Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt ROTUNDIN SULFAT giải phóng kéo dài

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC  ĐỖ THỊ HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DẠNG CỐT ROTUNDIN SULFAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2019 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC  ĐỖ THỊ HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DẠNG CỐT ROTUNDIN SULFAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa: QH.2014.Y Người hướng dẫn 1: TS TRẦN THỊ VÂN ANH 2: PGS.TS NGUYỄN THANH HẢI Hà Nội - 2019 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành khóa luận, tơi nhận nhiều giúp đỡ quý báu c ả vật chất lẫn tinh thần, kinh nghiệm kiến thức chuyên môn thầy cô, bạn bè gia đình Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ kính trọng lịng biết ơn sâu sắc tới TS Trần Thị Vân Anh – Giảng viên trường Cao đẳng Dược Phú Thọ PGS.TS Nguyễn Thanh Hải – Phó chủ nhiệm khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, người tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ thực đề tài khóa luận Tơi xin cảm ơn ThS Nguyễn Văn Khanh hướng dẫn bảo q trình thực hành thí nghiệm Tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo B ộ môn Bào chế công nghệ dược phẩm khoa Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội, thầy cô giáo môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội hết lòng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho thực nghiên cứu hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban chủ nhiệm khoa, tồn thể thầy giáo Khoa Y dược - Đại học Quốc gia Hà Nội cho kiến thức quý báu trình học tập trường Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn yêu thương đến gia đình, người thân bạn bè, người bên cổ vũ, động viên tạo điều kiện giúp đỡ thời gian học tập thực đề tài khóa luận Hà Nội, ngày 10 tháng năm 2019 Sinh viên Đỗ Thị Hà DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT BP Bristish Pharmacopoeia (Dược điển Anh) CMC Carboxy methyl cellulose DĐVN Dược điển Việt Nam FDA Food and Drug Administration GABA Gamma Aminobutyric Acid GPDC Giải phóng dược chất GPKD Giải phóng kéo dài HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose LD50 Lethal Dose 50% (Liều gây chết 50%) MCC Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline Cellulose) NaCMC Natricarboxy methyl cellulose NSAIDs Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug RS Rotundin sulfat TD Tá dược USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) DANH MỤC BẢNG BIỂU STT Bảng 2.1 Bảng 2.2 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 Bảng 3.16 Bảng 3.17 Bảng 3.18 Bảng 3.19 Bảng 3.20 Bảng 3.21 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ STT Hình 1.1 Hình 1.2 Hình 1.3 Hình 2.1 Hình 3.1 Hình 3.2 Hình 3.3 Hình 3.4 Hình 3.5 Hình 3.6 Hình 3.7 Hình 3.8 MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1.1 Tổng quan Rotundin 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2.Tính chất lý hố .2 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.4 Chỉ định 1.1.5 Dược động học 1.1.6 Một số chế phẩm rotundin th ị trường .4 1.2 Tổng quan thuốc giải phóng kéo dài 1.2.1 Khái niệm .4 1.2.2 Phân loại thuốc giải phóng kéo dài 1.2.3 Ưu, nhược điểm thuốc giải phóng kéo dài 1.2.4 Một số dạng thu ốc giải phóng kéo dài điển hình 1.3 Vài nét dạng thuốc giải phóng kéo dài tạo cốt khuếch tán thân nước 1.3.1 Một số tá dược hay dùng để tạo cốt thân nước 1.3.2 Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước 11 1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất 12 1.4 Một số cơng trình nghiên cứu bào chế dạng thuốc chứa rotundin sulfat 14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 16 