Nghiên cứu bào chế viên nang cứng chứa vi hạt venlafaxin phóng thích kéo dài 37,5 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN HỮU THẾ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CỨNG CHỨA VI HẠT VENLAFAXIN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI 37,5 MG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC TP Hồ Chí Minh – 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN HỮU THẾ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CỨNG CHỨA VI HẠT VENLAFAXIN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI 37,5 MG Chun ngành: Cơng Nghệ Dược Phẩm & Bào Chế Thuốc Mã số : 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS LÊ HẬU TP Hồ Chí Minh – 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Nguyễn Hữu Thế Luận văn Thạc sĩ - Khóa: 2018 - 2020 Chun ngành: Cơng nghệ dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 8720202 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CỨNG CHỨA VI HẠT VENLAFAXIN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI 37,5 MG Nguyễn Hữu Thế Người hướng dẫn: PGS TS Lê Hậu Đặt vấn đề Venlafaxin hydroclorid thuốc chống trầm cảm theo chế ức chế tái hấp thu serotonin, bán thị trường hai dạng viên nén phóng thích tức thời viên nang cứng phóng thích kéo dài So với dạng bào chế phóng thích tức thời, dạng bào chế phóng thích kéo dài có nhiều ưu điểm hạn chế số lần dùng thuốc, nâng cao hiệu điều trị giảm tác dụng không mong muốn Do đó, mục tiêu đề tài nghiên cứu bào chế viên nang cứng chứa vi hạt venlafaxin phóng thích kéo dài 37,5 mg có độ phóng thích hoạt chất tương đương thuốc đối chiếu Effexor® XR 37,5 mg (Pfizer) Đối tượng phương pháp nghiên cứu Vi hạt bào chế phương pháp bồi dần từ nhân trơ máy bao tầng sơi, sau bao vi hạt hỗn hợp polyme EC 45 cp HPMC để kiểm sốt phóng thích hoạt chất Các tiêu chất lượng chế phẩm đánh giá theo tiêu chuẩn USP 40 chuyên luận viên nang venlafaxin phóng thích kéo dài Kết Vi hạt điều chế tá dược dính PVP K30 cho hiệu suất cao tỷ lệ hao hụt hoạt chất thấp so với HPMC E6 HPC-L Vi hạt bao lót HPMC E6 với mức tăng trọng 6,0% đạt u cầu cảm quan Vi hạt phóng thích kéo dài điều chế lớp bao EC 45 cp HPMC E15 tỷ lệ 97:3 với mức tăng trọng từ 20,0% đến 22,0% có độ hịa tan đạt yêu cầu theo USP 40 tương đương với thuốc đối chiếu Cỡ nang số phù hợp để đóng nang vi hạt phóng thích kéo dài Kết luận Đã nghiên cứu bào chế thành công viên nang cứng chứa vi hạt venlafaxin phóng thích kéo dài 37,5 mg Chế phẩm có độ phóng thích hoạt chất tương đương với thuốc đối chiếu Effexor® XR 37,5 mg đạt theo USP 40 Master’s thesis - Academic course: 2018 - 2020 Speciality: Pharmaceutical technology and Pharmaceutics Speciality code: 8720202 FORMULATION OF EXTENDED RELEASE PELLET-FILLED-CAPSULES OF VENLAFAXINE 37.5 MG Huu The Nguyen Supervisor: Assoc.Prof Dr Hau Le Introduction Venlafaxine is an antidepressant belonging to a group of drugs called serotonin reuptake inhibitors, is marketed under two solid dosage forms including immediate release tablet and extented release capsule Extended release formulations have more advantages compared to conventional formulations as it reduces dosing frequency of drugs, improves treatment efficacy and minimizes side effects Thus, the aim of this study is to formulate extended release pellet-filled-capsules of venlafaxine 37.5 mg having a similar dissolution profile to Effexor® XR 37.5 mg (Pfizer) Methods Core pellet is prepared by drug layering technique using fluid bed coating machine and then coated with polyme mixture of EC 45 cp and HPMC to control drug release Product quality is evaluated as per monograph of venlafaxine extended release capsules in USP 40 Results Core pellet prepared by using PVP K30 as a binder had advantages in terms of efficiency and drug loss rate compared to HPMC E6 and HPC-L Core pellet was sub-coated with HPMC E6 at weight gain of 6.0% to get conformity of appearance Extended release pellet prepared by coating sub-coated pellet with polyme mixture of EC 45 cp and