Nghiên cứu bào chế viên nang mềm cho hệ phân tán nano chứa cao chiết trinh nữ hoàng cung

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN MINH LUÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG MỀM CHO HỆ PHÂN TÁN NANO CHỨA CAO CHIẾT TRINH NỮ HOÀNG CUNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017 II BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH NGUYỄN MINH LUÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG MỀM CHO HỆ PHÂN TÁN NANO CHỨA CAO CHIẾT TRINH NỮ HỒNG CUNG Chun ngành : Cơng nghệ dƣợc phẩm & Bào chế Mã số : 62720402 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC Giảng viên hƣớng dẫn: TS TRƢƠNG CÔNG TRỊ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017 III MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VII DANH MỤC CÁC HÌNH VIII DANH MỤC CÁC BẢNG IX ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan TRINH NỮ HOÀNG CUNG (TNHC) .3 1.1.1 Đặc điểm hình thái 1.1.2 Đặc điểm phân bố - sinh thái 1.1.3 Tổng quan thành phần hóa học chi Crinum TNHC 1.1.4 Tác dụng sinh học công dụng TNHC 1.1.5 Một số dạng bào chế có chứa TNHC thị trƣờng 1.2 Tổng quan hệ phân tán nano .8 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Phƣơng pháp bào chế 1.2.3 Nano nhũ tƣơng .10 1.2.3 Phân tích tính chất lý hóa hệ phân tán 13 1.2.4 Các nghiên cứu hệ phân tán môi trƣờng thân nƣớc 17 1.2.5 Sơ lƣợc viên nang mềm 18 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 23 2.1.1 Nguyên vật liệu .23 2.1.2 Trang thiết bị 24 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Khảo sát độ tan cao TNHC crinamidin tá dƣợc 25 2.2.2 Thiết lập cơng thức quy trình điều chế HPT nano-TNHC 10% 25 2.2.3 Phân tích tính chất hóa lý HPT nano-TNHC (100 g/mẫu) 27 IV 2.2.4 Đánh giá độ ổn định hóa lý HPT nano TNHC 10% (100 g/mẫu) thời điểm khác 30 2.2.5 Nâng cỡ lô HPT nano-TNHC quy mô 1000 g/lô 30 2.2.6 Thiết lập quy trình bào chế viên nang mềm chứa hệ phân tán nanoTNHC 10% 31 2.2.7 Đánh giá tính chất hóa lý dự thảo tiêu chuẩn sở cho sản phẩm viên nang mềm 31 2.2.8 Theo dõi đánh giá độ ổn định sản phẩm 31 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 32 3.1 Khảo sát độ tan cao TNHC crinamidin tá dƣợc 32 3.1.1 Độ tan cao TNHC tá dƣợc phƣơng pháp bán định lƣợng 32 3.1.2 Khảo sát độ tan crinamidin cao TNHC tá dƣợc HPLC .32 3.2 Thiết lập cơng thức quy trình điều chế HPT nano TNHC 10% 33 3.2.1 Khảo sát chất ổn định tỉ lệ khác 33 3.2.2 Khảo sát thông số tốc độ khuấy máy khuấy tốc độ cao 35 3.2.3 Công thức HPT nano TNHC 10% sau khảo sát 36 3.2.4 Quy trình điều chế HPT nano TNHC 10% (100 g/mẫu) 36 3.2.5 Các tiêu đánh giá sơ độ ổn định công thức HPT nano TNHC 10% 37 3.3 Đánh giá tính chất hóa lý HPT nano-TNHC (100 g/mẫu) 38 3.3.1 Tính chất 38 3.3.2 Kích thƣớc phân bố kích thƣớc tiểu phân 38 3.3.3 Thế zêta 39 3.3.4 Định tính 39 3.3.5 Định lƣợng