2.1.1 Nguyên vật liệu 16 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp thực nghiệm 18 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài .18 2.3.3 Phương pháp định lượng rotundin sulfat viên nén .19 2.3.4 Phương pháp đánh giá viên 20 2.3.5 Đánh giá động học dạng thuốc giải phóng kéo dài 21 2.3.6 Phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức 23 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25 3.1 Khoảng tuyến tính đường chuẩn định lượng rotundin phương pháp UV môi trường methanol 25 3.2 Ảnh hưởng loại tỷ lệ tá dược tạo cốt tới khả giải phóng rotundin sulfat từ viên 27 3.3 Ảnh hưởng loại tỷ lệ tá dược độn tới khả giải phóng rotundin sulfat từ viên 30 3.4 Đánh giá động học giải phóng viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài 32 3.4.1 Công thức 32 3.4.2 Công thức 33 3.4.3 Công thức 34 3.5 Tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài 35 3.5.1 Thiết kế thí nghi ệ m 35 3.5.2 Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài 36 3.5.3 Đánh giá ảnh hưởng tá dược độ cứng viên đến tốc độ giải phóng dược chấ t 37 3.5.4 Tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài 39 CHƯƠNG BÀN LUẬN 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO ĐẶT VẤN ĐỀ Rotundin chất chiết xuất từ củ bình vơi có tên khoa học Stephania rotunda [9] Rotundin sử dụng từ lâu để làm thuốc an thần giảm đau dạng thuốc bột, thuốc viên, thuốc tiêm ghi dược điển số nước Nhiều cơng trình nghiên cứu cho thấy, rotundin có tác dụng an thần gây ngủ với liều thấp độ dung nạp thuốc lại cao, trình sử dụng khơng có trường hợp bị tai biến quen thuốc Đánh giá tác dụng giảm đau rotundin yếu pethidin mạnh thuốc chống viêm hạ sốt (NSAIDs) Rotundin gây tác dụng giảm đau sau 10 phút dùng thuốc trì tác dụng từ đế n Thuốc phù hợp với trường hợp đau dai dẳng đau nội tạng, hiệu qu ả người bệnh đau cấp tính (như đau sau mổ, đau chấn thương), đau ung thư tiế n triển Các trường hợp đau dày ruột chủ yếu sử dụng cho bệnh gan, mật Cũng có hiệu cho đau bụng kinh, ngủ, đặc biệt ngủ đau, thuốc cho hiệu cao Cơ chế tác dụng rotundin chưa rõ ràng, nhiên số nghiên cứu cho tác dụng an thần rotundin thông qua ức chế receptor dopamin Ở liều điều trị thuốc không gây ức chế hô hấp, không gây co thắt trơn dày ruột Tác dụng giảm đau kèm với an thần gây ngủ Rotundin dạng uống thường sử dụng - lần/ngày Các sản phẩm có ch ứa rotundin thị trường nước ta dạng thuốc tiêm, thuốc viên thông thường, truyền tĩnh mạch, bột đông khô Tuy nhiên, tác dụng gây buồn ngủ gi ảm đau chế phẩm trì thời gian ngắn (vài giờ), cần dùng nhiều lần ngày hiệu không cao dẫn tới hạn chế ứng dụng lâm sàng Chính vậy, việc bào chế viên nén giải phóng kéo dài chứa rotundin làm giảm số lần dùng thuốc, tăng hiệu điều trị, giúp trì nồng độ thuốc máu, kéo dài thời gian tác dụng Viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài chắn mang lại nhiều lợi ích xã hội kinh tế Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài” thực với mục tiêu sau: Khảo sát ảnh hưởng loại tỷ lệ số tá dược đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài 35 Bảng 3.18 Thiết kế thí nghiệm cho viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài Công thức 10 11 3.5.2 Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài Tiến hành bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài phương pháp đề cập mục 2.3.1 (mỗi mẫu 50 viên) Sau đó, để viên ổn định 1-2 ngày, bảo quản túi nilon để nơi thoáng mát, tránh ánh sáng Tiến hành đo độ hòa tan rotundin sulfat từ viên theo phương pháp đề cập mục 2.3.4.2 Kết đánh giá tỷ lệ % rotundin sulfat giải phóng từ viên trình bày bảng 3.19 36 Bảng 3.19 Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian từ viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài Công thức 38,99 45,82 40,80 27,23 38,03 29,29 23,04 26,65 27,25 10 26,55 11 29,85 Kết bảng 3.19 cho thấy: Tất 11 công thức thực nghiệm cho q trình giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài 3.5.3 Đánh giá ảnh hưởng tá dược độ cứng viên đến tốc độ giải phóng dược chất Ảnh hưởng biến độc lập đến biến phụ thuộc sau xử lý phần mềm FormRules v2.0 Kết trình bày bảng 3.20 37 Bảng 3.20 Ảnh hưởng biến độc lập biến phụ thuộc Biến phụ thuộc Y1 Y3 Y8 Avicel PH101 ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất sau Lactose ảnh hưởng đến khả giải phóng dược ch ấ t sau Độ cứng viên ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên mốc thời gian: giờ, Mặt đáp biến phụ thuộc: Hình 3.6 Mặt đáp Y1 theo lactose độ cứng Hình 3.7 Mặt đáp Y3 theo độ cứng Avicel PH101 38 Hình 3.8 Mặt đáp Y8 theo độ c ứng lactose Ảnh hưởng lactose: mặt đáp Y1 Y8 cho thấy, tăng lượng lactose viên đến 35,1 mg, tốc độ giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giảm Khi lượng lactose tiếp tục tăng đến 58,5 mg, tốc độ giải phóng dược chất lại có xu hướng tăng Ảnh hưởng Avicel PH101: mặt đáp Y3, hàm lượng Avicel PH101 viên tăng, tốc độ giải phóng dược chất từ viên rotundin sulfat giảm Ảnh hưởng độ cứng: mặt đáp Y1, Y3, Y8, độ cứng viên tăng từ 6kP đến 10 kP, tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên giảm dần 3.5.4 Tối ưu hóa cơng thứ c bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài Qua kết xử lý c phần mềm INForm 3.1 sau: X1 = 34,5 mg; X2 = 24,0 mg; X3 = kP Giá trị dự đoán biến phụ thuộc: Y1 = 28,43%; Y3 = 47,89%; Y8 = 83,83 % Như vậ y, công thức bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài tối ưu: Rotundin sulfat 120 mg, Metholose 100.000 RS: 120 mg; Avicel PH101 24,0 mg; magnesi stearat 1,5 mg; ethanol 96% vừa đủ; lactose 34,5 mg; độ cứng viên kP, tổng khối lượng viên 300 mg Tiến hành bào chế theo công thức tối ưu đánh giá độ hòa tan viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài, so sánh với giá trị tỷ lệ % dược chất giải phóng dự đoán thời điểm giờ, Kết trình bày bảng 3.21 39 Bảng 3.21 Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng từ viên tối ưu (n = 12) Công thức Tối ưu Dự đoán Từ kết bảng 3.21 cho thấy: Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng thời điểm củ viên tối ưu gần giống với dự đoán phần mềm INForm 3.1 (f =79,543 > 50 ) 40 CHƯƠNG BÀN LUẬN Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước biết đến từ lâu có nhiều ứng dụng cơng nghệ sản xuất dược phẩm dễ thiết kế cơng thức bào chế, dễ dàng nâng quy mơ sử dụng với nhiều loại polyme khác Việc quan trọng thiết kế công thức thuốc dạng lựa chọn tá dược kiểm soát phù hợp để trì q trình giải phóng dược chất mong muốn Rotundin sử dụng từ lâu với tác dụng an thần, gây ngủ, giảm đau dạng viên nén Tuy nhiên, rotundin có độ tan nước sinh khả dụng đường uống thấp điều làm cản trở việc ứng dụng rotundin điều trị Trong phương pháp bào chế viên nén GPKD, phương pháp xát hạt ướt sử dụng nhiều cả, nhận thấy phương pháp xát hạt ướt dễ dàng thực cải thiện nhược điểm mặt hóa lý RS nên lựa chọn phương pháp để bào chế viên nén RS GPKD Trong nghiên c ứ u này, sử dụng phương pháp tạo hạt ướt, nhận thấy đặc tính hạt thu tương đối tốt: tỷ trọng biểu kiến hạt cao chứng tỏ hạt chắc, số Carr ≤ 15 chứng tỏ hạt trơn chảy tốt Hiện nay, có nhiều tá dược thân nước tạo cốt kiểm sốt giải phóng dược chất Đề tài sử dụng Metholose 4000 SR, 100.000 RS gôm xanthan với tỷ lệ để đánh giá tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên, kết cho thấy: Tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên tăng dần theo thứ tự Metholose 100.000 RS < Metholose 4000 SR < gơm xanthan Khả