Nghiên cứu bào chế viên nang chứa aprepitant 80 mg có độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH PHAN TRỌNG ĐẠT NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA APREPITANT 80 MG CĨ ĐỘ HỊA TAN TƯƠNG ĐƯƠNG THUỐC ĐỐI CHIẾU LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017 BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH PHAN TRỌNG ĐẠT NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA APREPITANT 80 MG CĨ ĐỘ HỊA TAN TƯƠNG ĐƯƠNG THUỐC ĐỐI CHIẾU Chuyên ngành : Công Nghệ Dược Phẩm Bào Chế Mã số: 60.72.04.02 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thầy hướng dẫn: PGS TS LÊ HẬU THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017 LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Luận văn thạc sĩ dược học – Khoá học 2015-2017 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA APREPITANT 80 MG CĨ ĐỘ HỊA TAN TƯƠNG ĐƯƠNG THUỐC ĐỐI CHIẾU Phan Trọng Đạt Người hướng dẫn: PGS TS Lê Hậu Đặt vấn đề Aprepitant thuốc dùng phịng ngừa nơn buồn nơn hóa trị liệu điều trị ung thư Tuy nhiên hoạt chất aprepitant chất tan thuộc BCS IV dẫn đến sinh khả dụng thấp không ổn định Mục tiêu đề tài nghiên cứu bào chế viên nang aprepitant 80 mg có độ hịa tan tương đương thuốc đối chiếu Emend (Merck Sharp & Dohme) Nguyên liệu phương pháp nghiên cứu Nguyên liệu: aprepitant đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất (Trung Quốc), tá dược đạt tiêu chuẩn Dược điển Phương pháp: xây dựng thẩm định quy trình định lượng aprepitant chế phẩm thử nghiệm độ hòa tan phương pháp HPLC dựa USP 40 Khảo sát phương pháp để cải thiện độ hòa tan aprepitant:  Phương pháp sử dụng chất diện hoạt  Phương pháp kết tinh chất mang cách bay dung môi  Phương pháp sử dụng tá dược siêu xốp Nâng cấp cỡ lô 1000 viên Chế phẩm theo dõi độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc điều kiện thường theo quy định ASEAN Kết Quy trình định lượng aprepitant HPLC chế phẩm thử nghiệm độ hòa tan thẩm định đạt yêu cầu độ đặc hiệu, độ tương thích hệ thống, độ tuyến tính, độ độ xác Qua khảo sát phương pháp khác nhau, phương pháp sử dụng tá dược siêu xốp (Syloid XDP 3150 Florite R) với tỷ lệ chất mang:hoạt chất = 1:1 kết hợp với cặp chất trợ tan polysorbat 80 glycerol cho kết độ hòa tan đạt cao (>85% sau 15 phút) tương đương thuốc đối chiếu Xây dựng cơng thức quy trình phù hợp cho chất mang: Syloid XDP 3150 Florite R Công thức với Syloid XDP 3150 có tỷ trọng lưu tính phù hợp để đóng nang trực tiếp mà khơng cần xát hạt Cơng thức với Florite R có tỷ trọng thấp, xát hạt khơ với cellulose vi tinh thể croscarmellose natri để tăng tỷ trọng bột thuốc Nâng cấp cỡ lô thành công, kết độ hịa tan cơng thức đạt u cầu đề (>85% sau 15 phút) Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật phương pháp kiểm nghiệm cho viên nang aprepitant 80 mg Độ ổn định chế phẩm công thức dựa chất mang Syloid XDP 3150 Florite R sau tháng lão hóa cấp tốc điều kiện thường có độ hịa tan hàm lượng thay đổi không đáng kể Kết luận Đã nghiên cứu bào chế thành công viên nang aprepitant 80 mg có độ hịa tan tương đương thuốc đối chiếu Emend 80 mg THESIS ABTRACT Thesis for the Degree of Master Pharmaceutical Sciences ESTABLISHING FORMULATION OF APREPITANT 80 MG CAPSULE OF WHICH DISSOLUTION PROFILE IS SIMILAR TO THE COMPARATOR Phan Trọng Đạt Supervisors: Assoc Prof Dr Le Hau Introduction Aprepitant is used to prevent nausea and vomiting caused by chemotherapy (cancer treatment) Aprepitant posesses low aqueous solubility (BCS IV), thus its oral bioavaiability is low and erratic The aim of this study was to establish formulation of aprepitant 80 mg capsule of which dissolution profile is similar to the comparator Materials Aprepitant meets manufacturer’s specification (China), other excipients comply with Pharmacopoeia standard Methods The quantitative procedure of aprepitant in finished product and in dissolution testing was established referring to USP 40 and validated according to current guidelines In this research, investigating methods to improve dissolution of aprepitant  Using active surface agents  Using solvent deposition system  Using mesoporous excipient as carrier Batch size was scaled-up to 1000 capsules Accelerated and long-term stability studies are carried out according to ASEAN’s guideline Results The quantitative procedure in finished product and in dissolution testing was validated and met requirements in term of specificity, linearity, repeatability and accuracy Through investigating different methods, using mesoporous (Syloid XDP 3150 and Florite R) in ratio API : carrier = 1:1 and polysorbat 80, glycerol as solubilizers was the most potential; which showed the dissolution improvement (> 85% after 15 minutes) with the dissolution profile being equal to that of reference capsule Formulation and procedure for both carriers: Syloid XDP 3150 and Florite R was developed respectively Syloid XDP 3150based formulation had suitable density and flowability for filling directly Florite R-based formulation had low density, so that microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium were used in dry granulation to increase density Batch size of formulations (1000 capsules) was scaled-up successfully and the dissolution requirement of those capsules was satisfied (> 85% after 15 minutes) Technical specification and analytical procedure of aprepitant 80 mg capsules was developed Stablity study of formulation based on Syloid XDP 3150 and Florite R as cariers, assay and dissolution of aprepitant after month under accelerated and long-term condition was not significantly changed Conclusion Formulation of aprepitant 80 mg capsule successfully established with the dissolution profile being similar to that of Emend 80 mg i MỤC LỤC MỤC LỤC i DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT iv DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC CÁC HÌNH viii DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC ix ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ HOẠT CHẤT APREPITANT 1.1.1 Cấu trúc phân tử .2 1.1.2 Tính chất vật lý 1.1.3 Tính chất hóa học 1.1.4 Tính chất sinh học .3 1.1.5 Tiêu chuẩn kiểm nghiệm 1.1.6 Tác dụng dược lý 1.1.7 Dược động học 1.1.8 Chỉ định 1.2 CÁC CHẾ PHẨM CÓ CHỨA APREPITANT TRÊN THỊ TRƯỜNG 1.3 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ APREPITANT 1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN 1.4.1 Phương pháp kết tinh chất mang cách bay dung môi (SDm) .9 1.4.2 Phương pháp sử dụng tá dược siêu xốp (siêu xốp) 14 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU TÁ DƯỢC VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 NGUYÊN lIỆU, TÁ DƯỢC, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ 25 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.2.1 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng viên nang aprepitant 80 mg 28 ii 2.2.2 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng thử độ hòa tan viên nang aprepitant 80 mg .31 2.2.3 Tương đương độ hòa tan 34 2.2.4 Khảo sát viên nang đối chiếu Emend 80 mg 35 2.2.5 Khảo sát độ tan aprepitant số dung môi 35 2.2.6 Xây dựng công thức theo phương