hàm lƣợng hoạt chất hệ phân tán phƣơng pháp HPLC .40 V 3.3.6 Độ nhớt 43 3.3.7 pH 44 3.4 Đánh giá độ ổn định HPT nano-TNHC 10% thời điểm khác .45 3.4.1 Độ ổn định hóa lý HPT nano TNHC điều kiện dài hạn 46 3.4.2 Theo dõi thay đổi hàm lƣợng crinamidin HPT môi trƣờng pH = 1,2 pH = 6,8 .46 3.4.3 Đánh giá kích thƣớc tiểu phân zêta HPT môi trƣờng pH = 1,2 pH = 6,8 theo thời gian 47 3.5 Nâng cỡ lô HPT nano-TNHC quy mô 1000 g/lô 48 3.5.1 Công thức bào chế HPT nano TNHC 10% .48 3.5.2 Quy trình điều chế HPT nano TNHC 10% .48 3.5.3 Đánh giá tính chất hóa lý HPT nano-TNHC (1000 g/lô) 49 3.5.4 Dự thảo tiêu chất lƣợng cho HPT nano-TNHC (1000 g/lô) .51 3.6 Thiết lập quy trình bào chế viên nang mềm chứa HPT nano-TNHC 10% 51 3.6.1 Công thức thành phần dịch thuốc cho viên nang mềm quy mô 1000 g/lô 52 3.6.2 Công thức thành phần dịch vỏ nang đƣợc khảo sát 52 3.7 Phân tích tính chất hóa lý dự thảo tiêu chuẩn sở cho sản phẩm viên nang mềm chứa HPT nano-TNHC 10% .56 3.7.1 Tính chất 56 3.7.2 Độ đồng khối lƣợng 56 3.7.3 Độ rã 57 3.7.4 Kích thƣớc phân bố kích cỡ tiểu phân 57 3.7.5 Định tính 58 3.7.6 Định lƣợng crinamidin viên nang mềm 58 3.7.7 pH 58 VI 3.8 Theo dõi đánh giá độ ổn định hóa lý sản phẩm viên nang mềm 60 3.8.1 Tính chất 60 3.8.2 Kích thƣớc phân bố kích cỡ tiểu phân 60 3.8.3 Định lƣợng crinamidin viên nang mềm chứa HPT nano TNHC 10% điều kiện dài hạn 61 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 63 4.1 Kết luận 63 4.2 Đề nghị 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO 64 VII DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Từ nguyên Ý nghĩa HPH High Pressure Homogenization Đồng hóa dƣới áp suất cao HPLC High Performance Liquid Sắc ký lỏng hiệu cao Chromatography HPT Hệ phân tán Hệ phân tán KHV Kính hiển vi Kính hiển vi NLC Nanostructured Lipid Carriers Giá mang lipid cấu trúc nano PdI Polydispersity Index Chỉ số đa phân tán PEG Polyethylenglycol Polyethylenglycol Rpm Revolutions per minute Vòng phút RSD Relatively Standard Deviation Độ lệch chuẩn tƣơng đối SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn SKLM Sắc ký lớp mỏng Sắc ký lớp mỏng SLN Solid Lipid Nanoparticles Tiểu phân nano lipid rắn TB Trung bình Trung bình TNHC Trinh Nữ Hồng Cung Trinh nữ hồng cung VIII DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Các cấu trúc hóa học alkaloid khung crinin Hình 1.2 Cơng thức hóa học crinamidin Hình 1.3 Cấu trúc hóa học alkaloid khung lycorin Hình 1.4 Cấu trúc hóa học flavonoid chi Crinum Hình 1.5 Một số dạng bào chế có chứa TNHC thị trƣờng Hình 1.6 Phƣơng pháp bào chế tiểu phân nano Hình 1.7 Phân loại nano nhũ tƣơng 10 Hình 1.8 Quy trình HPH nhiệt độ cao 11 Hình 1.9 Cơ chế ổn định tiểu phân nhờ lực đẩy tĩnh điện 16 Hình 1.10 Cơ chế ổn định tiểu phân nhờ hiệu ứng không gian 16 Hình 1.11 Động lực học trình di chuyển nƣớc suốt giai đoạn sấy viên