HPMC E15 with ratio of 97:3 at weight gain from 20.0% to 22.0% complied with USP 40 and had similar dissolution profiles to those of reference drug Empty capsule shell no.3 was appropriate for filling extended release pellet Conclusion The formulation of extended release pellet-filled-capsules of venlafaxin 37.5 mg was successfully established The product had similar dissolution profiles to those of Effexor® XR 37.5 mg and complied with USP 40 MỤC LỤC MỤC LỤC i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT iv DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC CÁC HÌNH viii Đ T V N Đ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 VENLAFAXIN HYDROCLORID 1.1.1 Cấu trúc phân tử 1.1.2 Tính chất hóa lý 1.1.3 Tác dụng trị liệu 1.1.4 Kiểm nghiệm nguyên liệu venlafaxin hydroclorid chế phẩm 1.2 VI HẠT 1.2.1 Định nghĩa 1.2.2 Ưu nhược điểm 1.2.3 Phương pháp bào chế vi hạt 10 1.2.4 Tiêu chuẩn chất lượng vi hạt 11 1.3 VI HẠT PHĨNG THÍCH KÉO DÀI 12 1.3.1 Ưu điểm 12 1.3.2 Cấu trúc chế kiểm sốt phóng thích kéo dài 13 1.3.3 Bao phóng thích kéo dài thiết bị bao tầng sôi phun từ lên 16 1.3.4 Một số nghiên cứu vi hạt venlafaxin hydroclorid PTKD 21 1.4 ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG IN VITRO BẰNG THỬ NGHIỆM HÒA TAN 23 CHƯƠNG NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, HÓA CH T VÀ THIẾT BỊ 25 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.2.1 Thẩm định quy trình định lượng hoạt chất thử nghiệm hòa tan chế phẩm 26 i 2.2.2 Nghiên cứu tiền công thức 32 2.2.3 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế 33 2.2.4 Đánh giá tương đương hòa tan in vitro so với chế phẩm đối chiếu Effexor® XR 37,5 mg 42 2.2.5 Xây dựng tiêu chuẩn cho viên nang cứng chứa vi hạt venlafaxin PTKD 37,5 mg theo dõi độ ổn định chế phẩm 42 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44 3.1 KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG HOẠT CH T TRONG THỬ NGHIỆM HÒA TAN VÀ TRONG CHẾ PHẨM 44 3.1.1 Kết thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất thử nghiệm hòa tan phương pháp UV 44 3.1.2 Kết thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất chế phẩm phương pháp HPLC 47 3.2 XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ 51 3.2.1 Kết nghiên cứu tiền công thức 51 3.2.2 Bao bồi 53 3.2.3 Bao lót 61 3.2.4 Bao phóng thích kéo dài 65 3.2.5 Bào chế viên nang cứng 77 3.3 ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG HÒA TAN IN VITRO SO VỚI CHẾ PHẨM ĐỐI CHIẾU EFFEXOR® XR 37,5 MG 81 3.4 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN KỸ THUẬT VÀ THẼO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH CHẾ PHẨM 84 3.4.1 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho vi hạt PTKD 84 3.4.2 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho viên nang cứng 88 3.4.3 Theo dõi độ ổn định chế phẩm 91 CHƯƠNG BÀN LUẬN 92 4.1 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG HOẠT CH T TRONG THỬ NGHIỆM HÒA TAN VÀ TRONG CHẾ PHẨM 92 i 4.2 XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ 92 4.2.1 Nghiên cứu tiền công thức 92 4.2.2 Bào chế viên nang cứng chứa vi hạt venlafaxin PTKD 37,5 mg 92 4.3 ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG HÒA TAN IN VITRO SO VỚI CHẾ PHẨM ĐỐI CHIẾU EFFEXOR® XR 37,5 MG 95 4.4 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN KỸ THUẬT VÀ THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH CHẾ PHẨM 96 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ Đ NGHỊ 97 5.1 KẾT LUẬN 97 5.2 Đ NGHỊ 98 TÀI LIỆU THAM KHẢO 99 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Nghĩa tiếng Việt Từ viết vắt Từ nguyên gốc BCS Biopharmaceutics classification system BP British pharmacopeia Dược điển Anh CP Chinese pharmacopeia Dược điển Trung Quốc Hệ thống phân loại sinh CT dược học Cấp tốc Diffuse reflectance infrared Fourier Quang phổ biến đổi hồng transform spectroscopy ngoại phản xạ khuếch tán DSC Differential scanning calorimetry Phân tích nhiệt quét vi sai EC Ethyl cellulose EP European pharmacopeia HEC