Nghiên cứu bμo chế viên nén cefadroxil Giải phóng nhanh bằng phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt

cLuận văn :Nghiên cứu bμo chế viên nén cefadroxil Giải phóng nhanh bằng phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt

Đặt vấn đề Ng y nay, sự phát triển của khoa học công nghệ đang giúp cho việc sử dụng thuốc ng y c ng an to n, hiệu quả v thuận tiện hơn. Nhiều dạng b o chế hiện đại đã ra đời, trong đó, dạng thuốc giải phóng nhanh thu hút đợc sự quan tâm nghiên cứu những năm gần đây. Dạng thuốc n y có nhiều u điểm nổi bật: tăng sinh khả dụng, không cần dùng nớc khi uống, không cần phải nuốt hoặc nhai viên, an to n v hiệu quả, tiện lợi đặc biệt với ng ời gi , trẻ em v những ng ời khó nuốt. Do đó, việc phát triển dạng thuốc giải phóng nhanh giúp biệt hóa sản phẩm trên thị trờng v mở rộng phạm vi sử dụng thuốc [36]. Trên thế giới đã có nhiều chế phẩm giải phóng nhanh đợc lu h nh. Trong khi đó, thị tr ờng Việt Nam vẫn còn khá mới mẻ với dạng thuốc n y. Cefadroxil l kháng sinh cephalosporin thế hệ 1 có phổ rộng v tác dụng mạnh trên vi khuẩn Gram (+), thờng dùng để điều trị các nhiễm khuẩn hô hấp, d-ới dạng uống [5]. Trên thị trờng thế giới v trong n ớc hiện nay mới chỉ lu h nh chủ yếu các dạng b o chế cơ bản của cefadroxil nh viên nén, viên nang, bột pha hỗn dịch Mặc dù tr ớc đây đã có một nghiên cứu về bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh bằng phơng pháp dập thẳng [8], nhng do còn một số hạn chế về khả năng triển khai, nên chúng tôi tiến h nh thực hiện đề t i Nghiên cứu b o chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh bằng phơng pháp dập viên qua tạo hạt ớt với 2 mục tiêu chính:1. Đánh giá ảnh hởng của một số loại tá dợc đến khả năng giải phóng dợc chất của viên nén cefadroxil giải phóng nhanh.2. Tối u hóa công thức bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh.1 Phần I - Tổng quan1.1. Khái niệm thuốc giải phóng nhanh Hệ cung cấp thuốc theo đờng uống (oral DDS) đợc phân th nh 3 loại: dạng giải phóng nhanh (immediate - release), dạng giải phóng có kiểm soát (controlled - release) v dạng giải phóng tại đích (targeted - release). Trong đó dạng giải phóng nhanh gồm các dạng b o chế rã / hòa tan nhanh hay phân tán nhanh [45]. Cùng với sự phát triển của b o chế hiện đại, dạng thuốc giải phóng nhanh đã ra đời v nhanh chóng đạt đ ợc nhiều th nh tựu. Có rất nhiều ph ơng pháp để b o chế thuốc giải phóng nhanh, cũng nh nhiều dạng thuốc giải phóng nhanh đã đợc nghiên cứu v phát triển (viên nén, viên nang, miếng dán, bột thuốc) [19], [25], [27], với mục đích đa đến một dạng thuốc ho n hảo, tiện lợi, kiểm soát tốt. Theo nhiều t i liệu định nghĩa: Thuốc giải phóng nhanh l dạng thuốc hòa tan hoặc rã trong khoang miệng m không cần dùng n ớc hoặc nhai [15], [17], [19]. Cục quản lý thuốc v thực phẩm Mỹ (FDA) đ a ra khái niệm về viên rã trong miệng (ODT) - một loại viên rã nhanh l : dạng thuốc rắn có chứa hoạt chất m khi đặt trên lỡi rã nhanh, thờng trong vòng v i giây [29]. Để b o chế viên nén giải phóng nhanh, rất nhiều công trình nghiên cứu đã đ ợc thực hiện. Ba hớng nghiên cứu chủ yếu l tác động vào công thức, tác động vào d ợc chất và tác động vào phơng pháp bào chế.1.2. Thay đổi th nh phần công thức 1.2.1. Sử dụng tá dợc đờng Các tá dợc đờng (sorbitol, manitol, dextrose, xylitol, fructose, maltose, isomalt, maltitol, lactitol, tinh bột thủy phân v polydextrose) đã đ ợc sử dụng nhiều làm tá d-ợc độn. Nhờ tính tan tốt trong nớc, có vị ngọt đem lại cảm giác dễ chịu trong miệng v che giấu đ ợc mùi vị dợc chất, saccharid thờng đợc dùng trong công thức thuốc hòa tan nhanh. Tuy nhiên, không phải tất cả saccharid đều có tốc độ hòa tan nhanh v khả năng chịu nén tốt [36]. Mizumoto (2005) nghiên cứu việc sử dụng các loại saccharid l m tá d ợc để b o chế viên nén rã nhanh. Tác giả đã cải thiện khả năng chịu nén của saccharid có độ nén thấp trong khi vẫn duy trì thời gian rã nhanh của 2 nó bằng việc bao v tạo hạt một saccharid có độ nén thấp (manitol) với một saccharid có khả năng chịu nén cao (maltose). Manitol đợc tạo hạt với dung dịch maltose (tá dợc dính) bằng thiết bị tạo hạt tầng sôi. Sau khi dập, viên nén có độ cứng khoảng 5,9 kP, độ bở thấp 0,65% v thời gian rã khoảng 20 giây [40].1.2.2. Sử dụng chất tạo bọt Chất tạo bọt rắn ít đợc dùng làm tá dợc cho hệ cung cấp thuốc qua đờng miệng. Tuy nhiên, do có tỷ trọng rất thấp v tỷ lệ hòa tan nhanh, chất tạo bọt có thể l m cải thiện độ rã v tốc độ hòa tan của viên nén giải phóng nhanh. Gowan, Jr. v cộng sự (2000) đã mô tả một th nh phần tạo bọt khô dùng cho thuốc v thực phẩm, bao gồm một chất tạo bọt polyme (casein hoặc HPMC) v một polysaccharid không cellulose. Dung dịch polyme đợc đảo trộn mạnh trong không khí hoặc chất khí khác, sau đó tạo khuôn v l m khô để hình thành bọt có tỷ trọng phù hợp. Độ bền cơ học của bọt xốp khô có thể tăng thêm bằng cách phối hợp đờng/ carbonhydrat khác (dextrose, trehalose, maltodextrin) hay chất giữ ẩm (glycerin, propylen glycol) để giảm độ bở. Bọt xốp và dợc chất đã bao đợc phối hợp để dập thành viên [36].1.2.3. Sử dụng tá dợc sủi bọt Tá dợc sủi bọt đa v o viên gồm 2 loại tá d ợc: một acid hữu cơ (acid citric, acid tartaric ) v một muối kiềm (natri carbonat, natri hydrocarbonat, magnesi carbonat ). Viên sủi bọt có khả năng rã nhanh chóng khi cho v o trong n ớc do 2 th nh phần acid v kiềm tác dụng với nhau tạo ra CO 2. Khi dập viên, ngời ta thờng xát riêng hạt acid v hạt kiềm v dập viên trong điều kiện độ ẩm không khí thấp. Viên đợc dùng để pha th nh dung dịch hoặc hỗn dịch tr ớc khi uống [1].1.2.4. Sử dụng tá dợc hydrogel siêu xốp Hydrogel siêu xốp l hydrogel khô có kích th ớc tiểu phân rất nhỏ, có khả năng trơng nở rất nhanh trong nớc do các kênh polyme sẵn có bên trong. Phơng pháp dập thẳng tạo viên nén, sử dụng tá dợc hydrogel siêu xốp l kỹ thuật rẻ tiền v hiệu quả, tạo ra viên có thời gian rã dới 10 giây. Vi tiểu phân hydrogel siêu xốp khô ở trạng thái rắn đợc coi l một loại tá d ợc siêu rã do cấu trúc gồm nhiều lỗ nhỏ, cho phép mao dẫn nớc v o đến lõi viên, do đó nhanh chóng l m rã viên [41]. 3 1.2.5. Sử dụng tá dợc siêu rã Tá dợc rã có trong th nh phần viên nén để l m tăng khả năng thấm n ớc v phân tán của hệ cốt viên trong dung dịch hòa tan. Trớc đây ngời ta thờng sử dụng tinh bột l m tá d ợc rã, nhng tinh bột có nhợc điểm l phải dùng với l ợng lớn >5%, khả năng trơn chảy v chịu nén kém, dễ hút ẩm [1]. TDSR ra đời đã khắc phục đ ợc hạn chế n y của tinh bột do dùng đ ợc ở tỷ lệ thấp hơn v những ảnh h ởng bất lợi về độ trơn chảy v khả năng chịu nén cũng đ ợc giảm thiểu.a. Phân loại TDSR đợc phân loại th nh 3 nhóm dựa v o cấu trúc hóa học [10]. Tinh bột biến tính - Sodium Starch Glycolat (SSG) SSG l loại TDSR cấu tạo bởi tinh bột có gắn liên kết chéo natri carboxymethyl. Các nhóm carboxymethyl l m tăng tính thân n ớc v các liên kết chéo l m giảm độ tan. Liên kết chéo bao gồm một phản ứng hóa học với phospho oxytriclorid hoặc natri trimetaphosphat. Quá trình carboxymethyl hóa đợc thực hiện nhờ phản ứng giữa tinh bột với natri cloroacetat trong môi trờng kiềm v trung hòa với acid citric hoặc acid acetic, đợc biết đến với tên l quy trình tổng hợp Williamson ether. Hiệu suất carboxymethyl hóa l khoảng 25% đơn vị glucose. SSG có dạng hình cầu nên trơn chảy tốt, khả năng trơng nở rất nhanh v mạnh. SSG dùng đợc trong cả kỹ thuật dập thẳng v xát hạt ớt. Khi tăng lực nén không ảnh hởng thời gian rã nhng khi tạo hạt ớt để dập viên thì khả năng hút nớc v tr ơng nở của SSG bị giảm đi [10], [30], [52]. Tên thơng mại: Explotab, Primojel, Tablo. Cellulose biến tính - Croscarmellose Sodium (CCS) CCS hình th nh từ quá trình liên kết chéo bên trong giữa một cellulose ether v natri carboxymethyl cellulose (NaCMC). Liên kết chéo l m giảm độ tan nên polyme tạo ra không tan trong nớc m chỉ tr ơng nở khi gặp nớc. CCS đợc tạo ra từ cellulose thô ngâm v o trong dung dịch natri hydroxid. Cellulose phản ứng với natri monocloroacetat tạo ra NaCMC. Sau khi thế ho n toàn, natri monocloroacetat thừa thủy phân chậm th nh acid glycolic. Acid glycolic chuyển một v i nhóm natri carboxy methyl th nh acid tự do, l m xúc tác cho quá trình liên kết chéo tạo ra 4 CCS, v sinh ra sản phẩm phụ l natri clorid v natri glycolat. Hầu hết sản phẩm phụ có thể loại ra đến độ tinh khiết 99,5% bằng cách đem chiết với ethanol. Do hình thái sợi xoắn v độ d i khác nhau, CCS đ ợc nghiền lạnh (cryogenically milled) để l m tăng độ trơn chảy. ảnh chụp hiển vi điện tử cho thấy các tiểu phân CCS l các sợi với hình dạng thẳng, ngắn, l kết quả của quá trình nghiền [10]. CCS đợc ứng dụng trong cả kỹ thuật dập thẳng v dập viên qua tạo hạt ớt. Trong xát hạt ớt, CCS hiệu quả tốt với cả 2 vai trò rã trong v rã ngo i do khả năng hút n -ớc v tr ơng nở đợc tận dụng tốt m không bị giảm đi nh SSG [30], [52]. Tên thơng mại: Ac-Di-Sol, Nymcel ZSX, Primellose, Solutab. Cross-linked polyvinylpyrrolidone - Crospovidone Crospovidone l một polyme đồng nhất liên kết chéo của N-vinyl-2-pyrolidon. Acetylen v formaldehyd phản ứng tạo butynediol. Sự hydro hóa vòng của butynediol tạo th nh butyrolacton. Phản ứng của butyrolacton với ammoniac sinh ra pyrolidon sau đó đợc vinyl hóa với acetylen dới điều kiện áp suất. Sự polyme hóa vòng của vinyl pyrolidon (VP) tạo ra crospovidone - TDSR không tan. Sản phẩm phụ của quá trình polyme hóa vòng bao gồm VP v PVP (< 1,5%). Crospovidone có khối lợng phân tử lớn v các liên kết chéo l m giảm độ tan. Các tiểu phân crospovidone có hình dạng rất khác so với 2 loại TDSR trên, l tập hợp của các phần tử nhỏ hơn dính với nhau, tạo cho crospovidone cấu trúc dạng lỗ có độ xốp v thấm n ớc cao. ảnh chụp hiển vi điện tử cho thấy sự giảm kích thớc tiểu phân của crospovidone l m tăng diện tích bề mặt trên một đơn vị khối l ợng, nh-ng giảm độ xốp bên trong v bề mặt thấm n ớc [10]. Kỹ thuật xát hạt ớt l m giảm khả năng hấp thu nớc của crospovidone nên l m tăng thời gian rã viên [52]. Tên thơng mại: Crospovidone M, Kollidon CL, Polyplasdone XL. So sánh ảnh hởng của 3 loại TDSR đến sự rã v hòa tan của viên Aspirin, Zhao v Augsburger đã sử dụng máy quay video kỹ thuật số để theo dõi quá trình rã của các viên chứa cùng h m l ợng (w/w) tá dợc rã. Kết quả là Ac-Di-Sol l m viên rã nhanh th nh các tiểu phân, Primojel cũng l m rã th nh tiểu phân nh ng chậm hơn còn Polyplasdone XL10 l m rã viên nhanh th nh các khối lớn l tập hợp của các tiểu phân. Điều n y dẫn đến tốc độ hòa tan khác nhau của thuốc t -5 ơng ứng với tốc độ rã [50]. G.K. Bolhuis cho rằng sự hòa tan từ viên nén hoặc viên nang của dợc chất sơ nớc có thể tăng lên đáng kể dựa v o các chất mang thấm nớc, trơng nở tốt nh TDSR. Trong 3 loại TDSR, crospovidone có hiệu quả kém hơn 2 loại kia. Phơng pháp xát hạt ớt dợc chất kém tan với lợng lớn SSG cho kết quả giải phóng thuốc v sinh khả dụng tăng mạnh. Tuy nhiên sử dụng một l -ợng quá nhiều TDSR sẽ l m giảm khả năng giải phóng thuốc từ viên nén, do tạo th nh h ng r o nhớt trong hạt, ngăn cản sự hòa tan [18]. Với cùng một tỷ lệ TDSR trong công thức viên nén, CCS l m viên rã nhanh v đồng nhất hơn so với 2 loại tá dợc còn lại [52].b. Cơ chế gây rã của tá dợc siêu rã Có rất nhiều cơ chế rã đợc đa ra nhng không một cơ chế đơn lẻ n o giải thích đ -ợc quá trình rã phức tạp của tá dợc rã. Sự mao dẫn nớc (cơ chế vi mao quản): Tá dợc rã có cấu trúc xốp, sau khi dập viên để lại hệ thống vi mao quản phân bố đồng đều trong viên. Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, hệ vi mao quản kéo nớc v o lòng viên nhờ lực mao dẫn. Nớc sẽ hòa tan, l m tr ơng nở các th nh phần của viên v phá vỡ cấu trúc viên [1], [13]. Mao dẫn l cơ chế chính lý giải quá trình rã của crospovidone. Kornblum v Stoopak (1973) cho rằng crospovidone tr ơng nở rất ít nhng dẫn nớc v o rất nhanh. TDSR dẫn n ớc v o hệ cốt với tốc độ v mức độ lớn hơn tinh bột truyền thống, do đó làm viên rã nhanh hơn. Khác với cơ chế trơng nở phát sinh lực rã tỷ lệ với thể tích, mao dẫn nớc độc lập với thể tích dung dịch [10]. Trơng nở: Hầu hết tá dợc rã đều trơng nở đến một giới hạn n o đó. Sự tr ơng nở của tá dợc rã chống lại hệ cốt rắn dẫn đến hình th nh lực tr ơng nở. Các tá dợc rã sinh ra lực trơng nở mạnh nhìn chung đều có hiệu quả rã tốt hơn. Trong dạng thuốc rắn có cấu trúc xốp, trơng nở nhiều có thể l m giảm hiệu quả rã viên. Sự trơng nở của một v i tá d ợc rã phụ thuộc v o pH của môi tr -ờng [10], [13]. Zhao v Augsburger đã nghiên cứu ảnh h ởng của TDSR đối với việc tăng độ rã v độ hòa tan của viên nén dập thẳng hydroclorothiazid duới pH thay đổi. Kết quả 6 cho thấy sự giảm đáng kể về tốc độ, mức độ hấp thu nớc v tr ơng nở ở cả SSG (Primojel) lẫn CCS (Ac-Di-Sol) trong môi trờng acid (HCl 0,1N) nhng không đúng đối với crospovidone NF (Polyplasdone XL10) - một polyme không ion. Khi phối hợp Primojel v Ac-Di-Sol, thời gian rã viên tăng đáng kể đối với viên nén rã chậm (chứa lactose), không tăng với viên rã nhanh (chứa dicalci phosphat). Tốc độ hòa tan hydroclorothiazid phụ thuộc nhiều v o cả hiệu quả rã viên v độ tan của các nguyên liệu trong môi trờng. Phân tích kích thớc tiểu phân bằng nhiễu xạ laser chỉ ra hấp thu nớc v tr ơng nở l 2 cơ chế rã quan trọng của TDSR. Khả năng hút n ớc v tr ơng nở giảm của tá dợc rã chứa nhóm thế ion trong môi trờng acid có thể tác động bất lợi đến tốc độ rã và hòa tan của viên [51]. Phục hồi biến dạng: Hình dạng của các phân tử tá dợc rã bị bóp méo trong quá trình nén, v những tiểu phân n y quay trở lại hình dạng khi ch a nén của chúng trong điều kiện ẩm, do đó l m viên bị vỡ ra. Hess với sự trợ giúp của ảnh chụp hiển vi đã cho thấy những tiểu phân tinh bột biến dạng trở lại hình dạng ban đầu khi tiếp xúc với ẩm [10], [13]. Lực đẩy tiểu phân: Ringard v G. Hermann đ a ra thuyết lực đẩy tiểu phân tiểu phân để giải thích cho việc những phân tử không trơng nở mạnh nh tinh bột vẫn có thể l m rã viên. Trong đó, n ớc thấm v o trong viên qua các lỗ hút nớc, truyền qua các tiểu phân tiếp theo gây ra một áp lực thủy tĩnh v thấm v o giữa các hạt tinh bột do có ái lực bề mặt, nhờ vậy cắt đứt liên kết hydrogen v các loại lực khác giữ cho viên hình th nh. Hiện thuyết n y ch a đợc công nhận [10], [13]. Nhiệt l m ớt: Matsumara nhận thấy các hạt tinh bột giãn nở tỏa nhiệt nhẹ khi l m ẩm, có thể l kết quả của sự nở khí l u giữ trong hệ cốt viên nén. Theo List v Muazzam, phản ứng nhiệt ẩm không xảy ra với tất cả các loại tá dợc rã. Ngay cả khi lợng nhiệt ẩm đáng kể sinh ra, thời gian rã không phải lúc n o cũng giảm. Sự tăng nhiệt độ có thể gây giãn nở khí nh ng không l m tăng lực tối đa sinh ra ở nhiều viên nén. Do đó thuyết này cha đợc lý giải đầy đủ [10], [13].7 Một số cơ chế khác l m rã viên: cơ chế sinh khí hoặc enzym [13]. Trong đó 3 cơ chế mao dẫn, trơng nở v phục hồi biến dạng đ ợc chấp nhận nhiều nhất [53].1.3. Tác động v o bản thân d ợc chất Dợc chất đợc phân loại th nh 4 nhóm theo hệ thống phân loại sinh d ợc học (BCS). Các dợc chất thuộc nhóm 2 (độ tan thấp v tính thấm cao) có thể áp dụng các biện pháp để cải thiện độ tan. Đây cũng l một cách hữu hiệu để chế tạo viên nén giải phóng nhanh. Nhiều tác động vật lý có thể sử dụng để l m tăng độ tan d ợc chất: (1) tác động lên kích thớc tiểu phân: tạo kích thớc micro hoặc tạo hỗn dịch nano; (2) thay đổi dạng kết tinh; (3) chuyển dạng đa hình hoặc giả đa hình (solvat hóa); (4) sử dụng chất diện hoạt hoặc cyclodextrin; (5) phân tán thuốc trong chất mang: hệ phân tán rắn, hệ rắn lỏng hoặc hỗn hợp eutectic [28]. Hệ phân tán rắn l sự phân tán của 1 hay một v i d ợc chất v o trong chất mang trơ/ hệ cốt dạng rắn, để l m tăng sinh khả dụng đ ờng uống của thuốc ít tan trong n-ớc. Thuốc có thể tồn tại trong một hỗn hợp eutectic ở trạng thái vi tinh thể, hoặc phân tán phân tử v o trong hệ cốt tạo dung dịch rắn. Khi hệ phân tán rắn đ ợc đa v o môi trờng nớc v chất mang hòa tan, thuốc sẽ đ ợc giải phóng th nh các phân tử keo, mịn. Do sự tăng diện tích bề mặt, tốc độ hòa tan v sinh khả dụng của thuốc ít tan sẽ đợc cải thiện đáng kể. Có 2 phơng pháp chủ yếu tạo hệ phân tán rắn.1.3.1. Phơng pháp đun chảy (melt method) L ph ơng pháp truyền thống, trong đó hệ phân tán đợc hình th nh nhờ đun chảy hỗn hợp thuốc v chất mang th nh một trạng thái đan xen, sau đó l m mát để đông rắn trở lại. Quy trình gồm hòa tan dợc chất v o một dung môi dễ bay hơi, sau đó bay hơi dung môi; hoặc hòa tan thuốc v o propylen glycol v thêm chất mang đã nấu chảy. Hạn chế của phơng pháp l đòi hỏi nhiệt độ cao (>100oC) nên dợc chất dễ bị phân hủy bởi nhiệt. Mặt khác, dung môi hữu cơ độc hại đối với một trờng v sức khỏe, quy trình kéo d i v thời gian l m khô lâu tốn kém thời gian, tiền bạc [28]. 1.3.2. Phơng pháp đùn chảy (melt extrusion method) Nhiệt đợc dùng để l m dẻo nóng các nguyên liệu dễ uốn, đủ để phối hợp với các phân tử thuốc trong cốt polyme. Hỗn hợp nh o trộn đều đem cắt bằng dao cắt (shear rate). Phơng pháp n y có u điểm không cần dùng đến dung môi hữu cơ; hệ phân tán 8 rắn có thể chế tạo ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ chảy của thuốc v polyme chỉ cần l m mềm ở nhiệt độ thấp tránh bị phân hủy [28]. B. Perissutti sử dụng phơng pháp n y để thiết kế dạng thuốc giải phóng nhanh của carbamazepin, có sử dụng lactose l tá d ợc độn thân nớc v PEG 4000 l m tá dợc dính ở nhiệt độ dới điểm chảy. Hỗn hợp tá dợc nh o trộn đều đ ợc đùn qua thiết bị đùn ở nhiệt độ 50oC để cắt mỏng. Chất ép ra đồng nhất về hình dạng v kích th ớc v có bề mặt mềm, trơn chảy tốt nên dễ d ng phân liều. Hỗn hợp ép ra có tốc độ giải phóng nhanh hơn hỗn hợp tơng ứng chỉ nh o trộn đơn thuần [43]. Các thuốc thuộc nhóm 2 trong phân loại BCS sẽ có lợi từ việc hòa tan nhanh từ công thức, do tính thấm cao qua m ng ruột. Ng ợc lại, hoạt chất ở nhóm 4 BCS có thểkhông có lợi ích gì từ sự hòa tan nhanh, do tính thấm kém có thể l m kết tinh lại các thuốc đợc hòa tan trong môi trờng ruột [28].1.4. Thay đổi Phơng pháp b o chế Ngoài các phơng pháp bào chế viên nén thông thờng nh dập thẳng, dập viên qua tạo hạt ớt, tạo hạt khô, có thể áp dụng một số phơng pháp hoặc kỹ thuật bào chế đặc biệt để chế tạo viên nén giải phóng nhanh.1.4.1. Phơng pháp đông khô Kỹ thuật đông khô đợc sử dụng để tạo ra một hệ cốt giữ thuốc bên trong, cho chất lỏng thấm qua, nhờ đó bộc lộ cả phần bên trong v bên ngo i của hệ đối với chất lỏng, nên l m tăng khả năng rã. Wyeth Laboratories (Anh) đã sử dụng polypeptid, polyme v / hoặc saccharid có độ tan hoặc phân tán trong n ớc cao để l m nguyên liệu tạo chất nền, cho ra đời hệ thuốc giải phóng nhanh RP Scherers Zydis cuối những năm 1980. Ưu điểm của phơng pháp l tạo ra sản phẩm có thời gian rã rất nhanh (dới 10 giây). Hạn chế của kỹ thuật này l : quy trình kéo d i v tốn kém, sản phẩm mảnh mai v nhạy cảm với ẩm nên đòi hỏi điều kiện bảo quản khắc nghiệt: chống ẩm v đóng gói trong vỉ xé. Ngo i ra ph ơng pháp n y chỉ nên dùng với hoạt chất khó tan trong nớc, do đối với các thuốc tan tốt có nhiệt độ đông lạnh eutectic thấp dễ xảy ra hiện tợng đông không ho n to n hoặc gãy vỡ viên [36]. 1.4.2. Phơng pháp đổ khuôn9 Viên nén quy ớc b o chế bằng ph ơng pháp dập viên khó có khả năng rã hoặc hòa tan đủ nhanh theo yêu cầu của viên nén giải phóng nhanh. Viên b o chế bằng phơng pháp đổ khuôn đợc nén dới áp lực thấp, sau khi loại dung môi để lại cấu trúc lỗ xốp có khả năng rã v hòa tan nhanh hơn. Thiết bị tạo viên theo ph ơng pháp đổ khuôn có thể tạo ra viên 2 lớp: nhân v vỏ có th nh phần, mùi vị khác nhau để tăng hiệu quả điều trị v hấp dẫn ng ời dùng, đặc biệt l trẻ em. Mặc dù không mảnh mai nh thuốc đông khô, viên đổ khuôn có độ cứng thấp v khó chống chọi lại với va đập trong suốt quá trình đóng gói v vận chuyển [1], [12], [36].1.4.3. Phơng pháp thăng hoa L kỹ thuật tạo viên nén trong đó các muối bay hơi đ ợc nh o trộn với các tá d ợc viên nén khác v loại đi bằng chân không hoặc nhiệt. Các tá d ợc thăng hoa (muối amoni, camphor, urethan, ure, menthol ) đ ợc sử dụng để l m tăng độ xốp của viên nén quy ớc. Ưu điểm của phơng pháp l tá d ợc bay hơi đơn giản, khắc phục đợc nh-ợc điểm của đông khô l n ớc đá thăng hoa phức tạp v kéo d i. Sau khi dập viên, nguyên liệu bay hơi đợc thăng hoa để lại những khoảng rỗng không bị nứt vỡ. Chính những lỗ xốp n y l m tăng khả năng rã v hòa tan của viên [12], [36]. S. Sarasija v cộng sự (2007) đã sử dụng tá d ợc thăng hoa l amoni carbonat v camphor, cùng tá dợc độn cellulose biến tính, nhờ phơng pháp xát hạt ớt để chế tạo viên hòa tan nhanh trong miệng salbutamol sulphat. Sau khi dập, viên đợc sấy ở 50oC để loại tá dợc thăng hoa. Kết quả viên rã nhanh chỉ trong 5 giây [44].1.4.4. Phơng pháp phun sấy L ph ơng pháp loại bỏ dung môi để thu đợc hạt nhỏ, thờng sử dụng nhờ u điểm nhanh v kinh tế. Do dung môi bay hơi nhanh, tạo ra đ ợc những cấu trúc xốp v bột mịn, nên kỹ thuật này đợc ứng dụng nhiều để tạo viên nén rã nhanh. Hệ cốt l dung dịch nớc chứa tá dợc bay hơi v các tá d ợc khác đợc phun sấy th nh những hạt nhỏ có cấu trúc xốp. Hạt n y đem nh o trộn với hoạt chất v dập th nh viên có khả năng rã nhanh trong vòng 20 giây. Allen v cộng sự (2001) đã sử dụng kỹ thuật n y để b o chế viên nén hòa tan nhanh. 2 th nh phần polyme với cùng kết cấu (gelatin nguyên dạng v gelatin thủy phân), 1 tá d ợc độn v 1 tá d ợc bay hơi (ethanol) đợc phun sấy th nh các hạt nhỏ tạo cốt [12], [36]. Phơng pháp n y còn đ ợc ứng dụng 10 [...]... trình dập viên phải duy trì độ ẩm không khí phù hợp để không lm ảnh hởng đến chất lợng viên nén 1.5.8 So sánh hai phơng pháp b o chế viên nén giải phóng nhanh cefadroxil Cefadroxil là một dợc chất dễ bị thủy phân trong điều kiện ẩm Việc bào chế viên nén cefadroxil có thể tiến hành bằng các phơng pháp dập thẳng, dập viên qua tạo hạt khô hay dập viên qua tạo hạt ớt sử dụng tá dợc dính khan nớc Kỹ thuật dập. .. khan nớc Kỹ thuật dập viên qua tạo hạt khô đòi hỏi máy móc thiết bị phức tạp nên khó đợc ứng dụng Trong khi đó với điều kiện phòng thí nghiệm, có thể dễ dàng ứng dụng phơng pháp dập thẳng và dập viên qua tạo hạt ớt để bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh Mỗi phơng pháp đều có những u nhợc điểm riêng [1], [11], [38] 15 Phơng pháp dập viên qua tạo hạt ớt có nhiều u điểm: - Tạo hạt lm tăng khả năng... tiêu chất lợng của viên 2.2.2 Phơng pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lợng viên nén Đánh giá độ cứng của viên Độ cứng của viên đợc đánh giá theo 3 mức sau: Không: Viên không chịu nén (không dập đợc viên đạt độ cứng) Kém: Viên kém chịu nén (khó đạt độ cứng hoặc khó dập) Tốt: Viên chịu nén (viên dễ dập đạt độ cứng) 19 Viên đạt độ cứng l viên khi đo trên máy đo độ cứng có lực gây vỡ viên 7 9 kP Đánh... của dung dịch cefadroxil tại bớc sóng khảo sát với hệ số xác định R2 = 0,999 Điều ny cho phép dùng bớc sóng 290 nm để định luợng cefadroxil giải phóng từ viên nén vo môi trờng hòa tan bằng phơng pháp so sánh trong khoảng nồng độ trên 2.3.2 Khảo sát sơ bộ để tìm loại v khoảng sử dụng của các tá d ợc trong công thức viên cefadroxil giải phóng nhanh Công thức bo chế viên nén giải phóng nhanh gồm dợc chất,... phân tích BP 121S SARTORIUS Cân xác định độ ẩm nhanh SARTORIUS MA 30 2.2 Phơng pháp thực nghiệm 2.2.1 Phơng pháp b o chế viên nén Bo chế viên bằng phơng pháp dập viên qua tạo hạt ớt, mỗi mẫu 100 viên, các bớc tiến hnh nh sau - Xử lý nguyên liệu: Nghiền cefadroxil trong máy xay búa, qua lới rây 0,5 mm thu đợc nguyên liệu cefadroxil dạng bột mịn - Pha tá dợc dính: Cân một lợng PVP xác định hòa tan vo... hình giải phóng m mạng thần kinh nhân tạo thiết kế Đối với Y25 v Y30, giá trị R2 thấp cho thấy sự không phù hợp giữa mô hình lý thuyết v thực nghiệm Điều ny có thể chấp nhận đợc vì với viên nén giải phóng nhanh, kết quả hòa tan trong 15 phút đầu l quan trọng nhất Đồ thị giải phóng của viên giải phóng nhanh ở các điểm Y25 v Y30 đều gặp nhau ở giá trị trên 90 %, tại đó sự khác biệt của các viên nén bo chế. .. dạng viên nén cefadroxil giải phóng nhanh Do tồn tại ở nhiều dạng thù hình khác nhau, mỗi dạng thù hình có tốc độ hòa tan v độ ổn định khác nhau, nên các chế phẩm cefadroxil dùng theo đờng uống đặc biệt l viên nén có rất nhiều vấn đề về sinh khả dụng Muốn viên nén phát huy tác dụng nhanh v đạt sinh khả dụng cao, điều thiết yếu l phải đảm bảo cho dợc chất hòa tan v giải phóng nhanh từ dạng bo chế Vì... rã trong công thức viên đem lại hiệu quả rõ rệt cả về hình thức, độ bền cơ học cũng nh khả năng giải phóng nhanh dợc chất của viên nén Tỷ lệ 10% HPC cho kết quả tốt nhất với viên nén giải phóng nhanh cefadroxil 2.3.5 Đánh giá ảnh hởng của các th nh phần trong công thức đến khả năng giải phóng dợc chất Phơng pháp - Từ các kết quả thử nghiệm, phần mềm INFORM 3.1 sẽ thiết lập mối quan hệ giữa các biến... tạo thnh những vảy có khả năng trơn chảy v chịu nén Các vảy tạo thnh đợc trộn với tá dợc viên nén khác v dập viên bằng máy dập viên quy ớc Viên nén hòa tan nhanh tạo thnh rã đợc trong vòng 30 giây [36] 1.4.6 Phơng pháp loại bỏ dung môi (Solvent removal process) Gole v cộng sự (1997) đã mô tả phơng pháp loại bỏ dung môi có sử dụng hệ hòa tan rắn Dung dịch tạo cốt có đặc thù l nớc, chứa gelatin, pectin,... mô hình m mạng thần kinh nhân tạo đa ra l phù hợp để dự đoán kết quả hòa tan của viên nén giải phóng nhanh cefadroxil Phân tích ảnh hởng của các biến đầu v o đối với khả năng giải phóng dợc chất của viên nén cefadroxil ảnh hởng của khối lợng tá dợc siêu rã trong Disolcel_T v khối lợng tá dợc độn, rã HPC đến khả năng giải phóng của cefadroxil sau 5 phút đợc thể hiện qua mặt đáp hình 5 Y5 (%) HPC (mg) . bằng các phơng pháp dập thẳng, dập viên qua tạo hạt khô hay dập viên qua tạo hạt ớt sử dụng tá dợc dính khan nớc. Kỹ thuật dập viên qua tạo hạt khô đòi hỏi. Phơng pháp b o chế Ngoài các phơng pháp bào chế viên nén thông thờng nh dập thẳng, dập viên qua tạo hạt ớt, tạo hạt khô, có thể áp dụng một số phơng pháp