pháp sử dụng chất diện hoạt .35 2.2.7 Xây dựng công thức theo phương pháp SDm 37 2.2.8 Xây dựng công thức theo phương pháp sử dụng tá dược siêu xốp 40 2.2.9 Nghiên cứu độ ổn định 42 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .43 3.1 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM VIÊN NANG APREPITANT 80 MG .43 3.1.1 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng viên nang aprepitant 80 mg 43 3.1.2 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng thử độ hòa tan viên nang aprepitant 80 mg .54 3.2 Nghiên cứu xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nang aprepitant 80 mg đạt yêu cầu độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu .64 3.2.1 Khảo sát viên nang đối chiếu Emend 80 mg 64 3.2.2 Khảo sát độ tan aprepitant số dung môi 65 3.2.3 Xây dựng công thức quy trình bào chế theo phương pháp sử dụng chất diện hoạt 66 3.2.4 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế theo phương pháp SDm .69 3.2.5 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế theo phương pháp sử dụng tá dược siêu xốp 71 3.2.6 Nâng cấp cỡ lô 1000 viên 80 3.3 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN KỸ THUẬT VÀ PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM CHO VIÊN NANG APREPITANT 80 MG 86 3.3.1 Tiêu chuẩn kỹ thuật 86 3.3.2 Phương pháp kiểm nghiệm .87 iii 3.4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH 91 3.4.1 Kết độ ổn định công thức M1F 91 3.4.2 Kết độ ổn định công thức M5F-3A 92 CHƯƠNG BÀN LUẬN 93 4.1 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NANG APREPITANT 80 MG 93 4.1.1 Phương pháp sử dụng chất diện hoạt: .93 4.1.2 Phương pháp SDm 93 4.1.3 Phương pháp sử dụng tá dược siêu xốp 94 4.2 ỨNG DỤNG CỦA GLYCEROL TRONG CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN .96 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 97 TÀI LIỆU THAM KHẢO x PHỤ LỤC xiii iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT FDA : Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) SDm : Phương pháp kết tinh chất mang cách bay dung môi (Solvent deposition method) HPLC : Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) BCS : Hệ thống phân loại sinh dược (Biopharmaceutical Classification System) v DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Thử nghiệm độ hòa tan viên nang aprepitant .3 Bảng 1.2 Một số sản phẩm chứa aprepitant thị trường Bảng 1.3 Hệ SDm số hoạt chất 11 Bảng 1.4 Hệ SDm số hoạt chất với tá dược siêu rã 13 Bảng 1.5 Phân loại tá dược xốp .15 Bảng 1.6 Một số đặc điểm tá dược xốp không xốp 16 Bảng 1.7 So sánh tá dược siêu xốp có trật tự khơng trật tự 17 Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu .25 Bảng 2.2 Danh mục hóa chất, dung môi 26 Bảng 2.3 Danh mục thiết bị bào chế kiểm nghiệm .27 Bảng 2.4 Các chất diện hoạt dự định sử dụng 36 Bảng 2.5 Công thức dự kiến viên nang aprepitant (phương pháp sử dụng chất diện hoạt) 36 Bảng 2.6 Công thức dự kiến viên nang aprepitant (phương pháp SDm) 39 Bảng 2.7 Công thức dự kiến xát hạt khô hỗn hợp hấp phụ .41 Bảng 2.8 Điều kiện bảo quản theo dõi độ ổn định 42 Bảng 3.1 Kết độ đặc hiệu (phương pháp định lượng) .45 Bảng 3.2 Kết độ tương thích hệ thống (phương pháp định lượng) 46 Bảng 3.3 Kết độ tuyến tính (phương pháp định lượng) 48 Bảng 3.4 Kết độ (phương pháp định lượng) 50 Bảng 3.5 Kết độ lặp lại (phương pháp định lượng) 52 Bảng 3.6 Kết độ xác trung gian (phương pháp định lượng) 53 Bảng 3.7 Kết độ đặc hiệu (phương pháp kiểm nghiệm độ hòa tan) 55 Bảng 3.8 Kết độ tương thích hệ thống (phương pháp kiểm nghiệm độ hòa tan) 56 Bảng 3.9 Kết độ tuyến