Hydroxyethyl cellulose HPC Hydropropyl cellulose HPLC High performance piquid chromatography HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose DRIFT KN Dược điển Châu Âu Sắc ký lỏng hiệu cao Khắc nghiệt MC Methyl cellulose Na CMC Natri carboxymethyl cellulose ODV O-desmethylvenlafaxine PEG Polyethylene glycol PTKD Phóng thích kéo dài PVP Polyvinyl pyrrolidone RSD Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tương đối SD Standard deviation Độ lệch chuẩn SEM Scanning electron microscope Kính hiển vi điện tử quét USP United States pharmacopeia Dược điển Mỹ UV Ultraviolet Tử ngoại VEN Venlafaxine hydroclorid DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Sự phân hủy venlafaxin điều kiện khắc nghiệt Bảng 1.2 So sánh tiêu chuẩn venlafaxin hydroclorid dược điển Bảng 1.3 Tiêu chuẩn độ hòa tan theo USP 40, thử nghiệm Bảng 1.4 Công thức tối ưu Mangesh R Bhalekar cộng 22 Bảng 1.5 Công thức tối ưu Anitha Nidadavolu 23 Bảng 2.6 Danh mục nguyên liệu 25 Bảng 2.7 Danh mục hóa chất, dung mơi 25 Bảng 2.8 Danh mục thiết bị bào chế 26 Bảng 2.9 Danh mục thiết bị kiểm nghiệm 26 Bảng 2.10 Cách pha mẫu xác định tính tuyến tính thẩm định UV 28 Bảng 2.11 Cách pha mẫu xác định tính tuyến tính thẩm định HPLC 31 Bảng 2.12 Công thức tổng quát bao bồi 33 Bảng 2.13 Thông số quy trình bao bồi 35 Bảng 2.14 Tiêu chuẩn chất lượng dự kiến cho vi hạt bao bồi 35 Bảng 2.15 Cơng thức tổng qt bao lót 37 Bảng 2.16 Thông số quy trình bao lót 38 Bảng 2.17 Tiêu chuẩn chất lượng dự kiến cho vi hạt bao lót 38 Bảng 2.18 Công thức tổng quát bao PTKD 39 Bảng 2.19 Thơng số quy trình bao PTKD 41 Bảng 2.20 Tiêu chuẩn chất lượng dự kiến cho vi hạt bao PTKD 41 Bảng 3.21 Kết độ hấp thụ dung dịch chuẩn thẩm định tính tuyến tính 45 Bảng 3.22 Kết thẩm định độ thử nghiệm hòa tan 46 Bảng 3.23 Kết thẩm định độ xác thử nghiệm hịa tan 46 Bảng 3.24 Kết thẩm định tính tương thích hệ thống HPLC 47 Bảng 3.25 Kết thẩm định tính tuyến tính phương pháp định lượng hoạt chất 49 Bảng 3.26 Kết thẩm định độ phương pháp định lượng hoạt chất 50 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 87 Tiêm dung dịch thử dung dịch chuẩn vào hệ thống sắc ký, ghi lại sắc ký đồ diện tích pic Hàm lượng (%) venlafaxin vi hạt PTKD tính theo cơng thức: venlafaxin ms Ds t s t mt M1 M2 100 Trong đó: At: diện tích pic dung dịch thử (µAu.s) As: diện tích pic dung dịch chuẩn (µAu.s) Dt: độ pha loãng dung dịch thử Ds: độ pha loãng dung dịch chuẩn ms: khối lượng cân chất chuẩn venlafaxin hydroclorid (mg) mt: khối lượng cân mẫu thử (mg) M1: khối lượng phân tử venlafaxin (277,40) M2: khối lượng phân tử venlafaxin hydroclorid (313,86) P: hàm lượng % venlafaxin hydroclorid chất chuẩn nguyên trạng Độ hòa tan Cân lượng vi hạt tương đương với viên nang cứng, tiến hành thử độ hòa tan theo điều kiện sau: Điều kiện thử nghiệm: Thiết bị: kiểu giỏ quay Mơi trường hịa tan: 900 mL nước cất Tốc độ: 100 vòng/phút Nhiệt độ: 37,0 ± 0,50C Thời điểm lấy mẫu: 2, 4, 8, 12 20 Lấy mẫu: thời điểm rút 10 mL dịch thử bù lại 10 mL môi trường hòa tan Mẫu lọc qua màng lọc 0,45 µm, pha loãng cần thiết Đo mẫu: định lượng UV, bước sóng 274 nm, cốc đo cm Nồng độ venlafaxin giải phóng thời điểm tính theo công thức: Ci t s Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Cs Dt Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 88 Phần trăm GPHC tính theo cơng thức: n % GPHC (Ci Vmt + Ci Vt ) i 100 L Trong đó: At : độ hấp thụ dung dịch thử As : độ hấp thụ dung dịch chuẩn Ci : nồng độ dung dịch thử thời điểm i (mg/mL) Cs : nồng độ dung dịch chuẩn (mg/mL) Dt : độ pha loãng dung dịch thử từ bình hịa tan thời điểm i Vmt : thể tích mơi trường hịa tan (900 mL) Vt : thể tích lấy mẫu thử thời điểm i (10 mL) L : hàm lượng venlafaxin ghi nhãn (37,5 mg) M1 : khối lượng phân tử venlafaxin (277,40) M2 : khối lượng phân tử venlafaxin hydroclorid (313,86) Yêu cầu: Tiêu chuẩn độ hòa tan Bảng 3.72 Bảng 3.72 Tiêu chuẩn độ hòa tan vi hạt PTKD Thời điểm (giờ) Độ phóng thích hoạt chất (%) 10 - 30 33 - 53 58 - 78 12 68 - 88 20 ≥ 80 3.4.2 