Nghiên cứu bào chế viên nén candesartan cilexetil 16 mg có độ hòa tan cao bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN VIẾT QUANG HUY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CANDESARTAN CILEXETIL 16 MG CĨ ĐỘ HỊA TAN CAO BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT TẦNG SÔI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành Phố Hồ Chí Minh – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN VIẾT QUANG HUY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CANDESARTAN CILEXETIL 16 MG CĨ ĐỘ HỊA TAN CAO BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT TẦNG SƠI Ngành : Cơng nghệ dược phẩm & Bào chế thuốc Mã số: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS NGUYỄN THIỆN HẢI Thành Phố Hồ Chí Minh – 2019 LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Nguyễn Viết Quang Huy TÓM TẮT Luận văn thạc sĩ dược học – Khoá học 2017-2019 Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm – Bào chế Mã số: 8720202 Tên đề tài: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CANDESARTAN CILEXETIL 16 MG CĨ ĐỘ HỊA TAN CAO BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT TẦNG SÔI Nguyễn Viết Quang Huy Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thiện Hải Mở đầu Candesartan cilexetil (CDC) chất ức chế thụ thể angiotensin II (ARB), dùng điều trị bệnh tăng huyết áp bệnh tim mạch Do đặc tính kém tan nước, thuộc nhóm II theo phân loại sinh dược học, nên sinh khả dụng bằng đường uống CDC kém ít ởn định Vì vậy, việc cải thiện đợ tan CDC góp phần nâng cao sinh khả dụng thuốc tăng hiệu điều trị Mục tiêu đề tài bào chế viên nén CDC 16 mg bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi có độ hòa tan cao đạt USP 40 hoặc tương đương thuốc đối chiếu Atacand® 16 mg (AstraZeneca) Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu tạo cốm chứa hệ phân tán rắn candesartan cilexetil bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi qua việc khảo sát thành phần dịch phun tạo hệ phân tán CDC, thành phần công thức cốm chứa hệ phân tán rắn candesartasn cilexetil Lựa chọn công thức đạt độ hòa tan theo tiêu chuẩn USP 40 từ xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén chứa candesartan cilexetil 16 mg có độ hòa tan đạt yêu cầu hoặc tương đương với thuốc đối chiếu Xây dựng tiêu chuẩn sở viên nghiên cứu, tiến hành nâng cỡ lô 10000 viên, đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp so sánh tương đương hòa tan với thuốc đối chiếu Sơ bộ đánh giá độ ổn định sản phẩm Hàm lượng candesartan cilexetil thử nghiệm định lượng bằng phương pháp HPLC Kết Viên nén candesartan cilexetil 16 mg bào chế thành công qui mô từ 5000 đến 10000 viên bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi với thành phần dịch phun tạo hệ phân tán CDC hỗn hợp PVP K30 PEG 6000 Công thức qui trình bào chế cho thấy có ởn định lặp lại Viên đạt tiêu chuẩn sở đã xây dựng, độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 40, tương đương hòa tan với thuốc đối chiếu Viên ổn định sau tháng bảo quản vỉ AluPVC/PVdC Phương pháp HPLC định lượng CDC thử nghiệm độ hòa tan chế phẩm thẩm định đạt yêu cầu qui trình phân tích Kết luận Viên nén CDC 16 mg đã bào chế thành công bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi với cỡ lô 10000 viên cho độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 40 Quy trình bào chế cho thấy có lặp lại, có thể nâng lên quy mô lớn có nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn Từ khóa: Candesartan cilexetil, tạo hạt tầng sôi, độ hòa tan cao, hệ phân tán rắn THE ABTRACT of Master’ thesis – Academic course: 2017 – 2019 Specialty: Pharmaceutical technology – Pharmaceutics Title: Formulation of candesartan cilecetil 16 mg tablets by fluidized bed granulation by Quang-Huy Viet Nguyen Supervisor: Assoc Prof Dr Thien-Hai Nguyen Introduction Candesartan cilexetil (CDC) is an angiotensin II receptor inhibitor (ARB), used for treatment of hypertension and cardiovascular diseases Because of poor water solubility, CDC belongs to BCS II, so the oral bioavailability of CDC is poor and unstable Therefore, improving the solubility of CDC will help to improve the bioavailability and increase treatment effectivity The objective of this research is to prepare CDC 16 mg tablets by using fluidized bed granulation technique to archieve high dissolution prifile that can meet USP 40 requirement or equivalent to reference drug-Atacand® 16 mg (AstraZeneca) Methods Using fluidized bed granulation technique for preparation of CDC solid-dispersion-granules, include formulation development of spraying liquid and CDC solid dispersion system Then, chosse the granules formulation that meet USP 40 dissolution specification to build the CDC 16 mg tablet, base on the batch that have high dissolution or in-vitro bioequivalent to referent drug to develop tablet composition and manufacturing process Develop tablets in-house specification, scale up to 10.000 units batch, evaluate the product quality according to constructed specification as well as comparing in-vitro bioequivalent to referent drug Preliminary evaluate the product stability Contents of candesartan cilexetil in product and media are analyzed by HPLC method Results Candesartan cilexetil 16 mg tablet was successfully prepared from the batch size of 5.000 up to 10.000 tablets by using fluidized bed granulation technique, with the composition of spraying liquid : mixture of PVP K30 and PEG 6000 Formulations and manufacturing process result in stability and repeatability The tablets meet the setted specification and dissolution result meets USP 40 requirement, moreover, is in-vitro bioequivalent to reference drugs In Alu-PVC/PVdC blister, tablets was stable after months storage HPLCquantitive analysis methods of CDC in dissolution media and inside tablet were succefully validated Conclusion The CDC 16 mg tablet was successfully prepared by using fluidized bed granulation technique at batch size 10,000 units and met USP 40 dissolution specification The manufacturing process had repeatability that can be scaled up to bigger batch size and prospectively applied to industrial production Key words: Candesartan cilexetil, fluidized bed granulation, high dissolution, solid dispersion system LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể quý thầy cô Khoa Dược – Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh đã dạy bảo, truyền đạt kiến thức cho em suốt thời gian học tập trường Em xin cảm ơn thầy cô hội đồng đã giành thời gian đọc góp ý cho cơng trình nghiên cứu hồn thiện Em xin bày tỏ lòng biết ơn đến thầy PGS.TS Nguyễn Thiện Hải, cảm ơn thầy đã hướng dẫn giúp đỡ em nhiều trình nghiên cứu Xin cảm ơn anh chị em đồng nghiệp công tác công ty cổ phần dược phẩm Đạt Vi Phú đã tạo điều kiện thuận lợi hỡ trợ cho hồn thành tốt khóa luận Thân gửi lời cảm ơn đến người bạn đã ln bên mình, đợng viên giúp đỡ suốt thời gian qua Cuối cùng, với tất lòng biết ơn, xin chân thành cảm ơn bố mẹ chị hai, chỗ dựa tinh thần thật vững chắc cho con, em yên tâm học tập, hoàn thiện thân để có ngày hôm nay! .i MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC i DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ TỪ VIẾT TẮT iii DANH MỤC BẢNG iv DANH MỤC HÌNH vi MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 NGUYÊN LIỆU CANDESARTAN CILEXETIL .3 1.1.1 Tính chất vật lý candesartan cilexetil 1.1.2 Tính chất hóa học candesartan cilexetil 1.1.3 Tác dụng dược lý chế tác dụng 1.1.4 Chỉ định 1.1.5 Một số chế phẩm chứa candesartan cilexetil 1.2 HỆ THỐNG PHÂN LOẠI SINH DƯỢC HỌC 1.3 THỬ NGHIỆM HÒA TAN - TƯƠNG ĐƯƠNG HÒA TAN 1.3.1 Khái niệm đợ hịa tan .5 1.3.2 Đánh giá tương đương in vitro bằng thử nghiệm đợ hịa tan 1.4 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ TAN .7 1.4.1 Phương pháp vật lý 1.4.2 Phương pháp hóa học 1.4.3 Phương pháp tạo hạt tầng sôi .10 1.4.4 Mợt số cơng trình nghiên cứu cải thiện độ tan candesartan cilexetil 12 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 14 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.2.1 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên candesartan cilexetil 16 mg (lô 5.000 viên) có độ hòa tan đạt yêu cầu bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi 16 2.2.2 Xây dựng tiêu chuẩn sở cho chế phẩm 19 ii 2.2.3 Nâng cỡ lô (10.000 viên) đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp so sánh tương đương hòa tan với viên đối chiếu .27 2.2.4 Sơ bộ đánh giá độ ổn định chế phẩm 27 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên candesartan cilexetil 16 mg (lô 5.000 viên) có độ hòa tan đạt yêu cầu bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi 28 3.1.1 Khảo sát tính chất lí hóa đợ hịa tan viên đối chiếu 28 3.1.2 Xây dựng công thức quy trình bào chế viên candesartan cilexetil 16 mg (lô 5.000 viên) có độ hòa tan đạt yêu cầu bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi 30 3.2 Xây dựng tiêu chuẩn sở cho chế phẩm 49 3.2.1 Xây dựng công thức cho cỡ lô 10.000 viên 49 3.2.2 Xây dựng quy trình bào chế viên nén candesartan cilexetil 16 mg từ cốm chứa hệ phân tán rắn (qui mô 10.000 viên) bằng tạo hạt tầng sôi .50 3.2.3 Xây dựng tiêu chuẩn sản phẩm trung gian thành phẩm 52 3.3 Nâng cỡ lô (10.000 viên) đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp so sánh tương đương hòa tan với viên đối chiếu .66 3.4 Sơ bộ đánh giá độ ổn định chế phẩm 71 CHƯƠNG BÀN LUẬN 75 4.1 Nghiên cứu cải thiện độ tan candesartan cilexetil báo chế viên nén candesartan cilexetil 16 mg 74 4.2 Nghiên cứu độ ổn định candesartan cilexetil 16 mg 79 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .80 PHỤ LỤC .ii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ TỪ VIẾT TẮT TỪ VIẾT TẮT TỪ NGUYÊN NGHĨA TIẾNG VIỆT CDC Candesartan cilexetil KL Khối lượng HPTR Hệ phân tán rắn HPLC High performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao PVP Polivinyl pyrolidon HPC-L Hydroxy propyl cellulose low substitute HPMC Hydroxypropyl methylcellulose PEG Polyethylene glycol API Active pharmaceutical ingredient Hoạt chất ACE Angiotensin converting enzym Men chuyển Angiotensin ARB Angiotensin II Receptor Blockers Chất ức chế thụ thể Angiotensin II .v DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Mợt số chế phẩm có candesartan cilexetil Bảng 2.1 Các hoạt chất, tá dược, dung môi sử dụng trình nghiên cứu 12 Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng trình nghiên cứu 13 Bảng 2.3 Điều kiện thử đợ hịa tan 14 Bảng 3.1 Kết khảo sát tính chất viên lý hóa viên đối chiếu 29 Bảng 3.2 Thành phần công thức lô NC 01-07 .30 Bảng 3.3 Kết kiểm nghiệm lô NC 01-08 .32 Bảng 3.4 Công thức dịch phun chứa polymer HPC-L 34 Bảng 3.5 Ghi nhận tượng kết tủa dịch phun chứa polymer HPC-L .34 Bảng 3.6 Công thức dịch phun chứa polymer HPC-L+PEG 6000 .34 Bảng 3.7 Ghi nhận tượng kết tủa dịch phun chứa polymer HPC-L+PEG 6000 34 Bảng 3.8 Công thức dịch phun chứa polymer HPMC PEG 6000 35 Bảng 3.9 Ghi nhận tượng kết tủa dịch phun chứa polymer HPMC PEG 6000 35 Bảng 3.10 Công thức dịch phun chứa polymer PVP K30 PEG 6000 36 Bảng 3.11 Ghi nhận tượng kết tủa dịch phun chứa polymer PVP K30 PEG 6000 .36 Bảng 3.12 Công thức khảo sát thành phần tá dược độn .37 Bảng 3.13 Cơng thức dịch dính khảo sát tá dược đợn .37 Bảng 3.14 Kết khảo sát thông số cốm sau tạo hạt 38 Bảng 3.15 Kết khảo sát phân bố kích thước hạt 39 Bảng 3.16 Công thức khảo sát hệ phân tán rắn với tỉ lệ polymer khác 40 Bảng 3.17 Kết khảo sát thông số cốm sau tạo hạt 41 Bảng 3.18 Kết khảo sát phân bố kích thước hạt 42 Bảng 3.19 Kết khảo sát độ hịa tan cơng thức cốm mơi trường pH 6,5 .43 Bảng 3.20 Xây dựng cng thức cốm dập viên cho lô NC12, NC13, NC14, NC15 .44 Bảng 3.21 Kết đợ hịa tan lô NC12, NC13, NC14, NC15 47 Bảng 3.22 Kết đợ hịa tan lô NC16, NC17, NC18, NC19 47 Bảng 3.23 Kết đợ hịa tan mẫu viên NC 12B môi trường khác 48 Bảng 3.24 Công thức bào chế cỡ lô 10.000 viên .49 Bảng 3.25 Kết tính tương thích hệ thống .53 Bảng 3.26 Kết sắc ký đợ tuyến tính .53 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... trình bào chế viên candesartan cilexetil 16 mg (lơ 5.000 viên) có độ hòa tan đạt yêu cầu bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi A Nghiên bào chế viên nén chứa candesartan cilexeti 1 6mg phương pháp. .. trình bào chế viên candesartan cilexetil 16 mg (lô 5.000 viên) có độ hòa tan đạt yêu cầu phương pháp tạo hạt tầng sơi 3.1.2.1 Nghiên cứu hịa tan viên nén candesartan cilexetil 16 mg bào chế. .. Bao bì Candesartan 1 6mg Tablets Viên nén 16 mg Actavis UK Ltd PVC-PVDC/ Alu blister Candesartan 1 6mg Tablets Viên nén 16 mg Mylan PVC / Aluminium Candesartan 1 6mg Tablets Viên nén 16 mg Sandoz