kiểm sốt t ốc độ GPDC phụ thuộc loại HPMC tỷ lệ HPMC cốt Các loại HPMC khác đặc trưng độ nhớt khác Độ nhớt HPMC liên quan đến tốc độ trương nở ăn mịn cốt HPMC có độ nhớt cao tốc độ ăn mịn chậm nên tốc độ GPDC chậm Quá trình giải phóng rotundin sulfat từ viên chủ yếu phụ thuộc vào tốc độ hydrat hóa bề dày lớp gel Metholose 4000 SR 100.000 RS có khả trương nở tạo gel bền vững gôm xanthan nên kiểm sốt giải phóng dược chất tốt Trong đó, Metholose 100.000 RS có độ nhớt cao Metholose 4000 SR nên kiểm sốt tốt q trình giải phóng rotundin sulfat từ viên [16] Việc tăng tỷ lệ Metholose 100.000 RS công thức làm giảm tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Kết phù hợp với nghiên cứu Nguyễn Minh Chính cộng (2016) [3] Loại tỷ lệ tá dược độn chứng minh có ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng nhiều dược chất khác Trong nghiên cứu này, lactose Avicel 41 PH101 lựa chọn với tỷ lệ khác để khảo sát ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Tuy nhiên ảnh hưởng không nhiều ả nh hưởng Metholose Lactose tá dược độn dễ tan nước, hút ẩm, dễ tạo hạt, dễ sấy khơ, khả giải phóng dược chất chịu ảnh hưởng lực nén Việc sử dụng lactose làm tăng tính thấm nước vào cốt, tăng kênh dẫn nước, cho tốc độ giải phóng nhanh sử dụng đơn độc Avicel PH101 với tỷ lệ phù hợp có khả trương nở, làm viên nên góp phần tạo bền vững cho hàng rào gel hóa Vì vậy, tăng tỷ lệ Avicel PH101, tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên có xu hướng giảm đầu Các công thức viên CT4, CT8, CT9 cho q trình giải phóng dược chất kéo dài mức độ khác Khi thay đổi hàm lượng tá dược độn tan (lactose) tá dược độn không tan (Avicel PH101) ảnh hưởng không đáng kể đến t ốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Dữ liệu hịa tan cho thấy việc trì giải phóng dược chất tốt sử dụng tá dược độn không tan nước Avicel PH101 Điều chứng minh tương tự nghiên cứu khác bào chế hệ cốt giải phóng kéo dài chứa HPMC [10, 15,16] Avicel PH101 tá dược độn, có khả làm viên chắc, có khả trương nở HPMC có độ nhớt cao nên tác động tá dược đến giải phóng dược chất khơng rõ rệt thời điểm Ở tỉ lệ HPMC/tá dược độn tốc độ giải phóng dược chất nhanh dùng tá dược độn tan nước (lactose) so với dùng tá dược độn không tan nước (Avicel PH 101) Lực nén ảnh hưởng đến việc tạo thành lỗ xốp bề mặt viên Lực nén liên quan đến độ cứng độ xốp cốt, đồng thời đảm bảo tồn vẹn cốt suốt q trình GPDC Với lực nén viên lớn việc tạo thành lỗ xốp bề mặt giảm, giảm kh ả thấm nước từ mơi trường hịa tan, làm giảm tốc độ hòa tan đặc biệt đầu Phương pháp bố trí thí nghiệm tối ưu hóa công thức sử dụng nghiên cứu cho phép thống kê xu hướng ảnh hưởng, tiết kiệm số lượng thực nghiệm dự đốn cơng thức tối ưu sát với thực nghiệm Kết phân tích động học giải phóng dược chất cịn giúp dự đốn độ hịa tan liên quan tới lựa chọn tá dược phù hợp với độ tan dược chất nhằm ứng dụng cho nghiên cứu sâu mối tương quan sinh khả dụng sau Kết thử độ hòa tan viên tối ưu so sánh với dự đoán hệ số tương đồng f 2, từ lựa chọn cơng thức viên có đồ thị giải phóng gần với dự đốn với mơ hình 42 Dữ liệu giải phóng dược chất từ hệ cốt diễn phức tạp, tn theo nhi ều mơ hình động học khác q trình khuếch tán xảy đồng thời với q trình ăn mịn cốt Cơ chế giải phóng dược chất chịu ảnh hưởng nhiều yếu tố chủ yếu tá dược kiểm soát phương pháp bào chế Phầ n mềm Splus sử dụng để phân tích động học giải phóng theo mơ hình như: bậc khơng, bậc một, Weibull, Higuchi, Hixson-Crowell, KorsmeyerPeppas Việc sử dụng Metholse 100.000 RS để tạo cốt cho thấy phù hợp với mơ hình động học Higuchi tốc độ giải phóng RS từ viên tỷ lệ với bậc hai thời gian Điều tương tự với nhiều nghiên cứu khác bào chế dạng cốt thân nước GPKD với tá dược tạo cốt