng thuốc

so với thuốc quy ước

(MTC: n ồng độ tối thiểu gây độc, MEC: nồng độ tối thiểu có tác dụng)

Hình 1.2 Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc

C opyri

ght

@ Sc hool

1.2.2 Phân lo ại thuốc giải phóng kéo dài

Theo các tài liệu chính thống thuốc GPKD căn cứ vào cơ chế và mục đích giải phóng có thể phân loại như sau:

- Thuốc giải phóng kéo dài (sustained release, prolonged release, extended

release, retard, delay release,…): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị Thời gian mong muốn đó có thể là hàng ngày (với thuốc tiêm)

- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled realease): cũng là thuốc GPKD nhưng ở mức cao hơn, “kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị

- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release): tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn

- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat – release): là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng không hằng định (ví

dụ dạng viên trong viên)

- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side – specific release): là các chế phẩm GPKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập trung nồng độ được chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị [1]

1.2.3 Ưu, nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài

1.2.3.1 Ưu điểm

- Duy trì ổn định được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu, giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc

- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc,… Vì vậy, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh nhất là đối với những người bệnh mắc bệnh mạn tính cần phải điều trị dài ngày (như bệnh tăng huyết áp, đái tháo đường,…)

- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn hơn, triệt

để hơn Trong nhiều trường hợp có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc

C opyri

ght

@ Sc hool

- Không phải dược chất nào cũng có thể bào chế được dưới dạng giải phóng kéo dài [1]

- Khó khăn trong việc điều chỉnh liều phù hợp cho từng người bệnh vì liều đã

cố định trong một đơn vị phân liều với mọi người bệnh [1,18]

1.2.4 M ột số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình

Với các hệ giải phóng kéo dài, sử dụng đường uống là đường thích hợp và được chú ý nhiều do có nhiều ưu điểm như: người bệnh dễ dàng tự sử dụng, đường

sử dụng tương đối an toàn so với các đường tiêm thuốc

Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau:

- Cơ chế khuếch tán

- Cơ chế hoà tan

- Cơ chế áp suất thẩm thấu

- Cơ chế trao đổi ion [1,2]

1.2.4.1 Cơ chế khuếch tán

- Hệ màng bao khuếch tán

Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: ethyl cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit,

Một số dược chất đã được chế dưới dạng màng khuếch tán như theophylin, indomethacin, nitroglycerin, papaverin hydroclorid, aspirin,

C opyri

ght

@ Sc hool

Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước như polyme methyl methacrylat, polyvinyl clorid,

Đồng thời người ta còn sử dụng một số tá dược vô cơ như dicalci phosphat, calci sulfat, Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng cốt khuếch tán như theophylin, diaphylin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid, [1,2]

1.2.4 2 Cơ chế áp suất thẩm thấu

Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất Sau khi uống, nước đi qua hòa tan dược chất tạo nên một áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài

Các dược chất đã được bào chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin, [1,2]

1.2.4 3 Cơ chế trao đổi ion

Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất mang thuốc Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa

Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt trao đổi ion tác dụng kéo dài như: amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin, [1,2]

1.2 3.4 Cơ chế hòa tan

a) Màng bao hòa tan

mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc

b) C ốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn

C opyri

ght

@ Sc hool

Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hòa tan trong nước như: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC, HPMC,…

Sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel được biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney:

C: nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan [1,2,18]

* Ưu điểm:

- Với cốt trơ, sự thấm nước chủ yếu là do hệ vi mao quản nhưng với cốt thân nước sự hút nước là do bản chất polyme tạo cốt Vì vậy, lực nén dường như ít ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ cốt thân nước

- Phương pháp bào chế đơn giản: thường theo phương pháp tạo hạt rồi đem dập viên

- Áp dụng được cho cả các dược chất có phân tử lượng lớn [1,2,18]

C opyri

ght

@ Sc hool

1.3 Vài nét v ề dạng thuốc giải phóng kéo dài tạo cốt khuếch tán thân nước

Với ưu điểm chính là dễ bào chế và ít bị bùng liều, bào chế viên nén dạng cốt giải phóng kéo dài ngày càng được sử dụng rộng rãi để phát triển các dạng thuốc giải phóng kéo dài, trong đó hệ cốt thân nước đang được sử dụng khá phổ biến Các nghiên cứu của Alderman (1984) và Neurkar cùng cộng sự năm 2005 cho thấy suốt 2 thập

kỉ, các polyme trương nở trong nước vẫn được sử dụng rộng rãi để giúp kiểm soát giải phóng dược chất từ viên nén Rất nhiều loại polyme khác nhau đã được phát triển