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho viên nang cứng: USP 40 Thành phần - Hoạt chất: venlafaxin hydroclorid 42,45 mg (tương đương venlafaxin 37,5 mg) - Tá dược: suglet 25/30, PVP K30, talc, HPMC E6, HPMC E15, PEG 6000, EC 45 cp vừa đủ - Vỏ nang số Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 89 Chỉ tiêu chất lượng Chỉ tiêu chất lượng viên nang cứng trình bày Bảng 3.73 Bảng 3.73 Chỉ tiêu chất lượng viên nang cứng Chỉ tiêu Tiêu chuẩn Viên nang cứng thân màu trắng, nắp màu vàng, bên Tính chất chứa vi hạt hình cầu gần cầu, màu trắng đến vàng nhạt, trơn nhẵn Định tính Độ đồng khối lượng Phải thể phép thử định tính venlafaxin hydroclorid ± 7,5% so với khối lượng trung bình viên Lượng venlafaxin so với hàm lượng nhãn hòa tan sau thời điểm: Sau giờ: 10,0% - 30,0% Độ hòa tan Sau giờ: 33,0% - 53,0% Sau giờ: 58,0% - 78,0% Sau 12 giờ: 68,0% - 88,0% Sau 20 giờ: khơng 80,0% Hàm lượng venlafaxin từ 90,0% đến 110,0% so với Định lượng hàm lượng nhãn tính theo khối lượng trung bình viên Phương pháp kiểm nghiệm Tính chất: quan sát cảm quan Định tính: thời gian lưu pic dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu pic dung dịch chuẩn venlafaxin hydroclorid sắc ký đồ phần định lượng Độ đồng khối lượng Cân ngẫu nhiên vi hạt 20 viên nang cứng, tính khối lượng trung bình Khơng có viên có khối lượng nằm giới hạn chênh lệch so với khối lượng trung bình viên ± 7,5% Định lượng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 90 Điều kiện sắc ký: tương tự với vi hạt PTKD Cách tiến hành: Dung dịch chuẩn gốc (1,0 mg/mL) dung dịch chuẩn: tương tự với vi hạt PTKD Dung dịch thử gốc (1,0 mg/mL): lấy 10 viên nang cứng, cân xác định khối lượng trung bình vi hạt có nang, sau nghiền thành bột mịn cối sứ Cân xác lượng bột thuốc tương ứng với 50 mg venlafaxin cho vào bình định mức 50 mL Thêm mL acetonitril vào bình định mức, siêu âm 40 phút Thêm tiếp 25 mL pha động vào bình định mức, siêu âm 20 phút Bổ sung pha động đến vạch Lọc qua màng lọc 0,45 µm Pha dung dịch thử (0,25 mg/mL): hút xác mL dung dịch thử gốc cho vào bình định mức 20 mL, thêm pha động đến vạch, lắc Tiêm dung dịch thử dung dịch chuẩn vào hệ thống sắc ký, ghi lại sắc ký đồ diện tích pic Hàm lượng (%) venlafaxin so với lượng ghi nhãn tính theo cơng thức: venlafaxin t s ms Ds t mt M1 M2 100 Trong đó: At: diện tích pic dung dịch thử (µAu.s) As: diện tích pic dung dịch chuẩn (µAu.s) Dt: độ pha loãng dung dịch thử Ds: độ pha loãng dung dịch chuẩn ms: khối lượng cân chất chuẩn venlafaxin hydroclorid (mg) mt: khối lượng cân mẫu thử (mg) M1: khối lượng phân tử venlafaxin (277,40) M2: khối lượng phân tử venlafaxin hydroclorid (313,86) P: hàm lượng % venlafaxin hydroclorid chất chuẩn nguyên trạng T: khối lượng trung bình viên (mg) L: hàm lượng hoạt chất ghi nhãn (mg) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 91 Độ hịa tan Tiến hành tương tự với vi hạt PTKD 3.4.3 Theo dõi độ ổn định chế phẩm Viên nang cứng lô E05 E06 ép vỉ, đóng hộp lưu điều kiện kiện cấp tốc (CT; 40 °C/75%) khắc nghiệt (KN; 60 °C/65%) để đánh giá nhanh độ ổn định chế phẩm Các tiêu chất lượng theo dõi gồm cảm quan, định lượng, độ hòa tan Kết sau tháng theo dõi điều kiện cấp tốc khắc nghiệt trình bày Bảng 3.74 Bảng 3.74 Kết khảo sát lô E05 E06 sau tháng lưu độ ổn định Lô thử nghiệm Chỉ tiêu E05 E06 T0 CT 1T KN 1T T0 CT 1T KN 1T Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 99,02 99,16 98,83 99,28 99,17 99,10 15,58 16,30 17,72 21,18 20,38 22,86 Độ hòa tan 45,85 47,32 47,69 48,91 48,78 49,52 (%) 76,53 76,71 77,81 77,84 76,11 77,18 12 86,81 86,05 85,58 87,85 86,52 87,60 Cảm quan Định lượng (%) Kết luận Đạt Đạt Kết luận Sau tháng lưu điều kiện cấp tốc khắc nghiệt, cảm quan vi hạt khơng thay đổi, kết định lượng độ phóng thích hoạt chất thay đổi khơng đáng kể so với thời điểm ban đầu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 92 CHƯƠNG BÀN LUẬN 4.1 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG HOẠT CH T TRONG THỬ NGHIỆM HỊA TAN VÀ TRONG CHẾ PHẨM Quy trình thử độ hòa tan định lượng hoạt chất tham khảo theo chun luận viên nang venlafaxin phóng thích thích kéo dài USP 40 Kết thẩm định qui trình định lượng venlafaxin thử nghiệm hịa tan phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại chế phẩm phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao đạt yêu cầu đề Do đó, quy trình phân tích sử dụng để định lượng hoạt chất thử nghiệm hòa tan chế phẩm 4.2 XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ 4.2.1 Nghiên cứu tiền công thức Đánh giá tương thích - tương kỵ hoạt chất tá dược công đoạn quan trọng để lựa chọn tá dược phù hợp cho bào chế vi hạt Trong phạm vi nghiên cứu, đề tài tiến hành thử nghiệm tương thích - tương kỵ hoạt chất tá dược dự kiến sử dụng cho bào chế pellet nhân, bao gồm: suglet 25/30, PVP K30, talc, HPMC E6 HPC-L Kết thực nghiệm cho thấy hoạt chất venlafaxin hydroclorid khơng có dấu hiệu tượng kỵ với tá dược dự kiến sử dụng 4.2.2 Bào chế viên nang cứng chứa vi hạt venlafaxin PTKD 37,5 mg Bao bồi Pellet nhân chứa venlafaxin bào chế phương pháp bồi dần từ nhân trơ máy bao tầng sôi kiểu từ lên (Wurster) Trong đó, hoạt chất tá dược phân tán thành hỗn dịch dung mơi ethanol 96%, sau bồi lên nhân trơ suglet có kích cỡ hạt từ 600 µm đến 710 µm Suglet nhân đường cấu tạo từ sucrose tinh bột bắp, có độ cầu cao phân bố kích thước hạt hẹp, giúp tạo vi hạt có kích thước chất lượng đồng cơng thức quy trình bao phù hợp Các thơng số bao kiểm sốt q trình bao bồi gồm: tốc độ bơm nhu động, tốc độ gió vào, nhiệt độ gió vào áp suất tạo giọt phun Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 93 Hiệu suất tỷ lệ hao hụt hoạt chất phụ thuộc vào thành phần công thức thơng số q trình phun dịch Tại thời điểm trình bao bồi, vi hạt chịu tác động bốn yếu tố tốc độ bơm nhu động, tốc độ gió vào, nhiệt độ gió vào áp suất tạo giọt phun Các yếu tố tác động qua lại lẫn tác động vào trình bồi dần để tạo thành vi hạt Quá trình phun dịch đạt tối ưu giọt dịch phun tiếp xúc với nhân trơ với bay dung môi diễn tốc độ đủ chậm để giọt phun lan rộng bề mặt vi hạt đủ nhanh để tránh kết dính di chuyển thuốc vào lớp chất lỏng Kết thực nghiệm cho thấy, điều chỉnh tăng áp suất tạo giọt phun nhiệt độ gió vào giọt phun bị chia nhỏ bị sấy khơ nhanh q trình phun, dẫn đến làm giảm hiệu suất tăng tỷ lệ hao hụt hoạt chất Trong trình nghiên cứu bào chế vi hạt, đề tài khảo sát ảnh hưởng loại tá dược dính, tỷ lệ tá dược dính tỷ lệ tá dược chống dính đến hiệu suất tỷ lệ hao hụt hoạt chất Với công thức T01 T02 giảm nồng độ tá dược dính PVP K30 ethanol 96% từ 0,2% xuống 0,1% thơng số q trình phun dịch bị ảnh hưởng khơng đáng kể, hiệu suất bao bồi tỷ lệ hao hụt hoạt chất chưa cải thiện Với công thức T05 T06, thay tá dược dính PVP K30 HPMC E6 HPC-L, phải điều chỉnh tăng áp suất tạo giọt phun nhiệt độ gió vào, dẫn đến làm giảm hiệu suất tăng tỷ lệ hao hụt hoạt chất trình bao bồi Tá dược chống dính sử dụng cơng thức bào chế vi hạt bột talc, có tác dụng làm giảm kết dính vi hạt với Với công thức T03 T04, tăng tỷ lệ tá dược talc quy trình phun dịch dễ kiểm sốt hơn, điều chỉnh giảm áp suất tạo giọt phun xuống mức 0,6 - 0,8 bar, cải thiện hiệu suất tỷ lệ hao hụt hoạt chất Quá trình bào chế pellet nhân phương pháp có ưu điểm có giai đoạn sử dụng thiết bị máy bao tầng sôi Khi tìm thơng số quy trình phù hợp kiểm sốt chặt chẽ q trình vận hành tương đối ổn định, bào chế vi hạt có kích thước đồng đạt yêu cầu chất lượng Tuy nhiên, thời gian phun dịch kéo dài trình bao bồi tiến hành điều kiện nhiệt độ cao Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 94 nên vi hạt tạo thành có bề mặt khơng nhẵn Do đó, trước tiến hành bao polyme để kiểm sốt phóng thích hoạt chất cần tiến hành bao lót để làm nhẵn bề mặt vi hạt Ngoài ra, quan sát ảnh chụp SEM bề mặt cắt ngang vi hạt phân biệt rõ lớp suglet 25/30 lớp bao bồi Bao lót Để làm nhẵn bề mặt vi hạt trước tiến hành bao phóng thích kéo dài, vi hạt bao lót polyme HPMC E6 hỗn hợp dung mơi nước ethanol 96% tỷ lệ 4:6 Trong đó, bột talc chiếm tỷ lệ 2,33% đóng vai trị việc