HPMC 43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Đề tài đạt mục tiêu đề ra: Đã khảo sát ảnh hưởng loại tỷ lệ số tá dượ c đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên • Ảnh hưởng Metholose 4000 SR; 100.000 RS gơm xanthan đến q trình giải phóng dược chất Tốc độ giải phóng RS từ viên tăng theo thứ tự sau: Metholose 100.000 RS < Metholose 4000 SR < Gôm xanthan • Khi thay đổi hàm lượng tá dược độn lactose Avicel PH 101 ảnh hưởng không đáng kể đến tốc độ giải phóng RS từ viên Các liệu hịa tan cho thấy việc trì GPDC tốt dùng TD độn không tan nước Avicel PH 101 Đã bào chế viên nén rotundin sulfat gi ải phóng kéo dài cốt polyme thân nước Metholose 100.000 RS • Bào chế viên với hàm lượng Metholose 100.000 RS = 120 mg cho thời gian giải phóng dược chất kéo dài 8h • Đã tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài Viên lựa chọn gồm: Rotundin sulfat Metholose 100.000 RS Avicel PH101 Magnesi stearat Ethanol 96% Lactose Độ cứng viên Tổng khối lượng viên ĐỀ XUẤT Từ trình thực đề tài kết ban đầu đạt chúng tơi có vài đề xuất sau: Tiếp tục tiến hành nghiên cứu, hồn thiện cơng thức bào chế viên nén RS GPKD quy mô lớn Nghiên cứu độ ổn định đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nén RS giải phóng kéo dài 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Trường Đại học Dược Hà Nội tr 132-157 Bộ Y Tế (2006), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc , Nhà xuất Y học, Trường Đại học Dược Hà Nội tập 2, tr.154 - 156 Nguyễn Minh Chính, Nguyễn Thị Hồng Thắm, Nguyễn Văn Bạch (2016), Tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài, Tạp chí Y Dược học Quân Nguyễn Đình Đức (2015), Nghiên cứu bào chế pellet chứa hệ tự vi nhũ hóa rotundin, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đạ i học Dược Hà Nội, Hà Nội Bùi Thị Bích Hường (2015), Nghiên cứu bào chế hệ tự vi nhũ hóa chứa rotundin, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Văn Minh (2001), Nghiên cứu bào chế sinh khả dụng viên RS thay viên rotundin base để nâng cao hiệu điều trị, Đề tài cấp Bộ Quốc phòng Bùi Đức Nhật (2017), Tiếp tục nghiên cứu bào chế đánh giá hệ phân tán rắn vơ định hình chứa l-tetrahydropalmatin, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Trần Thị Quyên (2016), Nghiên cứu ảnh hưởng polyme tới q trình kết tinh hịa tan rotundin, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Viện Dược liệu (2004), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, NXB Khoa học Kỹ Thuật, Hà Nội Tài liệu Tiếng Anh 10 Aruna N & Babu K.M (2011), “Formulation and evaluation of sustained release matrix tablets containing metformin HCl and Syzygium cumini”, International Journal of Pharmaceutical and Biological Archive, 2(3), 900-905 11 Chao-Wu L., Shuo Z., et al (2011), “Determination of L-tetrahydropalmatine in human plasma by HPMC and pharmacokinetics of its disintegrating tablets in healthy Chinese”, European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 36(4), 257-262 12 Hansen T., Holm P., Schultz K (2004), "Process characteristics and compaction of spray-dried emulsions containing a drug dissolved in lipid", International Journal of Pharmaceutics, 287(1–2), 55-66 13 Hong Z.Y., Fan G.R., et al (2005), “Chiral liquid chromatography resolution and stereoselective pharmacokinetic study of tetrahydropalmatine enentiomers in dogs”, Journal of chromatography B, 826(1), 108-113 14 Levina M., Rajabi-Siaboomi A.R (2004), "The influence of excipients on drug release from hydroxypropyl methylcellulose Pharmaceutical Sciences, 93(11), 2746-2754 matrices", Journal of 15 Lee B.