tính (phương pháp kiểm nghiệm độ hịa tan) .58 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 88 Tốc độ: 100 vòng/phút Điều kiện sắc ký Thiết bị: Máy sắc ký lỏng hiệu cao Detector: UV 220 nm Cột C8 (15 cm ì 4,6 mm, àm) Tc dũng: 1,5 ml/phút Thể tích tiêm: 10 µl Dung dịch H3PO4 lỗng: Pha loãng ml H3PO4 với nước thành 1000 ml Pha động: acetonitril - dung dịch H3PO4 loãng (50:50) Dung dịch thử: hút dịch hòa tan, lọc bỏ 20 ml dịch lọc đầu Lọc qua màng lọc 0,45 µm Dung dịch chuẩn: cân xác khoảng 45,0 mg aprepitant chuẩn vào bình định mức 100 ml, hịa tan 2,0 ml methanol, thêm mơi trường hịa tan cho vừa đủ thể tích, lắc Hút xác 10,0 ml dung dịch cho vào bình định mức 50 ml, thêm mơi trường hịa tan đến vừa đủ thể tích Lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 µm Hàm lượng aprepitant hịa tan tính theo cơng thức: Trong đó: St: diện tích pic aprepitant sắc ký đồ dung dịch thử Sc: diện tích pic aprepitant sắc ký đồ dung dịch chuẩn C%: hàm lượng aprepitant chuẩn (%) Mc: lượng cân aprepitant chuẩn (mg) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 89 3.3.2.5 Định lượng Điều kiện sắc ký: Thiết bị: Máy sắc ký lỏng hiệu cao Detector: UV 210 nm Cột C18 (15 cm × 4,6 mm, µm), nhiệt độ cột: 40oC Tốc độ dịng: 1,5 ml/phút Thể tích tiêm: 10 µl Dung dịch H3PO4 loãng: Pha loãng ml H3PO4 với nước thành 1000 ml Pha động: acetonitril - dung dịch H3PO4 loãng (45:55) Dung dịch chuẩn: cân xác khoảng 25,0 mg aprepitant chuẩn vào bình định mức 50 ml, hịa tan pha lỗng với pha động đến vừa đủ thể tích, lắc Hút xác 5,0 ml dung dịch vào bình định mức 50 ml, thêm pha động đến vừa đủ thể tích, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 μm Dung dịch thử: lấy 20 viên bất kỳ, tách bỏ vỏ nang, xác định khối lượng trung bình bột thuốc nang nghiền mịn trộn bột thuốc Cân xác lượng bột thuốc có chứa khoảng 100 mg aprepitant vào bình định mức 100 ml, thêm 75 ml pha động, siêu âm 10 phút (thỉnh thoảng lắc), để nguội, thêm pha động đến vừa đủ thể tích, lắc đều, lọc Hút xác 5,0 ml dịch lọc vào bình định mức 100 ml, thêm pha động đến vừa đủ thể tích, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 μm Tính hàm lượng aprepitant theo cơng thức: Trong đó: St: diện tích pic aprepitant sắc ký đồ dung dịch thử Sc: diện tích pic aprepitant sắc ký đồ dung dịch chuẩn Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 90 C%: hàm lượng aprepitant chuẩn Mc : lượng cân aprepitant chuẩn (mg) Mt : lượng cân mẫu thử (mg) MTB: khối lượng trung bình bột thuốc nang (mg) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 91 3.4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH 3.4.1 Kết độ ổn định công thức M1F Bảng 3.43 Kết độ ổn định công thức M1F Điều kiện bảo quản Chỉ tiêu Ban đầu tháng Cảm quan Đạt Đạt Độ ẩm (%) 0,46 0,58 15 phút 92,67 93,92 30 phút 94,30 94,74 Định lượng (%) 98,89 97,82 Cảm quan Đạt Đạt Độ ẩm 0,46 0,52 15 phút 92,67 91,09 30 phút 94,30 93,10 Định lượng (%) 98,89 97,78 Độ hòa tan (%) Độ hòa tan (%) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn tháng Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 92 3.4.2 Kết độ ổn định công thức M5F-3A Bảng 3.44 Kết độ ổn định công thức M5F-3A Điều kiện bảo quản Chỉ tiêu Ban đầu tháng Cảm quan Đạt Đạt Độ ẩm (%) 0,66 0,70 15 phút 95,71 93,82 30 phút 99,20 97,30 Định lượng (%) 98,00 98,82 Cảm quan Đạt Đạt Độ ẩm (%) 0,66 0,83 15 phút 95,71 95,45 30 phút 99,20 98,77 Định lượng (%) 98,00 97,96 Độ hòa tan (%) Độ hòa tan (%) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn tháng Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 93 Chương BÀN LUẬN 4.1 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NANG APREPITANT 80 MG 4.1.1 Phương pháp sử dụng chất diện hoạt: Đề tài thực khảo sát chất diện hoạt khác bao gồm natri lauryl sulfat, polysorbat 80, poloxamer 407, poloxamer 188, vitamin E TPGS glycerol mức nồng độ 1, 2, 4% Kết độ hịa tan cơng thức có cải thiện so với cơng thức F0 (khơng có chất diện hoạt) nhiên khơng đạt theo USP 40 Do việc sử dụng chất diện hoạt để cải thiện độ hòa tan viên nang aprepitant không khả thi 4.1.2 Phương pháp SDm Đề tài tiến hành khảo sát công thức dựa phương pháp SDm với chất mang khác bao gồm cellulose vi tinh thể, SMCC 50, SMCC 90, natri starch glycolat, crospovidon XL10 Aprepitant hịa tan hỗn hợp dung mơi aceton ethanol (60:40 v/v) sau hấp phụ chất mang Kết crospovidon XL10 cho độ hòa tan cao (85,06% sau 30 phút), điều có lẽ khả thấm ướt tốt phân tán nhanh tá dược siêu rã vào mơi trường hịa tan [14], bên cạnh crospovidon XL 10 có diện tích bề mặt lớn (1,2 – 1,4 m2/g so với 0,185 m2/g natri starch glycolat) [12] Do tiếp tục xây dựng công thức viên nang dựa hỗn hợp hấp phụ hoạt chất crospovidon XL10 Dựa nghiên cứu Hien Van Nguyen cộng cho thấy việc sử dụng chất diện hoạt (natri lauryl sulfat) xát hạt với hỗn hợp hấp phụ làm cải thiện đáng kể độ hòa tan hoạt chất [6], đề tài tiếp tục khảo sát với nồng độ khác natri lauryl sulfat (0, 2%) Kết cho thấy công thức D6C với 2% natri lauryl sulfat có độ hịa tan sau 15 phút đạt 93,88% (>85%) Việc sử dụng phương pháp SDm kết hợp với chất diện hoạt chứng minh tính hiệu cải thiện độ hịa tan aprepitant, nhiên lượng dung mơi dùng để hòa tan lớn mà khả hút tá dược khảo sát không cao nên gây Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 94 khó khăn cho giai đoạn loại dung mơi Tuy nhiên quy trình bay dung mơi thực cơng nghệ tầng sôi để thu hỗn hợp hấp phụ quy mô công nghiệp 4.1.3 Phương pháp sử dụng tá dược siêu xốp Quy trình tiến hành tương tự phương pháp SDm nhiên sử dụng chất mang tá dược siêu xốp: Syloid XDP 3150, Syloid 244 FP, Neusilin, Sylysia 350, Florite R Các tá dược có khả hút lớn giúp đơn giản trình pha chế, dễ dàng thực thiết bị sản xuất sử dụng nhà máy Kết ban đầu cho thấy Syloid XDP 3150 Florite R có độ hịa tan cải thiện (81,57% 82,09% sau 30 phút) Đối với chất mang Syloid XDP 3150 có tính chảy tốt nhà sản xuất thiết kế chuyên dùng để đóng nang nên thuận tiện cho việc bào chế mà không cần phải xát hạt Để cải thiện độ hòa tan, chất diện hoạt polysorbat 80 đưa vào công thức ở tỷ lệ khác 2:80, 4:80 8:80 so với hoạt chất Kết độ hòa tan công thức M1C (tỷ lệ 8:80) tăng đáng kể (87,61% sau 30 phút) Đề tài tiếp tục khảo sát kết hợp polysorbat 80 glycerol (tỷ lệ 1:1) Kết công thức M1E (tỷ lệ polysorbat 80:glycerol:hoạt chất = 4:4:80) M1F (tỷ lệ polysorbat 80:glycerol:hoạt chất = 8:8:80) có độ hòa tan sau 15 phút 86,91 91,39% Tuy nhiên để đảm bảo độ hòa tan chế phẩm theo dõi độ ổn định, công thức M1F lựa chọn để nâng cấp lên cỡ lô 1000 viên khảo sát sơ độ ổn định Đối với chất mang Florite R có tỷ trọng thấp cần xát hạt để đóng vào nang số dễ HPC-SSL thêm vào công thức hấp phụ aprepitant từ đầu Tiến hành khảo sát tương tự với chất mang Syloid XDP 3150 với tỷ lệ khác polysorbat 80 2:80, 4:80 8:80 so với hoạt chất Kết công thức M5F (tỷ lệ 8:80) có độ hịa tan cao đạt 81,85% sau 30 phút Tiếp tục khảo sát kết hợp polysorbat 80 glycerol (tỷ lệ 1:1) Kết công thức M5F (tỷ lệ polysorbat 80:glycerol:hoạt chất = 8:8:80) có độ hịa tan sau 15 phút 91,63% Cốm cơng thức M5F có tính chảy tốt, tiến hành xát hạt khô bột thuốc với cellulose vi tinh thể Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 95 croscarmellose natri để tăng tỷ trọng bột thuốc Theo Vialpando cộng sự, celulose vi tinh thể giúp giảm biến dạng cấu trúc lỗ tá dược siêu xốp, croscarmellose natri góp phần làm cốm rã nhanh sau bị nén trình xát hạt [9]; bên cạnh thân tá dược Florite R có khả tăng tính rã cốm Kết công thức M5F-2, M5F-3, M5F-4 với tỷ lệ cellulose vi tinh thể 15, 20 30% cho độ hòa tan cao (> 85% sau 15 phút) Cơng thức M5F4 khó đóng nang Tiếp tục khảo sát thực tương tự M5F-4 nhiên việc tải hoạt chất thực lần với toàn lượng dung dịch hoạt chất Kết công thức khảo sát M5F-3A có độ hịa tan đạt cao (> 85% sau 15 phút) Do cơng thức M5F-3A lựa chọn để nâng cấp lên cỡ lô 1000 viên khảo sát sơ độ ổn định quy trình thực đơn giản với công đoạn tải hoạt chất Qua khảo sát với tá dược siêu xốp, kết cho thấy với tỷ lệ hoạt chất : chất mang = 1:1, độ hòa tan aprepitant cải thiện Việc kết hợp với polysorbat 80 glycerol cho tác dụng tăng độ hòa tan đáng kể so với dùng polysorbat 80 làm chất trợ tan Khảo sát độ ổn định bột thuốc công thức M1F M5F-3A điều kiện khắc nghiệt (60 oC ± oC/75% ± 5%), kết cho thấy hàm lượng hoạt chất thay đổi khơng đáng kể, độ hịa tan M5F-3A 15 30 ngày > 85% sau 15 phút Như phương pháp sử dụng tá dược siêu xốp với thể tích, diện tích bề mặt lớn kết hợp với cặp chất trợ tan polysorbat 80 glycerol chứng minh tính hiệu việc cải thiện độ hòa tan aprepitant Khả hút tá dược siêu xốp lớn giúp việc sấy loại dung mơi thực thiết bị đơn giản, có tính khả thi cao sản xuất cỡ lơ cơng nghiệp Ngồi quy trình bào chế đơn giản so với phương pháp tạo hệ phân tán rắn với polymer kỹ thuật nano Bên cạnh việc tạo hệ phân tán rắn với polymer yêu cầu phải sử tỷ lệ polymer lớn nhiều so với hoạt chất (có lên đến lần tính khối lượng) dẫn đến lượng bột thuốc tăng lên đáng kể [7] Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 96 4.2 ỨNG DỤNG CỦA GLYCEROL TRONG CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN Hiện chế làm tăng độ hịa tan nhờ glycerol cịn đề cập tài liệu nghiên cứu Bản thân glycerol chất diện hoạt phân tử khối nhỏ nên không tạo tách biệt phần thân dầu thân nước Tuy nhiên việc sử dụng glycerol dạng bào chế rắn đề cập số tài liệu tham khảo thành phần số thuốc lưu hành thị trường Ví dụ viên nén Prandin với hoạt chất repaglinid Novo Nordisk có chứa thành phần tá dược glycerol [22] Nghiên cứu Paolo Alberto Veronasi cộng có đề cập đến glycerol cơng thức viên nhân disomin nhiên khơng nói rõ vai trò sử dụng Trong nghiên cứu này, tác giả sử dụng chất diện hoạt natri lauryl sulfat kết hợp với glycerol làm dịch xát hạt [10] Và khảo sát đề tài, việc sử dụng glycerol làm chất trợ tan công thức F7 – F9 cải thiện độ hòa tan aprepitant so với cơng thức F0 khơng có chất trợ tan (F9 sử dụng 4% glycerol có độ hịa tan đạt 70,58%, F0 có độ hịa tan đạt 60,41%) Kết việc sử dụng cặp chất trợ tan polysorbat 80 glycerol chứng minh tính hiệu tăng khả hòa tan aprepitant chất mang tá dược siêu xốp Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 97 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ KẾT LUẬN Sau trình thực đề tài thu số kết sau:  Xây dựng thẩm định phương pháp kiểm nghiệm viên nang aprepitant Đề tài xây dựng thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất aprepitant chế phẩm viên nang nghiên cứu phương pháp HPLC Kết cho thấy phương pháp phân tích đạt yêu cầu độ đặc hiệu, độ tương thích hệ thống, độ tuyến tính, độ đúng, độ xác Đề tài xây dựng thẩm định phương pháp kiểm nghiệm độ hòa tan aprepitant chế phẩm viên nang Kết cho thấy phương pháp phân tích