nang mềm 22 Hình 3.1 Độ tan cao TNHC tá dƣợc 32 Hình 3.2 Biểu đồ phân bố kích thƣớc tiểu phân tốc độ khuấy 35 Hình 3.3 Quy trình điều chế hệ phân tán nano chứa cao TNHC (100 g/mẫu) 36 Hình 3.4 Biểu đồ phân bố kích thƣớc tiểu phân HPT nano TNHC 10% môi trƣờng khác 38 Hình 3.5 Biểu đồ zêta HPT nano TNHC 10% môi trƣờng nƣớc 39 Hình 3.6 Kết định tính SKLM phun thuốc thử Dragendroff 40 Hình 3.7 Đồ thị biểu thị tƣơng quan nồng độ diện tích đỉnh 41 Hình 3.8 Sắc ký đồ HPLC mẫu chuẩn crinamidin 43 Hình 3.9 Sắc ký đồ HPLC HPT nano TNHC 10% 43 Hình 3.10 Quy trình điều chế hệ phân tán nano chứa cao TNHC (1000 g/lơ) 48 Hình 3.11 Sơ đồ quy trình sản xuất viên nang mềm 53 Hình 3.12 Biểu đồ phân bố kích thƣớc tiểu phân viên nang mềm chứa HPT nano TNHC 10% sau tháng bảo quản nhiệt độ 30 ± oC, độ ẩm 75 ± 5% 61 Hình 3.13 Hàm lƣợng crinamidin viên nang mềm theo thời gian bảo quản nhiệt độ 30 ± oC, độ ẩm 75 ± 5% 62 IX DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Một số nguyên liệu nghiên cứu 23 Bảng 2.2 Một số trang thiết bị dùng nghiên cứu 24 Bảng 3.1 Độ tan crinamidin cao TNHC tá dƣợc 33 Bảng 3.2 Các tỉ lệ khác chất ổn định đƣợc khảo sát 34 Bảng 3.3 Phân bố kích thƣớc hạt, PdI zêta HPT nano TNHC 10% 34 Bảng 3.4 Kết khảo sát tốc độ khuấy 35 Bảng 3.5 Phân bố kích thƣớc hạt, PdI HPT mơi trƣờng (n = 3) 38 Bảng 3.6 Sự tƣơng quan nồng độ diện tích đỉnh 41 Bảng 3.7 Kết độ lập lại quy trình định lƣợng crinamidin mẫu chuẩn 42 Bảng 3.8 Kết độ lập lại quy trình định lƣợng crinamidin HPT 10% 42 Bảng 3.9 Kết đo độ nhớt HPT nano TNHC 10% 44 Bảng 3.10 Kết đo pH HPT nano TNHC 10% 44 Bảng 3.11 Kết khảo sát tính chất lý hóa HPT nano TNHC mẫu 45 Bảng 3.12 Kết khảo sát độ ổn định HPT nano TNHC điều kiện dài hạn 46 Bảng 3.13 Sự thay đổi hàm lƣợng crinamidin HPT môi trƣờng pH = 1,2 46 Bảng 3.14 Sự thay đổi hàm lƣợng crinamidin HPT môi trƣờng pH = 6,8 47 Bảng 3.15 Kích thƣớc hạt zêta HPT mơi trƣờng pH = 1,2 47 Bảng 3.16 Kích thƣớc hạt zêta, PdI kiểu phân bố HPT môi trƣờng pH = 6,8 47 Bảng 3.17 Kết khảo sát tính chất lý hóa HPT nano TNHC lô 50 Bảng 3.18 Dự thảo tiêu chuẩn chất lƣợng cho HPT nano-TNHC (1000 g/lô) 51 Bảng 3.19 Độ đồng khối lƣợng viên nang mềm 56 Bảng 3.20 Kết thử độ rã viên nang mềm chứa HPT nano 10% 57 Bảng 3.21 Phân bố kích thƣớc hạt, PdI HPT môi trƣờng (n = 3) 58 Bảng 3.22 Kết đo pH HPT nano TNHC 10% viên nang mềm 59 Bảng 3.23 Dự thảo tiêu chuẩn sở cho sản phẩm 60 Bảng 3.24 Phân bố kích thƣớc tiểu phân viên nang mềm chứa HPT nano TNHC 10% điều kiện dài hạn 61 X LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan công trình nghiên cứu tơi Các số liệu kết nêu luận văn trung thực chƣa đƣợc cơng bố cơng trình khác Nguyễn Minh Ln 54 2.2.6.3 Mơ tả quy trình pha chế Chuẩn bị nguyên vật liệu: Tất nguyên phụ liệu trƣớc đƣa vào sản xuất phải có phiếu kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn chất lƣợng theo yêu cầu, đƣợc cân theo công thức để riêng Phịng, máy móc, dụng cụ cân, đong pha chế phải khô, sạch, không lẫn mùi lạ Ngƣời pha chế phải thực qui chế vệ sinh an toàn lao động Pha chế dịch thuốc: Pha dầu: cho 100 g cao TNHC vào 450 g Plurol® Oleique CC 497, khuấy tốc độ 500 vòng/phút, nhiệt độ 50 oC cao tan hoàn toàn Pha thân nƣớc: phân tán Cremophor RH 40, Transcutol HP vào PEG 400, khuấy pha thân nƣớc tốc độ 500 vòng/phút vòng phút đến pha thân nƣớc đƣợc phân tán hoàn toàn Phối hợp pha dầu vào pha thân nƣớc: cho từ từ pha dầu vào pha thân nƣớc kết hợp với khuấy máy khuấy tốc độ cao tốc độ 5.000 vòng/phút thời gian phút để tạo HPT nano-TNHC Sau đó, hạ tốc độ từ từ ngừng hẳn Bảo ôn dịch thuốc nhiệt độ 28 – 30 oC Pha chế dịch vỏ nang: Gia nhiệt bồn nấu gelatin 85 oC Cho glycerin vào bồn nấu Khuấy 10 phút Cho Na benzoate, Kali sorbat, Titan dioxyd, Brow HT, Sunset yellow, Ethyl vanilin vào khuấy cho tan hoàn toàn với thời gian khuấy 50 – 60 phút, tốc độ khuấy 50 rpm Khi nhiệt độ bồn đạt 80 oC, cho gelatin đƣợc ngâm trƣơng nở hoàn toàn Khuấy 20 phút Tiến hành trộn hút chân không với điều kiện: + Tốc độ khuấy trộn: 38 rpm + Nhiệt độ khuấy trộn: 70 – 80 oC + Áp suất: từ - 0,5 đến – 0,7 mpa + Thời gian hút chân không: 15 – 30 phút Lấy dịch vỏ nang đƣa vào phịng bảo ơn, chuyển vào phịng đóng nang, giữ nhiệt độ 60 oC Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 55 Đóng nang:  Nhiệt độ phịng đóng nang: 20 – 23 oC Độ ẩm RH < 35%  Đóng nang dƣới điều kiện: + Khn ép: OBLONG 20 + Nhiệt độ thùng chứa dịch thuốc: 30 – 35 oC + Nhiệt độ thùng chứa dịch vỏ nang: 60 oC + Nhiệt độ hộp trải (trái, phải): 60 oC ± oC + Nhiệt độ trống làm lạnh: 20 oC ± oC + Nhiệt độ Wedge: 36 oC ± oC + Nhiệt độ Hopper: 30 oC ± oC + Tốc độ máy: 2,8 ± 0,5 rpm + Độ dày màng gelatin: 0,7 mm ± 10% + Khối lƣợng dịch thuốc: 1,015 ± 5% mg + Khối lƣợng dịch vỏ nang: 420 ± 30 mg + Tốc độ lồng sấy: 35 Hz ± 10 Hz  Sấy động dƣới điều kiện: + Sấy sau đóng nang, chuyển nang vào lồng sấy số sấy 10 – 15 phút + Sấy lồng sấy số 1,5 – + Sấy lồng sấy số số 4, lồng sấy 30 phút  Sấy tĩnh dƣới điều kiện: + Nhiệt độ phòng sấy: 20 – 24 oC Độ ẩm RH < 20% + Trải nang lên khay sấy, sấy 12 Biệt trữ đóng gói:  Lấy mẫu kiểm nghiệm bán thành phẩm  Chuyển vào kho biệt trữ, dán nhãn chờ đóng gói  Kiểm nghiệm thành phẩm Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 56 3.7 PHÂN TÍCH TÍNH CHẤT HĨA LÝ VÀ DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ CHO SẢN PHẨM VIÊN NANG MỀM CHỨA HPT NANOTNHC 10% 3.7.1 Tính chất Khi quan sát mắt thƣờng, viên nang mềm có màu nâu đồng gờ nối vỏ nang Dịch thuốc nang dạng lỏng đồng có màu nâu sẫm, dễ dàng phân tán vào môi trƣờng nƣớc 3.7.2 Độ đồng khối lƣợng Bảng 3.19 Độ đồng khối lƣợng viên nang mềm Khối lƣợng viên nang Khối lƣợng vỏ nang Khối lƣợng dịch thuốc (g) (g) (g) 1,409 0,372 1,037 1,410 0,373 1,037 1,407 0,364 1,043 1,414 0,377 1,037 1,407 0,367 1,040 1,410 0,371 1,039 1,414 0,374 1,030 1,408 0,369 1,039 1,415 0,380 1,035 10 1,410 0,372 1,038 11 1,408 0,367 1,041 12 1,409 0,365 1,044 13 1,410 0,373 1,037 14 1,408 0,371 1,037 15 1,411 0,372 1,039 16 1,410 0,369 1,041 17 1,406 0,363 1,043 STT Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 57 18 1,410 0,371 1,039 19 1,411 0,372 1,039 20 1,408 0,365 1,043 Trung bình viên 1,039 Trung bình viên + 7,5% 1,117 Trung bình viên – 7,5% 0,961 Giá trị lớn 1,044 Giá trị nhỏ 1,035 Nhận xét: Khối lƣợng dịch thuốc 20 viên thử nghiệm nằm khoảng ± 7,5% so với khối lƣợng dịch thuốc trung bình (0,961 g – 1,117 g) 3.7.3 Độ rã Bảng 3.20 Kết thử độ rã viên nang mềm chứa HPT nano 10% Viên Thời gian rã viên nang mềm phút 15 giây phút 30 giây phút 35 giây phút 20 giây phút 15 giây phút 52 giây Nhận xét: Thời gian rã viên phù hợp với yêu cầu thử độ rã viên nang mềm theo tiêu chuẩn DĐVN IV 3.7.4 Kích thƣớc phân bố kích cỡ tiểu phân Kích thƣớc trung bình phân bố kích cỡ tiểu phân viên nang mềm chứa HPT nano TNHC 10% đƣợc trình bày cụ thể Bảng 3.21 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 58 Bảng 3.21 Phân bố kích thƣớc hạt, PdI HPT môi trƣờng (n = 3) Mơi trƣờng Kích thƣớc trung bình Kiểu phân bố PdI tiểu phân (nm) Nƣớc 167,5 ± 2,63 đỉnh 0,298 ± 0,005 pH = 1,2 271,9 ± 1,32 đỉnh 0,398 ± 0,003 pH = 6,8 187,6 ± 2,21 đỉnh 0,345 ± 0,007 Nhận xét: HPT nano TNHC 10% viên nang mềm có kích thƣớc tiểu phân trung bình khoảng 200 nm Kích thƣớc HPT đo đƣợc môi trƣờng nƣớc môi trƣờng pH = 6,8 chênh lệch không lớn, nhƣng pH = 1,2 kích thƣớc tiểu phân lớn hơn, kiểu phân bố đỉnh mức độ phân tán tiểu phân mức độ trung bình Khi HPT đƣợc đóng vào nang mềm khơng có thay đổi nhiều kích thƣớc hạt, kiểu phân bố PdI Do HPT nano TNHC 10% thích hợp để đóng vào viên nang mềm 3.7.5 Định tính Phƣơng pháp thử tiến hành tƣơng tự Mục 2.2.3.4 Kết quả: Mẫu thử cho phản ứng đặc trƣng alkaloid 3.7.6 Định lƣợng crinamidin viên nang mềm Quy trình chuẩn bị mẫu để xác định hàm lƣợng crinamidin viên nang mềm chứa HPT nano TNHC 10% tiến hành tƣơng tự Mục 2.2.3 Hàm lƣợng crinamidin viên nang mềm 98,5 ± 1,03% so với hàm lƣợng lý thuyết 3.7.7 pH Kết đo pH HPT nano TNHC 10% viên nang mềm đƣợc thể Bảng 3.22 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 59 Bảng 3.22 Kết đo pH HPT nano TNHC 10% viên nang mềm STT Lần đo Kết 1 6,25 2 6,35 3 6,25 TB 6,28 SD 0,058 RSD% 0,09% Nhận xét: Kết đo pH HPT nano TNHC 10% viên nang mềm khơng thay đổi có ý nghĩa thống kê so với giá trị pH HPT chƣa đóng nang Tiêu chuẩn sở đƣợc dự thảo dựa tính chất lý hóa hệ phân tán, bao gồm tiêu kiểm nghiệm sau: Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 60 Bảng 3.23 Dự thảo tiêu chuẩn sở cho sản phẩm STT Chỉ tiêu Tính chất Yêu cầu mức chất lƣợng Phƣơng pháp thử (dự kiến) Nang mềm, màu nâu đồng Quan sát mắt thƣờng Độ đồng ± 7,5 % so với khối lƣợng Phụ lục 11.3 – DĐVN IV khối lƣợng trung bình viên Độ rã Khơng q 30 phút Kích thƣớc Kích thƣớc trung bình Quan sát KHV phân bố kích dƣới 300 nm PdI < 0,4 Nhiễu xạ tia laser Phải thể phản ứng Phƣơng pháp hóa học định tính alkaloid Phƣơng pháp SKLM Định lƣợng Hàm lƣợng crinamidin Phƣơng pháp HPLC crinamidin 90 – 110% so với hàm Phụ lục 11.6 – DĐVN IV cỡ tiểu phân Định tính lƣợng lý thuyết pH 2,5 – 7,5 Máy đo pH 3.8 THEO DÕI VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH HÓA LÝ CỦA SẢN PHẨM VIÊN NANG MỀM 3.8.1 Tính chất Sau tháng bảo quản nhiệt độ 30 ± oC, độ ẩm 75 ± 5%, quan sát không thấy có thay đổi hình thức bên ngồi viên Dịch thuốc nang màu nâu sẫm, dễ dàng phân tán vào mơi trƣờng nƣớc 3.8.2 Kích thƣớc phân bố kích cỡ tiểu phân Kích thƣớc phân bố kích cỡ tiểu phân viên nang mềm chứa HPT nano TNHC 10% sau tháng bảo quản nhiệt độ 30 ± oC, độ ẩm 75 ± 5% đƣợc trình bày cụ thể Bảng 3.24 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 61 Bảng 3.24 Phân bố kích thƣớc tiểu phân viên nang mềm chứa HPT nano TNHC 10% điều kiện dài hạn Chỉ tiêu Sau bào chế Sau tháng Sau tháng 170,63 ± 2,32 174,89 ± 1,75 175,57 ± 1,84 đỉnh đỉnh đỉnh 0,222 ± 0,005 0,235 ± 0,007 0,261 ± 0,004 Kích thƣớc trung bình (nm) Kiểu phân bố PdI Sau bào chế Sau tháng Sau tháng Hình 3.12 Biểu đồ phân bố kích thƣớc tiểu phân viên nang mềm chứa HPT nano TNHC 10% sau tháng bảo quản nhiệt độ 30 ± oC, độ ẩm 75 ± 5% Nhận xét: Kết Bảng 3.24 Hình 3.12 cho thấy sau tháng bảo quản nhiệt độ 30 ± o C, độ ẩm 75 ± 5% kích thƣớc tiểu phân, kiểu phân bố dải phân bố kích cỡ tiểu phân viên nang mềm chứa HPT nano 10% thay đổi không đáng kể 3.8.3 Định lƣợng crinamidin viên nang mềm chứa HPT nano TNHC 10% điều kiện dài hạn Khảo sát độ ổn định viên nang mềm chứa HPT nano TNHC 10% cách định lƣợng hàm lƣợng crinamidin HPT sau đóng nang sau tháng bảo quản điều kiện tránh ánh sáng nhiệt độ 30 ± oC, độ ẩm 75 ± 5% Kết định lƣợng thể Hình 3.13 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 62 110 % crinamidin mẫu 100 ± 0,15 100 97,5 ± 0,14 96,2 ± 0,18 Sau tháng Sau tháng 90 80 70 60 50 Ban đầu Hình 3.13 Hàm lƣợng crinamidin viên nang mềm theo thời gian bảo quản nhiệt độ 30 ± oC, độ ẩm 75 ± 5% Nhận xét: Kết Hình 3.13 cho thấy hàm lƣợng crinamidin viên nang mềm có giảm dần theo thời gian bảo quản Tuy nhiên, hàm lƣợng khoảng cho phép (90 – 110% so với hàm lƣợng lý thuyết) Do đó, cần phải tiếp tục theo dõi hàm lƣợng crinamidin viên nang mềm điều kiện dài hạn sau 6, 12, 24 tháng Nhìn chung, sau thời gian bảo quản điều kiện dài hạn tháng, tiêu cảm quan, kích thƣớc hàm lƣợng viên nang mềm đạt theo dự thảo tiêu chuẩn Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 63 CHƢƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 