-J et al (1999), “Formulation and release charecteristics of hydroxypropyl methylcellulose matrix tablet containing melatonin”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 25, 493-501 16 Levina M & Rajabi-Siaboomi A.R (2004), “The influence of excipients on drug release from hydroxypropyl methylcellulose matrices”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 93(11), 2746-2754 17 Liu X et al (2012), “Respones of dopaminergic, serotonergic and noradrenergic networks to acute levo-tetrahydropalmatine administration in naïve rats detacted at 9.4 T”, Magnetic resonance imaging, 30(2), 261-270 18 Mantsh J.R et al (2007), “Levo-tetrahydropalmatine attenuates cocaine self- administration and cocaine -induced Psychopharmacology, 192(4), 581-591 reinstatement in rats”, 19 Prajapati H.M., Prajapati S.T., Patel C.N (2012), "A review on recent innovation in osmotically controlled drug delivery system", International Journal of Pharmaceutical Research and Bio-Science, 1(3), 158 – 194 20 Rajabi-Siahboomi A.R., Nokhodchi A (1999), "Compression properties of methylcellulose and hydroxypropyl methylcellulose polymers", JournalSeek entry for Pharmacy and Pharmacology Communications, 5, 67-71 21 Rajat K., Mohapatra S., Bhanja S., et al (2010), "Formulation and in vitro characterization of xanthan gum based sustained release matrix tablets of Isosorbide – – Mononitrate", Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 9(1), 13-19 22 Rao K.V.R., Devi K.P., Buri P (1990), "Influence of molecular size and water solubility of solute on its release from swelling and erosion controlled polymeric matrices", Journal of Controlled Release, 12(2), 133-141 23 Rasool B.K.A., Fahmy S.A., Galeel O.W.A (2012), "Impact of chitosan as a disintegrant on the bio-availability of furosemide tablets: in vitro evaluation and in vivo simulation of novel formulations", Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences, 25(1), 815-22 24 Reynolds T.D., Mitchelle S.A., Balwinski K.M (2002), "Investigation of the effect of tablet surface area/volume on drug release from hydroxypropyl methylcellulose controlled release matrix tablets", Drug Development and Industrial Pharmacy, 28, 457-477 25 Sarkar N (1979), "Thermal gelation properties of methyl and hydroxypropyl methylcellulose", Journal of Applied Polymer Science, 24(4), 1073-1087 26 Shokri J., Ahmadi P., Rashidi P., et al (2008), "Swellable elementary osmotic pump (SEOP): An effective device for delivery of poorly water – soluble drugs", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 68(2), 289-297 27 Xue H (2004), Uses for l-tetrahydropalmatine, Patent Application Publication, Editor, United States, Pub No US 2002/0143067 A1, - 28 Yue K., et al (2012), "The dopamine receptor antagonist levotetrahydropalmatine attenuates heroin self-administration and heroin-induced reinstatement in rats", Pharmacol Biochem Behav, 102(1), 1-5 29 Yue K., et al (2014), "L-Stepholidine, a naturally occurring dopamine D1 receptor agonist and D2 receptor antagonist, attenuates heroin self-administration and cue-induced reinstatement in rats", Neuroreport, 25(1), 7-11 ... tắt nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp thực nghiệm 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài Viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài bào chế phương... sulfat giải phóng kéo dài? ?? thực với mục tiêu sau: Khảo sát ảnh hưởng loại tỷ lệ số tá dược đến tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên Bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo. .. máu, kéo dài thời gian tác dụng Viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài chắn mang lại nhiều lợi ích xã hội kinh tế Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài: ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin