Nghiên cứu điều chế viên nang chứa hệ vi tự nhũ exemestane

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - LÊ THỊ THANH NGA NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VIÊN NANG CHỨA HỆ VI TỰ NHŨ EXEMESTANE LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC TP Hồ Chí Minh - 2017 BỘ Y TẾ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - LÊ THỊ THANH NGA NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VIÊN NANG CHỨA HỆ VI TỰ NHŨ EXEMESTANE Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm & Bào chế Mã số: 60.72.04.02 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS NGUYỄN ĐỨC HẠNH TP Hồ Chí Minh - 2017 LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Luận văn thạc sĩ – Khóa: 2015 – 2017 Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm Bào chế Mã số: 60.72.04.02 NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VIÊN NANG CHỨA HỆ VI TỰ NHŨ EXEMESTANE Lê Thị Thanh Nga Thầy hướng dẫn: TS Nguyễn Đức Hạnh Đặt vấn đề Exemestane thuốc điều trị ung thư vú phụ thuộc estrogen phụ nữ sau mãn kinh, thuộc nhóm IV theo hệ thống phân loại sinh dược học với độ tan thấp tính thấm qua màng thấp, dẫn đến sinh khả dụng đường uống thấp Với khả cải thiện độ tan nâng cao sinh khả dụng đường uống, hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (SMEDDS) ứng dụng để tải hoạt chất exemestane Mục đích đề tài nghiên cứu điều chế viên nang chứa hệ vi tự nhũ exemestane (E-SMEDDS) viên nang chứa hệ vi tự nhũ rắn exemestane (SE-SMEDDS) Đối tượng phương pháp nghiên cứu Sàng lọc tá dược hệ E-SMEDDS tiến hành dầu (Maisine 35-1, Capryol 90, Labrafac lipophile, Labrafac CC, dầu Gấc, Plurol oleique CC 497), chất diện hoạt (Labrasol, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Tween 80) chất đồng diện hoạt (Transcutol P, Lutrol E-400) Công thức hệ E-SMEDDS xây dựng thông qua việc khảo sát giản đồ pha dầu, chất diện hoạt, đồng diện hoạt đặc điểm vi nhũ tương hình thành E-SMEDDS vi nhũ tương exemestane hình thành đánh giá độ bền sau pha loãng, ly tâm, thời gian tự nhũ, dãy phân bố kích thước tiểu phân, zeta ảnh hưởng pH môi trường pha lỗng hệ E-SMEDDS Cơng thức hệ SE-SMEDDS xây dựng sử dụng phương pháp hấp phụ giá mang rắn Độ hòa tan viên nén bao đường Aromasine, viên nang nguyên liệu exemestane, viên nang E-SMEDDS viên nang SE-SMEDDS khảo sát so sánh Kết Công thức hệ E-SMEDDS chọn gồm exemestane/Capryol 90/Cremophor EL/Transcutol P với tỉ lệ 6,10/46,95/37,56/9,39 (kl/kl/kl/kl) E-SMEDDS hình thành vi nhũ tương exemestane có kích thước tiểu phân trung bình 66,6 nm, PDI 0,320 zeta -11,4 mV Công thức hệ SE-SMEDDS chọn gồm exemestane/Capryol 90/Cremophor EL/Transcutol P/Florite R/Vivastar® P với tỉ lệ 1,42/10,72/8,58/2,14/73,14/4 (kl/kl/kl/kl/kl/kl) Viên nang E-SMEDDS SE-SMEDDS có khả cải thiện độ hòa tan exemestane so với nguyên liệu exemestane So với viên nén bao đường Aromasine, viên nang E-SMEDDS phóng thích exemestane nhanh mơi trường dày giả định khơng có enzyme (SGFwe ) mơi trường SLS 0,5% Viên nang SE-SMEDDS phóng thích exemestane nhanh viên nén bao đường Aromasine môi trường SGFwe tương đương môi trường SLS 0,5% Kết luận Công thức hệ E-SMEDDS SE-SMEDDS nghiên cứu phát triển E-SMEDDS SE-SMEDDS chứng minh có khả cải thiện độ hịa tan exemestane E-SMEDDS SE-SMEDDS giải pháp tiềm giúp nâng cao sinh khả dụng đường uống exemestane Từ khóa: exemestane, hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương, hệ tự nhũ rắn tạo vi nhũ tương, độ tan, sinh khả dụng Master’s thesis – Academic course: 2015 – 2017 Speciality: Pharmaceutical