làm đầy góc cạnh bề mặt vi hạt Quá trình khảo sát thực tế lơ S01 cho thấy với mức tăng trọng 2% 4% bề mặt vi hạt cải thiện chưa đạt yêu cầu, với mức tăng trọng 6% 8% bề mặt vi hạt trơn nhẵn, đạt yêu cầu Quan sát ảnh chụp SEM bề mặt cắt ngang vi hạt phân biệt lớp bao bồi lớp bao lót Bao phóng thích kéo dài Đề tài tiến hành thăm dị cơng thức màng bao sử dụng EC 45 cp phối hợp với HPMC E6 HPMC E15 để kiểm sốt phóng thích hoạt chất vi hạt Chất hóa dẻo sử dụng PEG 6000 Hoạt chất khuếch tán qua lớp bao thông qua lỗ xốp thân nước tạo phân tử HPMC PEG 6000 màng phim hòa tan nước Kết thực nghiệm cho thấy có yếu tố ảnh hưởng đến độ phóng thích hoạt chất, bao gồm: loại HPMC sử dụng, tỷ lệ HPMC EC 45 cp mức tăng trọng lớp bao Khi phối hợp EC 45 cp với HPMC E6 tỷ lệ 90:10, tốc độ phóng thích hoạt chất nhanh so với lớp bao sử dụng EC 45 cp HPMC E15 tỷ lệ với tất mức tăng trọng từ 10% đến 40% Điều giải thích HPMC E15 tan chậm nước so với HPMC E6 nên làm chậm khuếch tán hoạt chất qua lỗ xốp thân nước Tuy nhiên, với mức tăng trọng 40% hai màng bao có tốc độ phóng thích hoạt chất nhanh thuốc đối chiếu Ngoài ra, tăng dần mức tăng trọng, lớp bao dày thuốc khó khuếch tán qua màng hơn, điều dẫn đến tốc độ phóng thích hoạt chất giảm dần Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 95 Khi giảm tỷ lệ HPMC E15 tăng tỷ lệ EC 45 cp tốc độ phóng thích hoạt chất giảm dần, điều thể công thức E02 E03 thay đổi tỷ lệ hai loại polyme từ 10:90 sang 5:95 Đề tài tiếp tục khảo sát thêm màng bao với tỷ lệ 97:3 EC 45 cp HPMC E15, kết khảo sát cho thấy với mức tăng trọng từ 20% đến 22% thuốc có độ phóng thích hoạt chất tương đương với thuốc đối chiếu đạt tiêu chuẩn USP 40 Tiến hành lặp lại thêm hai lô E05 E06 với công thức quy trình bao PTKD mức tăng trọng 20%, kết thơng số quy trình khơng có khác biệt nhiều độ hòa tan tương đương với thuốc đối chiếu, chứng tỏ quy trình có tính lặp lại khả thi nâng cấp lên quy mô sản xuất Như sử dụng hỗn hợp polyme gồm HPMC E15 EC 45 phù hợp để kiểm soát phóng thích venlafaxin với dạng bào chế pellet Kết tương đồng với nghiên cứu G Ventaka Ratnam (2013) [12] Anitha Nidadavolu (2014) [3] bào chế vi hạt venlafaxin PTKD Các nghiên cứu bao PTKD vi hạt máy bao tầng sôi kiểu phun từ lên sử dụng dung môi hữu isopropanol nước cất Trong đề tài dung môi sử dụng ethanol 96% nước cất, có ưu điểm thuận lợi sản xuất cơng nghiệp, gây độc hại khơng phải kiểm nghiệm tiêu tồn dư dung môi thành phẩm Bào chế viên nang cứng Dựa vào tỷ trọng hàm lượng hoạt chất vi hạt để xác định cỡ nang phù hợp Kết thực tế cho thấy cỡ nang số phù hợp cho vi hạt PTKD lô E05 E06 Do hạn chế mặt thiết bị nên chưa thực công đoạn nâng cỡ lơ để đóng nang thiết bị chuyên dụng, chưa đánh giá đầy đủ ảnh hưởng đặc tính vi hạt đến độ đồng khối lượng tính chất lý viên q trình vơ nang 4.3 ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG HÒA TAN IN VITRO SO VỚI CHẾ PHẨM ĐỐI CHIẾU EFFEXOR® XR 37,5 MG Một mục tiêu quan trọng đề tài bào chế chế phẩm có độ phóng thích hoạt chất tương đương với thuốc đối chiếu Effexor® XR 37,5 mg Lơ Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 96 E05 E06 tiến hành thử độ hoàn tan ba môi trường: đệm phospat 6,8; đệm natri acetat pH 4,5 acid HCl 0,1 N để so sánh với thuốc đối chiếu Kết f2 hai lô môi trường khảo sát lớn 50 chứng tỏ chế phẩm có độ phóng thích hoạt chất tương đương với thuốc đối chiếu 4.4 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN KỸ THUẬT VÀ THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH CHẾ PHẨM Kết đánh giá chất lượng viên nang cứng cho thấy tiêu chất lượng định tính, độ hòa tan định lượng đạt yêu cầu theo chuyên luận viên nang venlafaxin phóng thích kéo dài USP 40 Để tạo điều kiện thuận lợi cho việc nâng cỡ lô sản xuất, đề tài đưa tiêu chuẩn chất lượng cho viên nang cứng chứa venlafaxin PTKD 37,5 mg với tiêu: tính chất, định tính, độ đồng khối lượng, độ hòa tan định lượng Kết theo dõi độ ổn định cho thấy sau tháng lưu điều kiện cấp tốc (40 °C/75%) điều kiện khắc nghiệt (60 °C/65%) cảm