đạt yêu cầu độ đặc hiệu, độ tương thích hệ thống, độ tuyến tính, độ đúng, độ xác  Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nang aprepitant 80 mg Đề tài thực xây dựng công thức viên nang dựa chất mang Syloid XDP 3150 Florite R đạt yêu cầu độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu (thử nghiệm số theo USP 40)  Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật phương pháp kiểm nghiệm cho viên nang aprepitant 80 mg Đề tài xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật phương pháp kiểm nghiệm sản phẩm bao gồm tiêu cảm quan, định tính, độ đồng khối lượng, độ hịa tan định lượng  Nâng cấp cỡ lô 1000 viên Đề tài thực nâng cấp cỡ lô 1000 viên cho công thức với Syloid XDP 3150 (M1F) Florite R (M5F-3A) Kết độ hòa tan công thức đạt yêu cầu >85% sau 15 phút (92,67% 95,71%) Hai công thức sử dụng để khảo sát sơ độ ổn định Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 98  Khảo sát sơ độ ổn định Hai công thức M1F M5F-3A cho kết độ ổn định sau tháng lão hóa cấp tốc điều kiện khắc nghiệt, đạt u cầu, độ hịa tan hàm lượng khơng thay đổi đáng kể ĐỀ NGHỊ Do thời gian điều kiện có hạn, thuốc mẫu Emend khơng có sẵn Việt Nam nên đề tài thực nghiên cứu đề nghị nghiên cứu tiếp tục sau: Thực nâng cấp cỡ lô lên quy mơ pilot, thẩm định quy trình lô liên tiếp Nghiên cứu đầy độ ổn định thành phẩm điều kiện lão hóa cấp tốc dài hạn Tiếp tục đánh giá mơi trường hịa tan khác song song với thuốc đối chiếu Triển khai quy trình sản xuất quy mơ cơng nghiệp Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM x TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Amandine Mathieu, Stephanie Greco, Mostafa Nakach, Lionel Bardet, Jean Rene Authelin, Cyrus Victor Skaria, Josef Beranek, Ondrej Dammer, Lukas Krejcik, Pavla Chalupova, Aleksandra Duminic (2015), Formulation of aprepitant with enhanced solubility, World Intellectual Property Organization, WO 2015/104047 [2] Bengang You, Na Liang, Liang Wang, Fude Cui (2008), “Comparison of methods to improve the dissolution rate of nitrendipine”, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, (3), pp 102-109 [3] Carol A McCarthy, Robert J Ahern, Rakesh Dontireddy, Katie B Ryan, Abina M Crean (2015), “Mesoporous silica formulation strategies for drug dissolution enhancement: a review”, Expert Opinion on Drug Delivery, pp 1-16 [4] Convention U.S.P (2017), “Aprepitant Capsules”, USP 40, U.S Pharmacopoeia, pp 2846-2848 [5] European Medicines Agency (2004), “Emend - Scientific discussion” [6] Hien Van Nguyen, Chulhun Park, Euichaul Oh, Beom-Jin Lee (2016), “Improving the dissolution rate of a poorly water-soluble drug via adsorption onto pharmaceutical diluents”, Journal of Drug Delivery Science and Technology, pp 1-34 [7] Jinwen Liu, Meijuan Zou, Hongyu Piao, Yi Liu, Bo Tang, Ying Gao, Ning Ma, Gang Cheng (2015), “Characterization and pharmacokinetic study of aprepitant solid dispersions with Soluplus”, Molecules, 20, pp 1134511356 [8] Mahendra Ramachandra Joshi, Nithya Radhakrishnan, Munish Kumar Dhiman, Pradeep Jairao Karatgi, Sanjay Chhagan Wagh, Raviraj Sukumar Pillai, Harshal Prabhakar Bhagwatwar, Venkata Nookaraju Sreedharala (2009), Solubility-enhanced forms of aprepitant and pharmaceutical Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM xi compositions thereof , World Intellectual Property Organization, WO 2009/108828 [9] Monica Vialpando, Alexander Aerts, Jeroen Persoons, Johan Martens, Guy Van Den Mooter (2011), “Evaluation of ordered mesoporous silica as a carrier for poorly soluble drugs: influence of pressure