Thiết kế thí nghiệm

Với những nhận định trên, chúng tôi tiến h nh tối μ u hóa công thức viên giải phóng nhanh cefadroxil bằng phần mềm MODDE 5.0.

Bảng 8 : Các biến đầu v oμ Biến công thức Ký hiệu Mức thấp Mức cao % mg/viê n % mg/viên n Khối lợng tá dợc độn Comprecel X1 8 72 12 108

Khối lợng tá dợc rã trong Disolcel X2 4 36 8 72

Khối lợng tá dợc rã ngo i Disolcelμ X3 2 18 6 54

Khối lợng tá dợc độn Erapac X4 Biến l m đầyμ

Bảng 9: Bảng thiết kế thí nghiệm nhờ phần mềm Modde 5.0

Thứ

tự Cefadroxil Comprecel Disolcel_T Disolcel_N Talc MgSt NaLS Erapac

N1 500 72 36 18 27 4,5 4,5 229,5 N2 500 108 36 18 27 4,5 4,5 193,5 N3 500 72 72 18 27 4,5 4,5 193,5 N4 500 108 72 18 27 4,5 4,5 157,5 N5 500 72 36 54 27 4,5 4,5 193,5 N6 500 108 36 54 27 4,5 4,5 157,5 N7 500 72 72 54 27 4,5 4,5 157,5 N8 500 108 72 54 27 4,5 4,5 121,5 N9 500 72 54 36 27 4,5 4,5 193,5 N10 500 108 54 36 27 4,5 4,5 157,5 N11 500 90 36 36 27 4,5 4,5 193,5 N12 500 90 72 36 27 4,5 4,5 157,5 N13 500 90 54 18 27 4,5 4,5 193,5 N14 500 90 54 54 27 4,5 4,5 157,5 N15 500 90 54 36 27 4,5 4,5 175,5 N16 500 90 54 36 27 4,5 4,5 175,5 N17 500 90 54 36 27 4,5 4,5 175,5 (Đơn vị: mg/viên) • B o chế viên nénμ

17 mẫu viên nén đợc b o chế theo đúng quy trình ghi trong mục 2.2.1, mỗi mẫuμ có quy mô 100 viên. Các thí nghiệm đợc tiến h nh theo trật tự ngẫu nhiên để tránhμ

sai số hệ thống. Cốm đợc đem đo độ trơn chảy trớc khi dập, kết quả thu đợc nằm trong khoảng 13,5 - 18,9 g/s chứng tỏ cốm trơn chảy tốt, đạt tiêu chuẩn để dập viên.

• Kết quả

Chúng tôi đã b o chế đμ ợc 17 mẫu viên nén theo đúng th nh phần trong côngμ thức nh trên. Các mẫu viên nén thu đợc có các đặc tính nh sau:

- Nhìn chung các mẫu đều có khả năng chịu nén tốt v đạt tiêu chuẩn độ cứng đặtμ ra l 7 - 9 kg lực. Mặc dù phμ ơng pháp xát hạt ớt tạo ra hạt có độ trơn chảy tốt, không chịu ảnh hởng quá lớn bởi điều kiện độ ẩm không khí nh dập thẳng, tuy nhiên độ ẩm không khí cao cũng l m cho cốm hút ẩm trong quá trình dập, khiến khối lμ ợng v độ cứng viên kém đồng đều. Do điều kiện phòng thí nghiệm không có máy hútμ ẩm, chúng tôi chọn ng y khô ráo để dập viên.μ

- Các mẫu viên nén đợc bảo quản trong điều kiện phòng có điều hòa v hút ẩm, đểμ trong túi nilon buộc kín v đặt trong lọ nhựa có nắp. Qua một thời gian bảo quảnμ nhận thấy các mẫu viên nén hầu nh không thay đổi độ cứng, chứng tỏ mặc dù trong viên có các th nh phần hút ẩm nhμ ng tỷ lệ hút ẩm không đáng kể, không l m ảnh hμ - ởng đến thể chất viên.

- Độ bền cơ học của viên không cao, tuy nhiên viên đều đạt các tiêu chuẩn về độ bở v m i mòn theo quy định của USP 30.μ μ

• Khả năng giải phóng dợc chất

 Thử độ rã

- Tiến h nh theo mục 2.2.2, kết quả cho thấy các mẫu viên không có khả năng rãμ nhanh. Thời gian rã trung bình của các mẫu từ 7 phút 47 đến 8 phút 35 v khác nhauμ không nhiều giữa các viên.