technology and Pharmaceutics Speciality code: 60 72 04 02 DEVELOPMENT OF CAPSULES CONTAINING EXEMESTANE-LOADED SELFMICROEMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEMS by Le Thi Thanh Nga Supervisor: Dr Nguyen Duc Hanh Introduction Exemestane is used in the treatment of estrogen receptor-positive breast cancer in postmenopausal women Exemestane belongs to group IV according to Biopharmaceutics classification system with low solubility and low membrane permeability resulted in low oral bioavailability Nowadays, self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) have gained great importance due to their excellent efficiency in improving the watersolubility of drugs and enhancing their oral bioavailability The aim of this study was to develop capsules containing exemestane-loaded self-microemulsifying drug delivery systems (E-SMEDDS) and capsules containing exemestane-loaded solid selfmicroemulsifying drug delivery systems (SE-SMEDDS) Methods Excipient screening was carried out with six oils (Maisine 35-1, Capryol 90, Labrafac lipophile, Labrafac CC, Gac oil, Plurol oleic acid CC 497), four surfactants (Labrasol, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Tween 80) and two cosurfactants (Transcutol P, Lutrol E-400) E-SMEDDS formulation was developed based on several pseudo-ternary phase diagrams of selected oils, surfactant and cosurfactant and characteristics of resultant microemulsions The optimized E-SMEDDS formulation and the resultant microemulsions were characterized by dilution study, self-emulsification performance, droplet size, polydispersity index, zeta potential and effects of pH of dilution media on E-SMEDDS Formulation of the SE-SMEDDS was developed by absorbing E-SMEDDS into solid carriers In-vitro dissolution study of Aromasine tablets, exemestane capsules, E-SMEDDS capsules and SE-SMEDDS capsules were carried out Results The optimized E-SMEDDS formulation consisted of exemestane/Capryol 90/ Cremophor EL/Transcutol P (6.10/46.95/37.56/9.39) in % w/w E-SMEDDS formed microemulsions with a mean droplet size of 66.6 nm, a PDI of 0.320 and a zeta potential of -11.4 mV The optimized SE-SMEDDS formulation consisted of exemestane/Capryol 90/Cremophor EL/Transcutol P/Florite R/Vivastar® P (1.42/10.72/8.58/2.14/73.14/4) in % w/w Both E-SMEDDS capsule and SE-SMEDDS capsule could improve the water-solubility of exemestane in comparison with pure exemestane capsules E-SMEDDS capsules released exemestane faster than Aromasine tablets in simulated gastric fluid without enzyme (SGFw) and SLS 0.5% solution SE-SMEDDS capsule released exemestane faster than Aromasine tablets in SGFwe and similar to Aromasine tablets in SLS 0.5% solution Conclusion E-SMEDDS and SE-SMEDDS formulations were successfully developed and could be the promising solutions for enhancing not only exemestane solubility but also its oral bioavailability Keywords: exemestane, self-microemulsifying drug delivery systems, solid selfmicroemulsifying drug delivery systems, solution, bioavailability i MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT iii DANH MỤC HÌNH v DANH MỤC BẢNG vii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN .3 1.1 Tổng quan exemestane 1.1.1 Tính chất lý hóa 1.1.2 Dược lý chế tác dụng .3 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Chỉ định .5 1.1.5 Một số nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng đường uống exemestane 1.1.6 Sản phẩm chứa exemestane thị trường Aromasine 1.2 Tổng quan hệ vi tự nhũ 1.2.1 Thành phần hệ SMEDDS 