để sử dụng làm vai trò kiểm soát sự giải phóng dược chất từ viên [27]

1.3.1 M ột số tá dược hay dùng để tạo cốt thân nước

Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các TD có phân tử lượng lớn, trương

nở và hoà tan trong nước [23] bao gồm:

- Các dẫn chất cellulose như: Methyl cellulose, hydroxy propyl methyl cellulose, hydroxy propyl cellulose, hydroxy ethyl cellulose, NaCMC

- Các loại gôm hoặc polysaccharid như: Natri alginat, gôm xanthan, chitosan, gôm guar, pectin, polyethylen oxyd

1.3.1.1 Các ether cellulose

Mặc dù có rất nhiều loại polyme được sử dụng làm TD kiểm soát GPDC từ hệ cốt thân nước, song các dẫn chất cellulose, đặc biệt các ether cellulose, được dùng phổ biến nhất do sẵn có, an toàn và trương nở trong nước Các ether cellulose có tính chịu nén tốt nên được dùng trong phương pháp dập thẳng, thích hợp với đa số các dược chất, có thể kết hợp với dược chất theo tỷ lệ lớn và không độc Trong đó, HPMC

là một TD thân nước điển hình tạo cốt kiểm soát GPDC Các loại HPMC được sử dụng để bào chế dạng thuốc GPKD là HPMC E50LV, K100LV, K4MCR, K15MCR, K100MCR, E4MCR và E10MCR HPMC được dùng rộng rãi trong ngành dược vì

nó không độc, tương đối rẻ, có các độ nhớt khác nhau nên phù hợp cho nhiều mục đích Độ nhớt thấp thường được dùng bao phim hay dung dịch, độ nhớt cao dùng làm

TD dính của viên và làm TD kiểm soát giải phóng Sapsongsoem C và cộng sự đã chứng minh khi dùng các loại HPMC có độ nhớt khác nhau thì % giải phóng dược chất ra là khác nhau Và HPMC có độ nhớt càng cao thì cần thời gian dài hơn để hình thành lớp gel

C opyri

ght

@ Sc hool

1.3.1.2 Các polyethylen oxyd (PEO)

PEO là một loại polyme tan trong nước không ion hóa có khối lượng phân tử vào khoảng 100.000 đến 7.000.000 Dalton Các PEO có khối lượng phân tử cao như WSR-250NF, WSR-1105NF, WSR N-12K NF, WSR N-60K NF, WSR-301 NF, WSR-303 NF và WSR Coagulant NF Đó là các polyme cho tốc độ hydrat hóa nhanh nhất trong các polyme thân nước và phù hợp để làm chậm quá trình GPDC [23] Tốc

độ GPDC từ hệ cốt PEO cho thấy có phụ thuộc vào pH môi trường hoà tan

1.3.1.3 Chitosan

Chitosan là polyme không độc, bị phân huỷ sinh học và được dùng rộng rãi trong ngành Dược Mặc dù, chitosan được sử dụng nhiều để kiểm soát GPDC nhưng khi dùng đơn độc có thể bị rã ở pH trung tính [21] Vì vậy, chitosan thường được phối hợp với các polyme anionic để tăng khả năng kiểm soát GPDC và làm giảm sự phụ thuộc pH môi trường [25]

1.3.1.4 Gôm xanthan

Tan tốt trong nước, bền vững trong khoảng nhiệt độ rộng và trong môi trường acid – base, không bị phá huỷ bởi enzym đường tiêu hoá Gôm xanthan là một polyme acid với 10 chuỗi saccarid, 2 phân tử đường, 2 phân tử mannose và 1 acid glucuronic theo tỷ lệ 2,8:2,0:2,0 Trong hệ cốt, gôm xanthan được sử dụng làm TD dính và TD kiểm soát giải phóng Trong một nghiên cứu, Jackson C và cộng sự (2011) sử dụng

cho thấy: Tốc độ GPDC giảm khi tăng nồng độ gôm xanthan trong viên và khi sử dụng với lượng lớn gôm xanthan cho khả năng duy trì GPDC tốt hơn khi phối hợp với ethylcellulose

Để bào chế thành công một hệ cốt thân nước, cần lựa chọn polyme trương nở tạo thành lớp màng gel nhanh chóng đủ để ngăn sự tan rã của viên và bảo vệ phần bên trong viên khỏi sự hòa tan trong giai đoạn đầu thấm nước và pha hydrat hóa Để