4.1 KẾT LUẬN Trên sở cơng thức quy trình bào chế đề tài “Nghiên cứu điều chế phân tích tính chất lý hóa HPT nano chứa cao TNHC”, Lê Quang Châu cộng thực Đề tài tiếp tục tối ƣu hóa cơng thức nâng cao hàm lƣợng cao TNHC công thức bào chế từ 7,5% nâng lên 10% để phát triển viên nang mềm thu đƣợc kết nghiên cứu nhƣ sau: Khảo sát lại độ tan cao THNC crinamidin tá dƣợc đƣợc chọn lựa, đồng thời tiến hành khảo sát tỉ lệ chất ổn định thông số tốc độ khuấy máy khuấy tốc độ cao, để lựa chọn đƣợc công thức tối ƣu cho HPT 10% Công thức sau đƣợc tối ƣu hóa, đề tài tiến hành đánh giá tính chất lý hóa đánh giá độ ổn định HPT 10% Hệ phân tán điều chế đƣợc ổn định hóa lý tháng, thể chất phù hợp để phát triển viên nang mềm có kích thƣớc trung bình nhỏ 300 nm với dải phân bố kích thƣớc hẹp Do đó, đề tài tiếp tục nâng cỡ lô HPT lên quy mô 1000 g/lơ, tiến hành đánh giá tính chất hóa lý hệ HPT nano TNHC 10% quy mô 1000 g/lô độ đồng lặp lại so với mẫu HPT 10% quy mô 100 g/mẫu Đề tài tiến hành thiết lập quy trình bào chế viên nang mềm chứa HPT nano TNHC 10% đánh giá đầy đủ tính chất hóa lý để đƣa dự thảo tiêu chuẩn chất lƣợng cho sản phẩm Theo dõi độ ổn định hóa lý sản phẩm, kết chứng minh sản phẩm ổn định 03 tháng bảo quản điều kiện dài hạn 4.2 ĐỀ NGHỊ Để hoàn thiện phần bào chế sản phẩm, đề tài cần tiếp tục thực hiện: Tiếp tục theo dõi độ ổn định sản phẩm viên nang mềm điều kiện dài hạn Nâng cỡ lô nghiên cứu lên quy mô pilot thẩm định quy trình sản xuất sản phẩm Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Đỗ Tất Lợi (2011), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, NXB Y học – Thời đại, tr 510 – 512 Lê Quang Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa, Bào chế sinh dƣợc học – Tập 2, Nhà xuất giáo dục, Hà Nội, 2007 Mai Đình Trị, Nguyễn Cơng Hào, Lê Việt Tiến (2003), Một số hợp chất phân lập từ tươi (Crinum latifolium L.), Hội nghị hóa học toàn quốc lần thứ IV, tr 120 – 123 Nguyễn Hữu Lạc Thủy, Nguyễn Hồng Thiên Thanh, Võ Thị Bạch Huệ (2013), Phân lập xây dựng chất chuẩn Crinamidin từ TNHC (Crinum latifolium L Amaryllidaceae), Tạp chí dƣợc học, số 441, trang 38 – 41 Nguyễn Minh Đức, Trƣơng Công Trị, Tiểu phân nano – Kỹ thuật bào chế, phân tích tính chất ứng dụng ngành dƣợc, Nhà xuất y học, Tp.HCM, 2010 Nguyễn Thị Ngọc Trâm, Phan Thị Phi Phi, Phan Thị Thu Anh, Nguyễn Văn Đô (2013), „Tác dụng tăng cƣờng chức miễn dịch chuyên nhiệm chống ung thƣ Crilin T”, Tạp chí Dược học, 445, tr 22 – 26 Nguyễn Thị Ngọc Trâm, Trần Công Khánh (2012), “Trinh nữ Crila- Crinum latifolium L var crilae Tram & Khanh, var n – thứ loài Crinum latifolium L (Họ náng – Amaryllidaceae) Việt Nam”, Tạp chí dƣợc học, 34 (2), trang 190 – 193 Nguyễn Thị Tuyết Lan, Chu Quốc Trƣờng, Lê Anh Thƣ (2005), “Nghiên cứu tác dụng lâm sàng viên nang điều trị phì đại lành tính tuyến tiền