1.2.2 Ưu nhược điểm hệ SMEDDS 10 1.2.3 Một số phương pháp hóa rắn hệ SMEDDS .11 1.2.4 Một số giá mang dùng hóa rắn hệ SMEDDS 11 1.3 Một số tá dược sử dụng nghiên cứu 14 1.3.1 Tá dược lỏng 14 1.3.2 Tá dược hấp phụ 17 1.3.3 Tá dược rã 18 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .20 2.1 Đối tượng nghiên cứu .20 2.1.1 Nguyên vật liệu 20 2.1.2 Trang thiết bị 20 2.2 Phương pháp nghiên cứu 21 2.2.1 Thẩm định phương pháp HPLC định lượng exemestane 21 2.2.2 Xây dựng công thức hệ E-SMEDDS .25 2.2.3 Đánh giá tính chất hệ E-SMEDDS 28 2.2.4 Xây dựng công thức hệ SE-SMEDDS 30 2.2.5 Đánh giá tính chất hệ SE-SMEDDS 31 ii 2.2.6 Khảo sát độ hòa tan viên nang nguyên liệu exemestane, viên nang E-SMEDDS, viên nang SE-SMEDDS viên nén bao đường Aromasine 31 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN .36 3.1 Thẩm định phương pháp HPLC định lượng exemestane .36 3.1.1 Tính đặc hiệu 36 3.1.2 Tính tương thích hệ thống .40 3.1.3 Tính tuyến tính 41 3.1.4 Độ lặp lại 43 3.1.5 Độ 45 3.2 Xây dựng công thức hệ E-SMEDDS .46 3.2.1 Khảo sát độ tan exemestane tá dược 46 3.2.2 Khảo sát lựa chọn chất diện hoạt .50 3.2.3 Khảo sát lựa chọn chất đồng diện hoạt 51 3.2.4 Khảo sát lựa chọn công thức hệ SMEDDS .52 3.2.5 Khảo sát khả tải exemestane vào hệ SMEDDS 56 3.3 Đánh giá tính chất hệ E-SMEDDS 57 3.3.1 Thời gian tự nhũ 57 3.3.2 Phân bố kích thước tiểu phân zeta 57 3.3.3 Ảnh hưởng pH môi trường pha loãng hệ E-SMEDDS 58 3.3.4 Các nghiên cứu độ ổn định nhiệt động lực học .60 3.4 Xây dựng công thức hệ SE-SMEDDS 60 3.4.1 Khảo sát lựa chọn giá mang hấp phụ hệ E-SMEDDS .60 3.4.2 Khảo sát lựa chọn tỉ lệ giá mang rắn : E-SMEDDS 61 3.4.3 Khảo sát lựa chọn tá dược rã sử dụng cho viên nang SE-SMEDDS .62 3.5 Đánh giá tính chất hệ SE-SMEDDS 63 3.5.1 Phân bố kích thước tiểu phân 63 3.5.2 Phân tích hình thái học 64 3.6 Khảo sát độ hòa tan viên nang nguyên liệu exemestane, viên nang E-SMEDDS, viên nang SE-SMEDDS, viên nén bao đường Aromasine 66 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO iii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Từ viết tắt Tên tiếng Anh Tên tiếng Việt AIs Aromatase Inhibitors Chất ức chế aromatase AUC Area Under the Curve Diện tích đường cong BCS Biopharmaceutical Classification System Hệ thống phân loại sinh dược học bl-SMEDDS Blank Self-microemulsifying Drug Delivery System Hệ vi tự nhũ không chứa hoạt chất bl-S-SMEDDS Blank Solid Self-microemulsifying Drug Delivery System Hệ vi tự nhũ rắn không chứa hoạt chất CSD Colloidal Silicon Dioxide DSC Differential Scanning Calorimetry Quét nhiệt vi sai E-SMEDDS Exemestane loaded Self-microemulsifying Drug Delivery System Hệ vi tự nhũ chứa exemestane FDA Food and Drug Administration Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm HLB Hydrophilic Lipophilic Balance HPLC High Performance Liquid Chromatography ICH International Council for Harmonisation LCT Long Chain Triglycerides Triglycerid mạch carbon dài MCT Medium Chain Triglycerides Triglycerid mạch carbon trung bình PEG Polyethylene Glycol PDI Polydispersity Index Chỉ số độ phân tán SEDDS Self Emulsifying Drug Delivery System Hệ tự nhũ Sắc ký lỏng hiệu cao iv SGFwe Simulated Gastric Fluid without enzyme Dịch dày giả định khơng có enzyme SMEDDS Self-microemulsifying drug delivery system Hệ vi tự nhũ S-SMEDDS Solid Self-microemulsifying drug delivery system Hệ vi tự nhũ rắn SE-SMEDDS Exemestane loaded Solid Self-microemulsifying Drug Delivery System Hệ vi tự nhũ rắn chứa exemestane SEM Scanning Electron Microscope Kính hiển vi điện tử quét SLS Sodium