quan vi hạt không thay đổi, kết định lượng độ phóng thích hoạt chất khác biệt khơng đáng kể so với thời điểm ban đầu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 97 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ Đ NGHỊ 5.1 KẾT LUẬN Qua trình thực đề tài hoàn thành mục tiêu đề sau: Thẩm định quy trình định lượng hoạt chất thử nghiệm hòa tan phương pháp UV chế phẩm phương pháp HPLC Đề tài tiến hành thẩm định quy trình định lượng venlafaxin thử nghiệm hòa tan phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại Kết thẩm định quy trình đạt tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ xác độ khoảng nồng độ từ 0,01 mg/mL đến 0,20 mg/mL Đề tài thẩm định quy trình định lượng venlafaxin chế phẩm phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao Kết cho thấy quy trình đạt u cầu tính tương thích hệ thống, tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ xác độ khoảng nồng độ từ 0,05 mg/mL đến 0,5 mg/mL Nghiên cứu xây dựng công thức quy trình bào chế viên nang cứng chứa vi hạt venlafaxin phóng thích kéo dài 37,5 mg Đề tài tiến hành khảo sát ảnh hưởng loại tá dược dính, tỷ lệ tá dược dính tỷ lệ tá dược chống dính đến q trình bao bồi Kết cho thấy công thức T03 tối ưu Vi hạt bao lót HPMC E6 với mức tăng trọng 6,0% đạt yêu cầu cảm quan Vi hạt phóng thích kéo dài điều chế với lớp bao gồm polyme EC 45 cp HPMC E15 tỷ lệ 3:97 mức tăng trọng từ 20,0% đến 22,0% có độ phóng thích hoạt chất đạt u cầu theo USP 40 tương đương với thuốc đối chiếu Effexor® XR 37,5 mg Viên nang số phù hợp để đóng nang vi hạt phóng thích kéo dài Xây dựng tiêu chuẩn cho chế phẩm Đề tài xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật phương pháp kiểm nghiệm cho chế phẩm gồm tiêu: tính chất, định tính, độ đồng khối lượng, độ hòa tan định lượng Đánh giá tương đương hịa tan so với chế phẩm Effexor® XR 37,5 mg Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 98 Đề tài tiến hành thử nghiệm tương đương hịa tan mơi trường nước cất ba môi trường HCl 0,1 N; đệm acetat pH 4,5; đệm phosphat pH 6,8 Kết cho thấy viên nghiên cứu có độ phóng thích hoạt chất tương đương với thuốc đối chiếu Effexor® XR 37,5 mg mơi trường khảo sát với giá trị f2 lớn 50 5.2 Đ NGHỊ Để đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nang cứng chứa vi hạt venlafaxin phóng thích kéo dài 37,5 mg” hoàn chỉnh, xin đề nghị: - Thực nâng cấp cỡ lô quy mô pilot, thẩm định quy trình lơ liên tiếp - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định xác định tuổi thọ sản phẩm - Đánh giá tương đương sinh học chế phẩm với thuốc đối chiếu Effexor® XR 37,5 mg - Triển khai quy trình sản xuất quy mơ cơng nghiệp Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 99 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Dược thư quốc gia Việt Nam 2015, Nhà xuất Y học, tr 1463-1465 Lê Quan Nghiệm (2007), “Sinh dược học hệ thống trị liệu mới”, Nhà xuất Y học, TP HCM, tr 50-55 Tiếng Anh nitha Nidadavolu (2014), “Formulation development and in vitro characterization of sustained release pellets of venlafaxine HCl”, PharmaTutor, 2014, (1), pp 129156 B Koteswara Rao K R Manjula, K Suresh Babu1, C Rambabu1 (2015), “Validation of stability indicating RP-HPLC method for the assay of venlafaxine in pharmaceutical dosage form”, Der Pharmacia Lettre, 2015, (3), pp 247-256 British Pharmacopeia 2018, pp 2119-2122 Chinese Pharmacopeia 2015, pp 1688 C T Rhodes, S C Porter (1998), “Coatings for controlled-release drug delivery systems”, Drug development and industrial pharmacy, 24 (12), pp 1139-1154 Deb Ratul, Ahmed Abdul Baquee (2013), “Pellet and pelletization techniques: critical review”, Int Res J Pharm., 2013, (4), pp 90-95 D Jones, E Godek (2017), “Development, optimization, and scale-up of process parameters: Wurster coating”, Developing solid oral dosage forms, pp 997-1014 10 Girish S Sonar, Swati S Rawat (2015), “Wurster technology: Process variables involved and Scale up science”, IPPT, Vol (1), pp 100-109 11 Gursharanjit Singh, Bijaya Ghosh, Kaushalkumar Dave, Vanita Somsekhar (2008), “Screening of venlafaxine vydrochloride for transdermal delivery: Passive diffusion and iontophoresis”, AAPS PharmSciTech, Vol 9, No 3, pp 791-797 12 G Venkata Ratnam, G Ravi, G Harish (2013), “Formulation of venlafaxine sustained release capsule dosage form”, Journal of chemical and pharmaceutical sciences, Vol 6, Issue 1, pp 8-12 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 100 13 Kammili Lavanya, Sachin S Mali, Ashok A Hajare, Dr Durgacharan Arun Bhagwat (2011), “Pelletization technology: quick review”, International journal of pharmaceutical sciences and research, Vol (6), pp 1337-1355 14 L S Bernardi, Paulo R Oliveira (2009), “Characterization of venlafaxine hydrocloride and compatibility studies with pharmaceutical excipients”, J Therm anal calorim (2009) 97, pp 729-733 15 Mangesh R Bhalekar, A Madgulkar, Sumedha S Andure (2017), “Formulation and evaluation of sustained release pellets of venlafaxine hydrocloride”, International journal of applied research 2017; 3(5), pp 793-799 16 Mircea Hirjau (2011), “Pelletization technique used in pharmaceutical fields”, Practica farmaceutică - Vol 4, Nr 3-4, An 2011, pp 206-211 17 Mr Samir J Shah, Dr Paresh B Shah, Dr Mukesh S Patel, Dr Mukesh R Patel (2015), “ review on extended release drug delivery system and multiparticulate system”, World journal of pharmaceutical research, Volume 4, Issue 8, pp 724-747 18 M Srujan Kumar, Binayak Das, S.V.S.Rama Raju (2012), “Formulation and evaluation of multiunit pellet system of venlafaxine hydrocloride”, Journal of pharmaceutical and biomedical sciences, 2012, 18 (05), pp 1-12 19 Patel Kundan K (2012), “ n overview: extended release matrix technology”, International journal of pharmaceutical and chemical sciences, Vol (2), pp 828-843 20 Politis SN, Rekkas DM (2011), “Pelletization processes for pharmaceutical applications: a patent review”, Recent pat drug delivery formulation 2011;5, pp 61-78 21 Punia Supriya, Bala Rajni, A.C Rana (2012), “Pelletization techniques: a literature review”, International research journal of pharmacy 2012;3 (3), pp 43-47 22 Rehana Begum A., Ganesh N S., Vineeth Chandy (2019), “ study on different pellet formation techniques and its evaluation parameters-a review”, Int J Curr Pharm Res, Vol 11, Issue 2, pp 7-13 23 Saikat Roy, Srinivasulu Aitipamula, Ashwini Nangia (2005), “Thermochemical analysis of venlafaxine hydrocloride polymorphs 1-5”, Crystal growth & design 2005, Vol.5, No 6, pp 2268-2276 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 101 24 Samira El Mafadi, Murielle Hayert, Denis Poncelet (2003), “Fludization control in the Wurster coating process”, Chem Ind 57 (12), pp 641-644 25 Saurabh Srivastava, Garima Mishra (2010), “Fluid bed technology: Overview and parameters for process selection”, International journal of pharmaceutical sciences and drug research 2010; 2(4), pp 236-246 26 Srinivasarao K, K Sai Lakshmi Jyothirmai, N Rama Rao (2017), “Pellets and pelletization techniques: a review”, Int J Res Pharm Chem 2017,7, pp 141-147 27 United States Pharmacopeia USP 40, pp 4293-4295 28 Veena MC (2013), “Pelletization technique in drug delivery system - a review”, International journal of pharmaceutical development & technology;3 (1), 2013, pp 13-22 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... hợp để đóng nang vi hạt phóng thích kéo dài Kết luận Đã nghiên cứu bào chế thành công vi? ?n nang cứng chứa vi hạt venlafaxin phóng thích kéo dài 37,5 mg Chế phẩm có độ phóng thích hoạt chất tương... ngoại chế phẩm phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao Xây dựng cơng thức quy trình bào chế vi hạt venlafaxin phóng thích kéo dài vi? ?n nang cứng chứa vi hạt venlafaxin phóng thích kéo dài 37,5 mg Đánh... thích kéo dài Trên thị trường Vi? ??t Nam chế phẩm chứa venlafaxin hydroclorid dạng phóng thích kéo dài chủ yếu nhập ngoại Do đó, đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế vi? ?n nang cứng chứa vi hạt venlafaxin phóng