on the structure and drug release”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 100 (8), pp 3411-3420 [10] Paolo Alberto Veronesi, Anna Maria Veronesi (2006), Pharmaceutical composition, European Patent Office, EP 1707192A2 [11] Paras Juin, Umesh V Barabde, Ravinder Kodipyaka, Indu Bhustan, Vijayavitthal Thippannachar Mathad, Pravinchandra Jayantilal Vankawala, Kolla Naveen Kumar, Arunagiri Muthulingam, Gangula Srinivas, Chlamala Subrahmanyeswara Rao, Elati Ravi Ram Chandrasekhar (2009), Aprepitant compositions, United States Patent and Trademark Ofice, US 2009/0209541A1 [12] Raymond C Rowe, Paul J Shekey, Marian E Quinn (2009), “Crospovidone”; “Sodium starch glycolate”, Handbook of pharmaceutical excipients 6th, Pharmaceutical Press, pp 209; pp 664 [13] Sandoz AG (2007), Process for the preparation of stable pharmaceutical compositions of 2-(R) - (1-(R)-(3, 5- bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-(5-oxo-1H, 4H-1, 2, 4-triazolo) methylmorpholine (aprepitant), European Patent Office, EP 1970057A1 [14] Sharma Neha, Bharkatiya Meenakshi (2011), “Solubility enhancement technique: a review”, International Journal of Pharmaceutical Erudition, (3), pp 47-48 [15] Sharma, Radhika, Kamboj, Sunil, Singh, Gursharan, Rana, Vikas (2016), “Development of aprepitant loaded orally disintegrating films for enhanced pharmacokinetic performance”, pp 2-4 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM [16] xii Sonam Jain, Premjeet Sandhu, Manisha Gurjar, Reetesh Malvi (2012), “Solubility enhancement by solvent deposition technique - an overview”, Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, (4), pp 15-19 [17] Sunil Kamboj, Radhika Sharma, Kuldeep Singh, Vikas Rana (2015), “Aprepitant loaded solid preconcentrated microemulsion for enhanced bioavailability: a comparison with micronized Aprepitant”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, pp 2-3 [18] Susan Budavari (1989), The Merck Index 11 edition, Merck & Co., Inc [19] Yogesh Choudhari, Hans Hoefer, Cristian Libanati, Fred Monsuur, William McCarthy (2014), “Chapter 23: Mesoporous silica drug delivery systems”, Amorphous solid dispersion theory and practice, Springer, pp 665693 TRANG WEB [20] http://www.accessdata.fda.gov/SCRIPTS/CDER/DISSOLUTION/dsp _SearchResults.cfm (truy cập ngày 24/05/2016) [21] http://www.drugsupdate.com/brand/showavailablebrands/894 (truy cập ngày 24/05/2016) [22] http://www.medicines.org.uk/emc/medicine.org.uk/emcmobile/medici ne/18980#EXCIPIENTS (truy cập ngày 04/09/2017) [23] http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/13868 (truy cập ngày 24/05/2016) [24] https://en.wikipedia.org/wiki/Aprepitant (truy cập ngày 04/09/2017) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM xiii Phụ lục Phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu aprepitant Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn ... quy trình bào chế viên nang aprepitant 80 mg đạt yêu cầu độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu .64 3.2.1 Khảo sát viên nang đối chiếu Emend 80 mg 64 3.2.2 Khảo sát độ tan aprepitant số... viên nang aprepitant 80 mg  Nghiên cứu xây dựng công thức quy trình bào chế viên nang aprepitant 80 mg đạt yêu cầu độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu Emend  Xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên. .. kiện thường có độ hịa tan hàm lượng thay đổi không đáng kể Kết luận Đã nghiên cứu bào chế thành cơng viên nang aprepitant 80 mg có độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu Emend 80 mg THESIS ABTRACT