C opyri

ght

@ Sc hool

1.3 2 Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước

Trong cốt mòn dần, tốc độ GPDC phụ thuộc vào khả năng ăn mòn polyme trên

bề mặt cốt, còn đối với cốt thân nước, việc tạo thành lớp gel và thời gian tạo thành lớp gel quyết định lượng thuốc giải phóng Bề dày của lớp gel quyết định các kênh khuếch tán thuốc cũng như khoảng cách giữa lớp khuếch tán và lớp ăn mòn Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng qua các bước sau [1]:

- Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất ở bề mặt cốt

- Môi trường hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan dược chất và cốt

- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài

Hình 1.3 Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt ăn mòn và cốt thân nước

Dược chất phân tán trong cốt polyme

Dược chất giải phóng

Dược chất giải phóng

C opyri

ght

@ Sc hool

và tốc độ hình thành lớp gel trên bề mặt càng nhanh càng tốt để ngăn cản sự GPDC

1.3.3 Các y ếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ GPDC từ hệ cốt thân nước như: Khả năng hòa tan của dược chất, khả năng trương nở và ăn mòn polyme, đặc tính hòa tan hoặc khuếch tán hoặc phân bố của dược chất vào cốt polyme, tỷ lệ các thành phần và hình dạng của hệ [15] Độ nhớt và tính đàn hồi của polyme cũng ảnh hưởng đến việc GPDC

1.3.3.1 Ảnh hưởng của đặc tính dược chất

Đối với các dược chất rất ít tan (ví dụ < 0,01 mg/ml), được hòa tan chậm và khuếch tán chậm qua lớp gel Bên cạnh đó, cơ chế giải phóng chính là sự ăn mòn qua

bề mặt của cốt hydrat hóa Trong trường hợp này việc kiểm soát ăn mòn cốt có thể đạt được sự duy trì GPDC khi di chuyển qua đường tiêu hóa là rất khó Đối với các dược chất dễ tan sẽ được hòa tan trong lớp gel và khuếch tán ra ngoài môi trường Ngoài ra, quá trình giải phóng cũng chịu ảnh hưởng của một số yếu tố có liên quan như pH, mức độ và tốc độ tạo gel, khả năng thấm nước vào bên trong lớp gel và các đặc tính khác của gel Đối với các dược chất tan trong nước, có nhiều loại TD có thể

sử dụng bào chế cốt thân nước như các loại HPMC có độ nhớt cao: HPMC K4M CR, K15M CR hoặc K100M CR Còn đối với các dược chất ít tan, các HPMC có độ nhớt thấp K100 LV CR và E50 LV thường cho quá trình GPDC chủ yếu theo cơ chế ăn mòn

1.3.3.2 Ảnh hưởng của tá dược trương nở

Một số đặc tính của TD trương nở đã được chứng minh có ảnh hưởng đến tốc

độ GPDC như: Kích thước tiểu phân, khối lượng phân tử, độ nhớt, cấu trúc hoá học

và nồng độ sử dụng Kích thước tiểu phân càng mịn, tốc độ hydrat hóa polyme càng nhanh do đó việc kiểm soát GPDC sẽ tốt hơn Tốc độ GPDC giảm khi sử dụng các loại HPMC hoặc chitosan có khối lượng phân tử cao hơn Tuy nhiên, cũng có một số nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về tốc độ GPDC khi sử dụng các loại HPMC có khối lượng phân tử khác nhau Các công thức viên cốt chứa HPMC có độ

C opyri

ght

@ Sc hool

1.3.3.3 Ảnh hưởng của tá dược độn

Đối với các TD độn không tan trong nước và có khả năng trương nở kém như MCC đóng vai trò chính trong cấu trúc gel và thường làm giảm tốc độ GPDC Đối với các dược chất có độ tan cao hoặc tan ít trong nước, dãy các thứ tự ảnh hưởng của

TD độn đến tốc độ GPDC được xếp theo thứ tự giảm dần như sau: Lactose > MCC > tinh bột biến tính

1.3.3.4 Ảnh hưởng của tá dược điều chỉnh pH và giúp ổn định thuốc

Mức độ kiểm soát của vi môi trường pH phụ thuộc vào hằng số ion hóa và khả năng hòa tan của TD điều chỉnh Thông thường, pKa của acid cao hơn thì vi môi trường pH sẽ cao hơn Thêm vào đó, để kiểm soát vi môi trường pH, polyme điều chỉnh pH cũng có thể làm thay đổi lớp gel, tốc độ ăn mòn cốt và ảnh hưởng đến tốc