Lauryl Sulphat Natri lauryl sulphat S/CoS Surfactant/Cosurfactant Chất diện hoạt / chất đồng diện hoạt v DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc hóa học exemestane .3 Hình 1.2 Viên nén bao đường Aromasin 25 mg .8 Hình 3.3 Sắc ký đồ HPLC thể tính đặc hiệu phương pháp định lượng exemestane tá dược 37 Hình 3.4 Sắc ký đồ HPLC thể tính đặc hiệu phương pháp định lượng exemestane E-SMEDDS 38 Hình 3.5 Sắc ký đồ HPLC thể tính đặc hiệu phương pháp định lượng exemestane SE-SMEDDS .38 Hình 3.6 Sắc ký đồ HPLC thể tính đặc hiệu phương pháp định lượng exemestane thử nghiệm độ hòa tan 39 Hình 3.7 Tương quan diện tích đỉnh nồng độ exemestane 42 Hình 3.8 Độ tan exemestane loại dầu .48 Hình 3.9 Độ tan exemestane loại chất diện hoạt đồng diện hoạt 49 Hình 3.10 Khả nhũ hóa dầu Capryol 90 chất diện hoạt .50 Hình 3.11 Giản đồ pha nước, Capryol 90, chất diện hoạt (Tween 80, Cremophor EL, Cremophor RH 40) / chất đồng diện hoạt (Lutrol E-400, Transcutol P) với tỷ lệ S/CoS 3:1 Vùng chấm bi vùng tạo vi nhũ tương Vùng tô màu vàng vùng tạo gel 52 Hình 3.12 Giản đồ pha nước, Capryol 90, Cremophor EL/Transcutol P với tỉ lệ S/CoS khác (4:1, 3:1, 2:1, 1:1 (kl/kl)) Vùng chấm bi vùng tạo vi nhũ tương Vùng tô màu vàng vùng tạo gel 53 Hình 3.13 Giản đồ pha nước, Capryol 90, Cremophor RH 40/Transcutol P với tỉ lệ S/CoS khác (4:1, 3:1, 2:1, 1:1 (kl/kl)) Vùng chấm bi vùng tạo vi nhũ tương Vùng tô màu vàng vùng tạo gel .54 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 68 Bảng 3.17 Kết định lượng viên nén bao đường Aromasine, viên nang nguyên liệu exemestane, viên nang E-SMEDDS viên nang SE-SMEDDS 25 mg Nồng độ Viên Mẫu mẫu bột dịch (mg/g) Viên nén bao đường Aromasine Viên nang nguyên liệu exemestane Viên nang E-SMEDDS Viên nang SE-SMEDDS 263,28 259,53 262,61 998,87 1005,30 995,73 61,52 61,12 61,7 45,47 45,17 45,29 Nồng độ trung bình mẫu bột dịch (mg/g) Khối lượng trung bình 20 viên (g) Hàm lượng trung bình viên (mg) 261,81 0,0998 26,13 999,95 0.0248 24,80 61,45 0,4066 24,98 45,31 0,5508 24,96 Kết khảo sát độ hịa tan viên mơi trường SLS 0,5 % SGFwe trình bày Hình 3.21, Hình 3.22 Bảng 3.18, Bảng 3.19 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 69 Bảng 3.18 Kết khảo sát độ hòa tan viên nang nguyên liệu exemestane, viên nang E-SMEDDS, viên nang SE-SMEDDS viên nén bao đường Aromasine môi trường SLS 0,5 % Viên Ngun liệu exemestane Thời gian (phút) Lượng exemestane phóng thích (%) 10 20 30 45 60 120 180 Viên 9,57 36,86 56,86 67,82 70,85 73,87 87,94 92,23 Viên 13,28 35,31 56,74 67,40 71,84 74,27 87,80 92,74 Viên 17,89 38,27 57,29 65,47 71,35 74,37 85,27 91,80 Viên 10,71 27,16 56,68 67,04 70,39 73,74 79,90 87,04 Viên 12,10 36,90 57,16 68,16 72,43 73,02 87,88 92,09 Viên 16,82 25,06 57,74 67,65 71,25 74,85 79,10 88,75 Trung bình 13,40 33,26 57,08 67,26 71,35 74,02 84,65 90,78 1,42 1,01 0,85 4,87 2,55 RSD (%) 24,85 17,00 0,71 Viên 61,41 94,00 99,09 Viên 68,16 98,80 100,55 102,41 102,84 Viên 66,26 94,32 100,59 101,45 102,39 Viên 74,97 92,27 98,48 98,48 98,22 Viên 68,50 100,09 99,82 99,92 100,15 Viên 69,60 99,10 98,25 99,93 99,55 Trung bình 68,15 96,43 99,46 100,41 100,60 3,40 1,02 100,26 100,45 Aromasine RSD (%) 6,49 1,36 Viên 92,97 100,13 100,27 100,31 Viên 89,63 E-SMEDDS Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 99,99 100,04 100,02 1,73 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 70 Viên 99,07 100,17 Viên 95,23 100,11 100,01 100,12 Viên 88,23 Viên 93,76 100,10 100,18 100,13 Trung bình 93,15 RSD (%) 4,19 99,02 99,92 99,86 99,82 100,12 100,10 100,08 100,08 0,44 0,14 0,16 Viên 68,64 98,91 99,85 99,75 Viên 55,52 94,95 99,90 99,90 Viên 68,43 94,20 100,02 99,98 Viên 71,30 91,81 100,08 100,05 Viên 72,12 93,79 100,44 100,43 Viên 84,50 90,86 99,40 99,78 Trung bình 70,08 94,08 99,95 99,98 2,99 0,34 0,25 SE-SMEDDS RSD (%) 13,24 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 71 Bảng 3.19 Kết khảo sát độ hòa tan viên nang nguyên liệu exemestane, viên nang E-SMEDDS, viên nang SE-SMEDDS viên nén bao đường Aromasine môi trường SGFwe Lượng exemestane phóng thích (%) Viên Ngun liệu exemestane Thời gian (phút) STT 10 20 30 Viên 15,14 33,07 46,94 52,16 Viên 13,77 29,40 46,55 Viên 14,24 30,36 Viên 13,42 Viên Viên 45 90 120 56,26 59,86 63,86 67,82 53,34 57,19 58,74 66,25 67,40 45,20 51,42 57,22 60,29 63,86 65,47 33,77 45,62 49,01 56,58 59,68 64,29 67,04 13,57 35,39 47,10 49,94 55,29 59,16 65,85 68,16 14,67 34,05 47,20 50,38 56,62 58,74 66,14 67,65 Trung bình 14,13 32,67 46,43 51,04 56,53 59,41 65,04 67,26 1,07 1,78 1,42 1,26 60 RSD (%) 4,76 7,07 1,80 3,09 Viên 41,76 60,77 77,77 83,80 90,05 92,47 98,05 99,03 Viên 43,22 65,64 75,83 81,06 90,89 93,27 95,01 98,89 Viên 42,90 60,00 71,72 78,74 89,81 92,89 96,62 98,47 Viên 46,28 64,33 74,23 84,02 91,65 93,89 95,34 99,28 Viên 43,47 60,83 72,70 81,98 89,15 92,87 95,44 99,28 Viên 46,70 64,63 75,96 82,25 89,31 92,65 96,91 98,89 Trung bình 44,06 62,70 74,70 81,97 90,14 93,01 96,23 98,97 4,49 3,88 3,01 2,37 1,22 0,31 Aromasine E-SMEDDS RSD (%) Viên 99,21 100,40 100,29 100,29 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 1,07 0,55 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 72 Viên 98,44 100,83 100,87 101,02 Viên 99,43 99,45 100,15 100,22 Viên 98,39 99,98 100,36 100,02 Viên 97,80 99,60 100,27 100,13 Viên 97,35 99,78 Trung bình 99,74 99,73 98,44 100,01 100,28 100,24 RSD (%) 0,81 0,52 0,36 0,43 Viên 73,94 Viên 80,69 100,06 100,02 Viên 89,08 100,85 99,95 100,07 100,23 Viên 74,70 98,86 99,59 99,30 100,00 Viên 75,23 100,16 99,94 99,85 Viên 86,21 99,95 100,31 99,82 100,55 Trung bình 79,98 99,87 100,00 99,82 100,15 99,35 100,19 100,10 100,08 99,76 100,25 SE-SMEDDS RSD (%) 8,09 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 0,69 0,25 0,29 99,78 0,26 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Phầm trăm phóng thích exemestane 73 120 100 80 Ngun liệu exemestane 60 Aromasine 40 E-SMEDDS 20 SE-SMEDDS 0 50 100 Thời gian (phút) 150 200 Hình 3.21 Kết phóng thích exemestane từ viên nang nguyên liệu exemestane, viên nang E-SMEDDS, viên nang SE-SMEDDS viên nén bao đường Aromasine mơi trường SLS 0,5% (n=6) Phần trăm phóng thích exemestane 120 100 80 60 Nguyên liệu exemestane 40 Aromasine E-SMEDDS 20 SE-SMEDDS 0 20 40 60 80 Thời gian (phút) 100 120 140 Hình 3.22 Kết phóng thích exemestane từ viên nang nguyên liệu exemestane, viên nang E-SMEDDS, viên nang SE-SMEDDS viên nén bao đường Aromasine môi trường SGFwe (n=6) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 74 Nhận xét Trong thử nghiệm độ hịa tan mơi trường SLS 0,5%, viên nang E-SMEDDS phóng thích exemestane hồn tồn (100%) nhanh nhất, sau phút phóng thích 93,15% Sau 10 phút, phầm trăm phóng thích exemestane viên nang E-SMEDDS 99,92 %, viên nang SE-SMEDDS 94,08 %, viên nén bao đường Aromasine 96,43, viên nang nguyên liệu 33,26 % Vậy, viên nang E-SMEDDS viên nang SE-SMEDDS phóng thích exemestane hồn tồn nhanh viên nang nguyên liệu exemestane So với viên nén bao đường Aromasine, viên nang E-SMEDDS phóng thích exemestane nhanh hơn, viên nang SE-SMEDDS phóng thích exemestane gần tương đương mơi trường SLS 0,5% Trong thử nghiệm độ hịa tan mơi trường SGFwe, viên nang E-SMEDDS phóng thích exemestane hoàn toàn (100 %) nhanh nhất, sau phút phóng thích 98,44 % Viên nang E-SMEDDS viên nang SE-SMEDDS phóng thích exemestane hồn tồn nhanh viên nang nguyên liệu exemestane viên nén bao đường Aromasine Sau 10 phút, phầm trăm phóng thích exemestane viên nang E-SMEDDS 100,01 % ,viên nang SE-SMEDDS 99,87 %, viên nang nguyên liệu 32,67 % viên nén bao đường Aromasine 62,70 % Sau 120 phút, viên nang ngun liệu exemestane phóng thích 67,26 % exemestane viên nén bao đường Aromasine phóng thích 98,97 % exemestane mơi trường SGFwe Kết luận Viên nang E-SMEDDS SE-SMEDDS cải thiện độ hòa tan exemestane so với nguyên liệu exemestane So với viên nén bao đường Aromasine, viên nang E-SMEDDS phóng thích exemestane nhanh mơi trường SLS 0,5% mơi trường SGFwe, viên nang SE-SMEDDS phóng thích exemestane nhanh môi trường SGFwe gần tương đương môi trường SLS 0,5% Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 75 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Đề tài “Nghiên cứu điều chế viên nang chứa hệ vi tự nhũ exemestane” hoàn thành mục tiêu nội dung sau: Thẩm định phương pháp HPLC định lượng exemestane Phương pháp HPLC định lượng exemestane khảo sát độ tan exemestane tá dược, định lượng exemestane viên nang E-SMEDDS, định lượng exemestane viên nang SE-SMEDDS, định lượng exemestane thử nghiệm độ hịa tan đạt tính tương thích hệ thống, tính tuyến tính, tính đặc hiệu, độ lặp lại, độ Khảo sát độ tan exemestane tá dược Trong loại dầu khảo sát Capryol 90 có khả hịa tan exemestane tốt Trong chất diện hoạt đồng diện hoạt, độ tan exemestane cao Transcutol P, Cremophor EL Xây dựng công thức viên nang chứa hệ E-SMEDDS Công thức hệ E-SMEDDS tối ưu chọn là: exemestane : Capryol 90 : Cremophor EL : Transcutol P với tỉ lệ 6,10:46,95:37,56:9,39 (kl/kl/kl/kl) Đánh giá tính chất hệ E-SMEDDS Kết đánh giá tính chất hệ E-SMEDDS: thời gian tự nhũ thuộc nhóm A theo bảng phân loại khả tự nhũ hệ SEDDS (Bảng 3.4) Kích thước tiểu phân trung bình vi nhũ tương hình thành sau pha lỗng 100 lần E-SMEDDS mơi trường nước 66,6 nm dãy phân bố kích thước PDI 0,320 pH mơi trường pha lỗng có ảnh hưởng lên kích thước tiểu phân trung bình Nghiên cứu độ ổn định động lực học cho thấy hệ E-SMEDDS bền vững Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 76 Xây dựng công thức hệ SE-SMEDDS Công thức hệ SE-SMEDDS chọn là: exemestane:Capryol 90:Cremophor EL:Transcutol P:Florite R: Vivastar® P với tỉ lệ 1,42:10,72:8,58:2,14: 73,14:4 (kl/kl/kl/kl/kl/kl) Đánh giá tính chất hệ SE-SMEDDS Tính chất hệ SE-SMEDDS đánh giá qua việc đo kích thước tiểu phân trung bình phân tích hình thể SEM Kích thước tiểu phân vi nhũ tương hình thành sau pha lỗng 100 lần mơi trường khác hệ SE-SMEDDS lớn hệ E-SMEDDS Vậy, việc hóa rắn hệ E-SMEDDS sử dụng giá mang Florite R làm tăng kích thước hạt vi nhũ tương hình thành sau pha lỗng mơi trường nước cất; đệm pH 1,2; đệm pH 4,5 đệm pH 6,8 Hình ảnh SEM SE-SMEDDS cho thấy E-SMEDDS hấp phụ vào phía hạt Florite R Khảo sát độ hòa tan viên nang exemestane nguyên liệu, viên nang E-SMEDDS, viên nang SE-SMEDDS viên nén bao đường Aromasine Viên nang E-SMEDDS SE-SMEDDS cải thiện độ hòa tan exemestane so với nguyên liệu exemestane So với viên nén bao đường Aromasine, viên nang E-SMEDDS phóng thích exemestane nhanh mơi trường SLS 0,5% mơi trường SGFwe, viên nang SE-SMEDDS phóng thích exemestane nhanh mơi trường SGFwe gần tương đương môi trường SLS 0,5% Kiến nghị Do thời gian thực đề tài có hạn, kiến nghị thực thêm số nội dung sau:  Theo dõi độ ổn định viên nang E-SMEDDS viên nang SE-SMEDDS Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 77  Đánh giá tính chất hệ SE-SMEDDS thêm số tiêu: Phân tích nhiệt quét vi sai (Differential scanning calorimetry), nghiên cứu nhiễu xạ bột tia X (Powder X-Ray diffraction) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y Tế (2015), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Khoa học kỹ thuật, tr 645-646 Nguyễn Minh Đức (2006), Sắc ký lỏng hiệu cao, NXB Y học, tr 160-172 TIẾNG ANH development Akhlaquer R et al (2012), "Role of excipients in successful of self-emulsifying/microemulsifying drug delivery system (SEDDS/SMEDDS)", pp 1-19 Anneleen L et al (2011), "Drug safety evaluation of exemestane", Expert Opinion on Drug Safety, 10(3), pp, 473-487 Angel T et al (2013), "Transforming Lipid-Based Oral Drug Delivery Systems into Solid Dosage Forms: An Overview of Solid Carriers, Physicochemical Properties, and Biopharmaceutical Performance", Pharmaceutical research, 30(12) Barkat A.K et al (2012), "Basics of self micro emulsifying drug delivery system", Journal of Pharmacy and Alternative Medicine, 1, pp 13-19 Bo T et al (2008), "Development of solid self-emulsifying drug delivery systems: preparation techniques and dosage forms", Drug discovery today, 13, pp 606-612 Burcin Y et al (2007), "Bioavailability file: exemestane", FABAD Journal of pharmaceutical sciences , 32, pp 9-89 Burcin Y et al (2010) "Alternative oral exemestane formulation: Improved dissolution and permeation", International Journal of Pharmaceutics, 398, pp 137-145 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 10 drug Dong H.O et al (2011), "Comparison of solid self-microemulsifying delivery system (solid SMEDDS) prepared with hydrophilic and hydrophobic solid carrier", International Journal of Pharmaceutics, 420, pp 412-418 11 Emma D.D and Lesley J.S (2009), "Exemestane: A Review of its Use in Postmenopausal Women with Breast Cancer", Drugs, 69(7), pp 889-918 12 Foram J and Vaishali L (2015), "Solubility enhancement of lurasidone hydrochloride by preparing SMEDDS", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 7(11), pp 283-288 13 Jannin V et al (2008), "Approaches for the development of solid and semi-solid lipid-based formulations", Advanced drug delivery reviews, 60, pp 734746 14 Jeurgen G (1998), "In Vivo inhibition of Aromatization by exemestane, a novel irreversible Aromatase inhibitor, in postmenopausal breast cancer patients", Clinical cancer research, 4, pp 2089-2093 15 Jill B.S et al (2016), "Formulation and evaluation of oral self microemulsifying drug delivery system of candesartan cilexetil", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 8(5), pp 238-243 16 Kush T et al (2013), "Development and characterization of liquid and solid selfemulsifying drug delivery system of fexofenadine", Journal of Pharmaceutical Investigation, 43(5), pp 385-394 17 Latika M.I et al (2013), "New Approaches for Development and Characterization of SMEDDS", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Science Research, 3(1), pp 7-14 18 Lesley J.S and Lynda R.W (1999) "Exemestane", Drugs, 58(4), pp 675-680 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 19 Milind P.W et al (2014), "Solid self-emulsifying drug delivery system: preparation techniques and dosage forms", Internatinal Journal of Biopharmaceutics, 5(2), pp 101-108 20 Praveen S.H et al (2009), "Proliposomes of exemestane for improved oral delivery: Formulation and in vitro evaluation using PAMPA, Caco-2 and rat intestine", International Journal of Pharmaceutics, 380, pp 96-104 21 Preethi S et al (2012), "Approaches to development of solid- self micron emulsifying drug delivery system: formulation techniques and dosage forms – a review", Asian Journal of Pharmacy and Life Science, 2(2), pp 214-225 22 Raymond C.R et al (2009), Handbook of Pharmaceutical excipients, Pharmaceutical Press, London - UK, pp 101-102, 185-188, 206-208, 663-666 23 Robert W.B (2002), "Overview of the pharmacology of the aromatase inactivator exemestane", Breast Cancer Research and Treatment, 74, pp 177-185 24 Samatha A et al (2015), "Evaluation of surfactant effect on self Micro emulsifying drug delivery system (SMEDDS) of lercanidipine hydrochloride: formulation and evaluation", Journal of Pharmaceutical Innovation, 10(4), pp 374-387 25 Seema P et al (2016), "self microemulsifying drug delivery system: A lipid based drug delivery system", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 7(2), pp 443-452 26 Shambhu D and Amita K.J (2015), "Self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) – challenges and road ahead", Drug Delivery, 22(6), pp 675-690 27 fenofibrate Shelat P et al (2015), "Development and characterization of self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) for bioavailability enhancement", Bulletin of Pharmaceutical Research, 5(2), pp 59-69 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 28 Sonia A et al (2015), "Self micro emulsifying drug delivery system: a review", World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, 4(8), pp 506522 29 Suparna S.B and Jasmine G.A (2016), "Development and evaluation of liquid and solid Self-microemulsifying drug delivery system of lovastatin", Asian journal of pharmaceutics, 10(1), pp 22-35 30 U.S Pharmacopoeial Convention (2007), USP 30-NF 25 (CD-ROM), Test solution 31 Zhen L et al (2013), "Poly(D, L-lactide-co-glycolide) /montmorillonite nanoparticles for improved oral delivery of exemestane", Journal of Microencapsulation, 30(5), pp 1-9 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CỘNG HỊA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc Lập – Tự – Hạnh Phúc GIẤY XÁC NHẬN ĐÃ BỔ SUNG, SỬA CHỮA LUẬN VĂN THEO Ý KIẾN HỘI ĐỒNG ĐÁNH GIÁ LUẬN VĂN THẠC SĨ - Học viên: Lê Thị Thanh Nga - Đề tài: Nghiên cứu điều chế viên nang chứa hệ vi tự nhũ exemestane - Chuyên ngành: công nghệ dược phẩm Bào chế Mã số: 60.72.04.02 - Người hướng dẫn: TS Nguyễn Đức Hạnh Luận văn bổ sung sửa chữa cụ thể điểm sau: Thêm 10 tài liệu tham khảo Phần trang thiết bị chuyển thành bảng Thêm bảng thành phần cơng thức SE-SMEDDS trang 63 4.Thêm thích hình 4.19, Sửa Bảng 3.17 TP Hồ Chí Minh, ngày 04 tháng 10 năm 2017 NGƯỜI HƯỚNG DẪN (Ký tên ghi rõ họ tên) HỌC VIÊN (Ký tên ghi rõ họ tên) CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG ĐÁNH GIÁ LUẬN VĂN (Ký tên ghi rõ họ tên) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... chất exemestane Mục đích đề tài nghiên cứu điều chế vi? ?n nang chứa hệ vi tự nhũ exemestane (E-SMEDDS) vi? ?n nang chứa hệ vi tự nhũ rắn exemestane (SE-SMEDDS) Đối tượng phương pháp nghiên cứu Sàng... tan vi? ?n nang nguyên liệu exemestane, vi? ?n nang E-SMEDDS, vi? ?n nang SE-SMEDDS vi? ?n nén bao đường Aromasine Nghiên cứu in vitro phóng thích exemestane từ vi? ?n nang nguyên liệu exemestane, vi? ?n nang. .. nguyên liệu exemestane, vi? ?n nang E-SMEDDS vi? ?n nang SE-SMEDDS 25 mg 68 Bảng 3.18 Kết khảo sát độ hòa tan vi? ?n nang nguyên liệu exemestane, vi? ?n nang E-SMEDDS, vi? ?n nang SE-SMEDDS vi? ?n nén bao