 Thử độ hòa tan

- Trớc khi thử hòa tan, các mẫu viên đợc cân lại khối lợng trên cân phân tích. Chỉ lấy các mẫu viên có khối lợng nằm trong khoảng từ 890 đến 920 mg. Đo độ cứng của 10 viên trong các viên đạt khối lợng nh trên. Nếu độ cứng của 10 viên đều nằm trong khoảng 6 - 10 kg lực v không có quá 4 viên có độ cứng nằm ngo i khoảng 7μ μ - 9 kg lực thì mẫu viên đợc sử dụng để thử hòa tan. Nếu độ cứng không đạt nh trên thì tiến h nh dập viên lại. μ

- Thử nghiệm hòa tan đợc tiến h nh theo mục 2.2.2, mỗi công thức 3 lần, giá trịμ trung bình của 3 lần thử đợc coi l kết quả cuối cùng.μ

Bảng 10: Kết quả hòa tan viên nén b o chế theo các công thức thiết kế tối μ u hóa

Công thức Phần trăm dợc chất giải phóng tại các thời điểm (%)

Y5 Y10 Y15 Y20 Y25 Y30

N1 10,7 31,4 50,1 71,6 85,9 94,9 N2 11,5 34,8 55,2 73,4 86,4 92,7 N3 6,9 22,0 44,4 64,2 80,8 95,5 N4 8,3 27,3 50,8 71,5 86,0 95,0 N5 14,2 34,1 53,3 73,2 86,7 93,7 N6 14,8 34,2 58,5 78,6 90,8 94,4 N7 10,1 29,1 49,0 69,5 85,9 94,7 N8 6,5 23,0 44,7 65,9 82,4 93,6 N9 11,2 30,1 49,9 69,8 86,9 95,9 N10 13,1 35,5 51,7 73,5 89,4 95,3 N11 10,1 30,8 50,8 70,6 83,3 93,0 N12 10,5 27,4 48,3 68,0 83,6 94,7 N13 11,6 33,9 58,5 74,9 88,3 94,7 N14 15,5 38,9 58,1 81,3 85,2 96,8 N15 12,2 31,3 53,1 70,6 85,5 94,0 N16 12,5 34,1 52,7 72,3 86,1 93,8 N17 11,9 35,0 51,2 69,9 84,6 93,7

Từ kết quả hòa tan, nhận thấy phần trăm giải phóng dợc chất của các mẫu viên trong 15 phút đầu tơng đối thấp. Mặc dù sau 30 phút, các mẫu viên đều gần nh giải phóng hòan to n, song việc nâng tỷ lệ hòa tan lên trong 15 phút đầu l điều quanμ μ trọng đối với viên nén giải phóng nhanh. Thực nghiệm cho thấy lợng tá dợc siêu rã Disolcel quá lớn sẽ không l m tăng tỷ lệ hòa tan dμ ợc chất. Mặt khác HPC có khả năng l m tăng độ bền cơ học của viên, do đó chúng tôi sử dụng thêm 1 loại tá dμ ợc rã khác l L - HPC 21. Tiến h nh thêm 5 v 10% HPC v o 2 công thức N6 và N14μ μ μ μ mà viên nén bào chế theo các công thức này có phần trăm giải phóng dợc chất cao nhất. Th nh phần các công thức có HPC nhμ sau:

Bảng 11: Thiết kế công thức với 2 loại tá dợc rã Disolcel v HPCμ

CT Cefadroxil HPC Comprecel Disolcel_ T Disolcel_N Talc Mgs t NaLS Erapac N18 500 90 108 36 54 27 4,5 4,5 67,5 N19 500 45 108 36 54 27 4,5 4,5 112,5 N20 500 90 90 54 54 27 4,5 4,5 67,5 N21 500 45 90 54 54 27 4,5 4,5 112,5 (Đơn vị: mg/viên) Trong đó N18 = N6 + 10% HPC; N19 = N6 + 5% HPC; N20 = N14 + 10% HPC; N21 = N14 + 5% HPC. Khi cho thêm HPC v o th nh phần công thức, nhận thấy độμ μ bền cơ học của viên đợc tăng lên đáng kể, đồng thời khả năng giải phóng dợc chất của viên cũng tăng thêm. Thời gian rã của các mẫu viên giảm đi đáng kể chỉ còn khoảng 5 phút. Kết quả thử độ hòa tan cũng cho thấy sự tăng rõ rệt phần trăm giải phóng dợc chất trong 15 phút đầu.

Bảng 12: Kết quả thử hòa tan các mẫu viên b o chế theo công thức có HPCμ

Công thức Phần trăm dợc chất giải phóng tại các thời điểm (%)

Y5 Y10 Y15 Y20 Y25 Y30

N18 26,6 68,4 84,7 88,8 90,9 92,1

N19 17,9 40,5 67,5 84,7 90,5 93,0

N20 26,7 68,1 86,1 92,7 94,4 95,5

N21 18,9 48,9 73,9 84,8 89,2 91,6

Hình 4: Đồ thị giải phóng dợc chất của viên nén trớc và sau khi thêm HPC

Phầ n tr ăm giả i p hóng (% )

Nh vậy việc thêm một lợng HPC làm tá dợc độn, rã trong công thức viên đem lại hiệu quả rõ rệt cả về hình thức, độ bền cơ học cũng nh khả năng giải phóng nhanh dợc chất của viên nén. Tỷ lệ 10% HPC cho kết quả tốt nhất với viên nén giải phóng nhanh cefadroxil.

2.3.5. Đánh giá ảnh hởng của các th nh phần trong công thức đến khả năngμ

giải phóng dợc chất

• Phơng pháp

- Từ các kết quả thử nghiệm, phần mềm INFORM 3.1 sẽ thiết lập mối quan hệ giữa các biến đầu v o với các biến đầu ra để vẽ đồ thị mặt đáp biểu thị mối quan hệ n y.μ μ - Số liệu đợc nhập v o l to n bộ 4 biến đầu v o gồm: khối lμ μ μ μ ợng HPC, khối lợng tá dợc rã trong, khối lợng tá dợc rã ngo i, khối lμ ợng tá dợc độn Comprecel v 6 biếnμ đầu ra l % giải phóng dμ ợc chất sau 5, 10, 15, 20, 25, 30 phút của to n bộ thíμ nghiệm. Chọn 10 % số thí nghiệm trên để kiểm tra tính đúng của mô hình.

Bảng 13: Kết quả luyện của mạng thần kinh nhân tạo

Biến đầu ra Số lần luyện R2 luyện R2 thử

Y5 1000 97,81 82,59 Y10 1000 99,34 91,38 Y15 1000 98,33 99,67 Y20 1000 93,45 89,39 Y25 1000 96,26 43,19 Y30 1000 44,22 -30056

Yêu cầu đặt ra l giá trị Rμ 2 thử >70, R2 luyện >90.

Nhận xét: Từ Y5 đến Y20 các giá trị R2 thử v Rμ 2 luyện đều lớn, nằm trong khoảng cho phép chứng tỏ có một sự phù hợp giữa kết quả thực nghiệm v mô hìnhμ giải phóng m mạng thần kinh nhân tạo thiết kế. Đối với Y25 v Y30, giá trị Rμ μ 2 thấp cho thấy sự không phù hợp giữa mô hình lý thuyết v thực nghiệm. Điều n yμ μ có thể chấp nhận đợc vì với viên nén giải phóng nhanh, kết quả hòa tan trong 15 phút đầu l quan trọng nhất. Đồ thị giải phóng của viên giải phóng nhanh ở cácμ điểm Y25 v Y30 đều gặp nhau ở giá trị trên 90 %, tại đó sự khác biệt của các viênμ nén b o chế theo những công thức khác nhau l không đáng kể. Nhμ μ vậy có thể thấy

mô hình m mạng thần kinh nhân tạo đμ a ra l phù hợp để dự đoán kết quả hòa tanμ của viên nén giải phóng nhanh cefadroxil.

• Phân tích ảnh hởng của các biến đầu v o đối với khả năng giải phóng dμ - ợc chất của viên nén cefadroxil

 ảnh hởng của khối lợng tá dợc siêu rã trong Disolcel_T v khối lμ ợng tá dợc độn, rã HPC đến khả năng giải phóng của cefadroxil sau 5 phút đợc thể hiện qua mặt đáp hình 5

Hình 5: ảnh hởng của khối lợng tá dợc rã trong Disolcel_T v khối lμ ợng tá dợc độn, rã HPC đến phần trăm giải phóng dợc chất sau 5 phút (với khối lợng Comprecel =

90 mg, khối lợng Disolcel_N = 36 mg).

Nhận xét:

- Khi khối lợng HPC tăng từ 0 đến 90 mg trong công thức thì phần trăm giải phóng dợc chất tăng lên. Phần trăm cefadroxil giải phóng sau 5 phút tăng nhẹ khi lợng HPC tăng từ 0 đến 30 mg. Khi HPC tăng từ 30 đến khoảng 65 – 70 mg thì % dợc chất giải phóng tăng mạnh (đồ thị có độ dốc lớn). Sau đó khi HPC tăng thêm nữa thì % dợc chất giải phóng không tăng m hầu nhμ giữ nguyên. Nh vậy trong công thức viên nén giải phóng nhanh cefadroxil, HPC có vai trò lớn trong cải thiện hòa tan dợc chất do nó l một tá dμ ợc độn có khả năng gây rã. Tỷ lệ thích hợp của nó để

Y5 (%)

phát huy tốt nhất hiệu quả rã nhanh l 8-10 % khối lμ ợng viên. Nhờ rã nhanh, viên nén sẽ hòa tan v giải phóng dμ ợc chất nhanh.

- Trong khoảng HPC từ 0 đến 30 mg, sự biến thiên của Disolcel_T không l m ảnhμ hởng đến Y5. Khi HPC thay đổi từ 30 đến 90 mg thì Disolcel_T tăng từ 36 đến 72 mg l m Y5 tăng mạnh. Sở dĩ nhμ vậy vì cả HPC v Disolcel đều có vai trò tá dμ ợc rã trong viên nén. Nhng có thể thấy ảnh hởng của HPC lớn hơn nhiều so với Disolcel.

 ảnh hởng của khối lợng tá dợc độn Comprecel v khối lμ ợng tá dợc rã trong Disolcel_T đến phần trăm giải phóng dợc chất sau 10 phút đợc thể hiện qua mặt đáp hình 6

Hình 6: ảnh hởng của khối lợng tá dợc độn Comprecel v khối lμ ợng tá dợc rã trong Disolcel_T đến phần trăm giải phóng dợc chất sau 10 phút (với khối lợng HPC =

45mg, khối lợng Disolcel_N = 36 mg).

Nhận xét:

- Mặt đáp hình 3 cho thấy khi lợng Comprecel thấp v khối lμ ợng Disolcel_T lớn thì phần trăm giải phóng dợc chất sau 10 phút l thấp nhất. Sự giảm dần lμ ợng Disolcel_T v tăng dần khối lμ ợng Comprecel l m tăng Y10. Trong khoảng biếnμ thiên khối lợng của TDSR Disolcel_T từ 36 đến 40 mg v tá dμ ợc độn Comprecel từ 90 đến 108 mg thì tỷ lệ giải phóng dợc chất sau 10 phút l cao nhất. Điều n y cóμ μ

Y10 (%)

Comprecel (mg)

thể giải thích nhờ vai trò của Comprecel trong công thức viên, tuy l một tá dμ ợc độn nhng l m cho viên dễ rã, với cơ chế gây rã viên l cơ chế trμ μ ơng nở. Do đó, lợng lớn Comprecel l m tăng khả năng rã v hòa tan của viên nén. Đối với TDSR Disolcel,μ μ tỷ lệ thờng dùng theo lý thuyết chỉ dới 5% [30]. Quá tỷ lệ thích hợp, TDSR sẽ tạo ra một lớp h ng r o nhớt bên trong hạt, l m cản trở quá trình rã v hòa tan dμ μ μ μ ợc chất.

 ảnh hởng của khối lợng tá dợc độn HPC v khối lμ ợng tá dợc rã ngo iμ

Disolcel_N đến phần trăm giải phóng dợc chất sau 15 phút đợc thể hiện qua mặt đáp hình 7

Hình 7: ảnh hởng của khối lợng tá dợc độn HPC v khối lμ ợng tá dợc rã ngo iμ

Disolcel_N đến phần trăm giải phóng dợc chất sau 15 phút (với khối lợng Comprecel = 90 mg, khối lợng Disolcel_T = 54 mg).

Nhận xét:

- Tơng tự nh ảnh hởng của HPC đối với Y5, phần trăm giải phóng dợc chất sau 15 phút cũng chịu ảnh hởng của khối lợng tá dợc độn, rã HPC. Khối lợng HPC tăng l m tăng giải phóng dμ ợc chất sau 15 phút. Sự tăng n y không đáng kể trong khoảngμ tăng từ 0 đến 40 mg HPC, nhng đột ngột tăng mạnh (đờng biểu diễn thẳng đứng) trong khoảng từ 40 đến 85 mg HPC. Khoảng 85 – 90 mg HPC l m tốc độ tăng giảiμ phóng dợc chất chậm dần.

Y15 (%)Y15 (%) Y15 (%)

- Khối lợng TDSR ngo i Disolcel_N cũng ảnh hμ ởng không nhỏ đến sự thay đổi giải phóng dợc chất sau 15 phút. Khi Disolcel_N tăng nhẹ từ 18 đến 30 mg thì % dợc chất giải phóng tăng không đáng kể. Lợng Disolcel_N tăng từ 30 đến 50 mg lại l mμ cho lợng dợc chất giải phóng tăng cao đến khoảng 77% sau 15 phút. Khoảng biến thiên của khối lợng TDSR ngo i từ 50 đến 54 mg l m thay đổi không đáng kể %μ μ giải phóng dợc chất sau 15 phút. Từ đó có thể xác định tỷ lệ dùng phù hợp cho TDSR ngo i trong công thức viên nén giải phóng nhanh cefadroxil để đạt đμ ợc khả năng giải phóng dợc chất cao nhất sau 15 phút l khoảng 6%.μ

- Phần trăm giải phóng dợc chất sau 15 phút l cao nhất khi khối lμ ợng HPC v khốiμ lợng Disolcel_N l lớn nhất μ