độ GPDC [26] Việc phối hợp cả hai dạng trên cũng có thể ảnh hưởng đến quá trình giải phóng không phụ thuộc vào pH

Tốc độ GPDC từ hệ thường phụ thuộc vào đặc tính và tỷ lệ của dược chất và

TD điều chỉnh pH [26] Trong hệ cốt, việc thêm vào một TD khối lượng phân tử nhỏ điều chỉnh pH (như acid tartric hoặc acid citric) có thể hòa tan trong nước dẫn đến việc tạo thành lớp gel nhanh hơn và làm thay đổi pH trong lớp gel

Tá dược điều chỉnh pH cũng được sử dụng để tạo ra sự ổn định cho các thành phần trong hệ cốt Ví dụ: Bupropion HCl là một thuốc có tác dụng giảm đau và bị phân hủy trong môi trường base, để bào chế dạng thuốc GPKD, việc sử dụng acid yếu hoặc muối của acid mạnh (acid tartric, citric, ascorbic, L-cystein HCl và glycin HCl) có thể tạo ra sự ổn định cho dược chất vì cung cấp môi trường acid xung quanh dược chất nên ngăn cản được sự phân hủy [24]

1.3.3.5 Ảnh hưởng của muối và các chất điện phân

Thông thường, khi nồng độ của ion trong dung dịch polyme tăng, khả năng hòa tan và hydrat hóa giảm Các ion ảnh hưởng đến khả năng hydrat hóa polyme ở nhiều mức độ khác nhau Tính nhạy cảm của các cellulose ether đối với ion ảnh hưởng

C opyri

ght

@ Sc hool

và phụ thuộc vào thành phần của môi trường hòa tan

1.3.3.6 Ảnh hưởng của quá trình bào chế

Ảnh hưởng của lực nén đến quá trình GPDC từ hệ cốt thân nước hầu như không đáng kể khi các viên được bào chế với một mức tối ưu các polyme Lực nén ảnh hưởng đến việc tạo thành các lỗ xốp trên bề mặt viên Tuy nhiên, các lỗ xốp của cốt hydrat hóa phụ thuộc vào độ xốp ban đầu thì lực nén cho thấy ít ảnh hưởng đến tốc độ GPDC Tốc độ dập viên được báo cáo tỷ lệ nghịch với sức căng bề mặt của viên

1.3.3.7 Ảnh hưởng của đặc tính dạng thuốc

Mức độ thay đổi hình dạng và kích thước viên nén có thể ảnh hưởng đến diện

hình dạng khác nhau nhưng có cùng một hằng số tỷ lệ diện tích bề mặt cốt/thể tích sẽ cho quá trình GPDC tương tự nhau [22]

1.4 M ột số công trình nghiên cứu bào chế các dạng thuốc chứa rotundin sulfat

Ở Việt Nam các nghiên cứu mới chỉ tập trung nghiên cứu cải thiện độ tan của rotundin trong đường tiêu hóa như bào chế hệ phân tán rắn chứa l-tetrahydropalmatin [7], nghiên cứu bào chế pellet chứa hệ tự vi nhũ hóa rotundin [4], nghiên cứu hệ tự vi nhũ hóa rotundin [5], nghiên cứu ảnh hưởng của polymer tới quá trình kết tinh và hòa tan của rotundin [8], nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên rotundin sulfat thay thế viên rotundin base để nâng cao hiệu quả điều trị [6]

Nguyễn Minh Chính và cộng sự (2016) đã thực hiện nghiên cứu: Tối ưu hóa bào chế công thức viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài [3] Kết quả công thức bào chế cho viên nén RS GPKD tối ưu gồm: RS: 76,6 mg; lactose: 23,4 mg; HPMC K4M: 76,3 mg; NaCMC: 31,6 mg; magnesi stearat : talc (9:1):3% hạt khô; cồn PVP 10%: vừa đủ; Avicel PH102: 92,1 mg; lực gây vỡ viên: 8 ± 0,5 KP Sau 8 giờ, viên

C opyri

ght

@ Sc hool

dễ phân phối vào từng viên do đó dễ đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng và về hàm lượng dược chất [2], cải thiện được nhược điểm về mặt hóa lý của rotundin, phù hợp với dược chất RS nên được lựa chọn làm phương pháp nghiên cứu

C opyri

ght

@ Sc hool

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên v ật liệu và thiết bị

2.1.1 Nguyên v ật liệu

B ảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất trong nghiên cứu

2.1.2 Thi ết bị và dụng cụ

2.1.2.1 Thiết bị

- Máy dập viên tâm sai (Đức)

- Máy thử độ hoà tan DRS – 14 (Ấn Độ)

- Máy đo quang phổ UV - Vis Cary (SHIMADZU UV 1061 - Nhật Bản)

- Cân xác định độ ẩm Precisa XM60 (Thụy Sỹ)

C opyri

ght

@ Sc hool

- Cân phân tích AUW 220 (Nhật Bản)

- Máy siêu âm Elmasonic S100H (Đức)

- Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B (Đức)

- Máy đo tỉ trọng biểu kiến ERWEKA SVM (Đức)

- Máy đo pH AL20 pH-Aqualitic (Đức)

2.2 N ội dung nghiên cứu

Các nội dung nghiên cứu trong đề tài được thể hiện trong sơ đồ sau:

Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt nội dung nghiên cứu

Nghiên c ứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Đánh giá khả năng kiểm soát GPDC của HPMC (Metholose 4000 SR;

100.000 RS) và gôm xanthan

Bào chế và đánh giá các mẫu viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài với các tỷ lệ khác nhau của tá dược tạo cốt metholose 100.000 RS

Đánh giá ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược độn tới khả năng giải phóng

rotundin sulfat từ viên

Ngoại suy ra công thức viên, đánh giá lại khả năng GPDC của viên dự đoán

và tối ưu hóa công thức dựa trên phần mềm thiết kế thông minh Đánh giá

C opyri

ght

@ Sc hool

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài

Viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt [2] Công thức bào chế cơ bản được trình bày ở bảng 2.2

Bảng 2.2 Công thức bào chế cơ bản

• Nghiền mịn rotundin sulfat và tá dược, rây qua rây 250

• Cân và trộn rotundin sulfat, tá dược tạo cốt và tá dược độn thành hỗn hợp đồng nhất

• Thêm từ từ dung dịch ethanol 96% vừa đủ tạo khối bột ẩm

• Ủ ẩm trong vòng 30-40 phút Xát hạt qua rây 500

• Sấy ở nhiệt độ từ 50 – 60 0C

• Sau khoảng thời gian 10-15 phút, lấy hạt ra sửa qua rây 500 Tiếp tục sấy ở nhiệt độ trên trong khoảng 30 phút đến khi hạt còn độ ẩm 2-3%

• Cân và trộn tá dược trơn (đã rây qua rây 180) với cốm khô

• Dập viên bằng máy dập viên tâm sai với bộ chày cối đường kính 10 mm, khối lượng viên 300 mg, độ cứng 8 ± 0,5 kP

2.3.2 Phương pháp xác định khối lượng riêng của bột (hạt)

- Nguyên tắc:

C opyri

ght

@ Sc hool

Sau đó khối bột (hạt) được đặt lên máy và gõ với tần số xác định để có thể đặc khít nhất Khối lượng riêng biểu kiến là tỷ lệ giữa khối lượng và thể tích khối bột (hạt) sau khi lắc, gõ

- Tiến hành:

Cân m (g) bột (hạt) cho vào ống đong 50 ml, đọc thể tích khối bột (Vt) Đặt ống đong lên máy đo khối lượng riêng biểu kiến ERWEKA SVM với các thông số cài đặt: tần số gõ 100 lần/phút, thời gian gõ 500 giây Đọc thể tích khối bột sau khi

Chỉ số C biểu thị khả năng trơn chảy của bột (hạt) C càng lớn khả năng trơn chảy của bột (hạt) càng kém

- C ≤ 15: trơn chảy tốt

- C trong khoảng 16 – 20: trơn chảy tương đối tốt

- C trong khoảng 21 – 25: có thể chảy được

- C ≥ 26: trơn chảy kém

Làm 3 lần lấy kết quả trung bình

2.3.3 Phương pháp định lượng rotundin sulfat trong viên nén

Cân khoảng 10 đến 20 viên, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,1g rotundin sulfat, lắc với 70 ml nước trong 15 phút, thêm nước vừa đủ 100,0 ml và trộn đều Lọc, loại

bỏ 20 ml dịch lọc đầu Pha loãng 10,0 ml dịch lọc này thành 100,0 ml bằng nước,

Đo độ hấp thụ của dung dịch ở bước sóng 283 nm, cốc đo dày 1cm, mẫu trắng là