liệt”, Tạp chí nghiên cứu y dược học cổ truyền Việt Nam, 15, tr 12 – 17 Nguyễn Xuân Hƣớng (1988), “Kết điều trị 158 bệnh nhân u xơ tiền liệt tuyến thuốc dân tộc”, Tạp chí y học cổ truyền Việt Nam, 2, tr – 10 Võ Thị Bạch Huệ (2000), Góp phần nghiên cứu sàng lọc thuốc hướng tác dụng trị ung thư, chuyên khảo Trinh nữ hoàng cung (Crinum Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 65 latifolium L., Amaryllidaceae), Luận án tiến sĩ dƣợc học, Đại học y dƣợc TpHCM, TpHCM 11 Võ Văn Chi (2004), Từ điển thực vật thông dụng, Tập I, NXB Khoa học Kỹ thuật , tr 265, 787 – 789 12 Bộ Y Tế (2009), Phụ lục 1.13 Viên nang mềm, Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, Hà Nội.) 13 Huỳnh Văn Hóa et al (2014), Bào Chế Và Sinh Dƣợc Học, Vol Tập 2, Bộ môn Bào Chế - Khoa Dƣợc – Đại học Y dƣợc, Thành phố Hồ Chí Minh, tr – 47, 225 – 252 Tiếng Anh 14 Amemiya T et al (1998), “Development of emusion type new vehicle for soft gelatin capsule I Selection of surfactants for development of new vehicle and its physicochemical properties”, Chemical and pharmaceutical bulletin 46 (2), pp 309 – 313 15 Amemiya T et al (1999), “Emulsion type new vehicle for soft gelatin capsule available for preclinical trials: effects of PEG 6000 and PVP K30 on physicochemical stability of new vehicle”, Chemical and pharmaceutical bulletin 47 (4), pp 492 – 497 16 Arias J.L (2014), Nanotechnology and Drug Delivery, Volume One: Nanoplatforms in Drug Delivery, Vol 1, CRC Press 17 Aulton M E et al (2013), Aulton’s pharmaceutics: the design and manufacture of medicines, Elsevier Health Sciences, pp 597 – 610 18 Fennell C.W., Van Staden J (2001), “Crinum species in traditional and modern medicine”, Journal of Ethnopharmacology, 78 (1), pp 15 – 26 19 Ghosal S., Chattopadhyay U., Mathur P.P (1983), “Effects off hippadine, an Amaryllidaceae alkaloid on testicular function in rats”, Planta Medica, 49 (4), pp 238 – 239 20 Ghosal S., Saini K.S., Arora V.K (1983), “Latisoline, a novel glucoalkaloid from Crinum lotifolium”, Journal of Chemical Research, 9, pp 238 – 239 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 66 21 Ghosal S., Saini K.S., Arora V.K (1984), “1,2β-epoxy-ambelline, an immunostimulant alkaloid from Crinum lotifolium”, Journal of Chemical Research, 9, pp 232 – 233 22 Ghosal S., Saini K.S., Fralm A.W (1983), “Alkaloid of Crinum lotifolium”, Phytochemistry, 22 (10), pp 2305 – 2309 23 Ghosal S., Saini K.S., Razdan S (1985), “Crinum alkaloids: their chemistry and biology”, Phytochemistry, 24 (10), pp 2141 – 2156 24 Ghosal S., Santhy A., Mukhopadhyay M., Sarkar M.K (1988), “Mast cell stabilizing effect of Glucan A and Phosphatidyl-lycorine isolated from Crinum latifolium L.”, Phytotherapy Research, (2), pp 76 – 79 25 Ghosal S., Singh S.K (1986), “Chemical constituents of Amaryllidaceae Part 24 Crinafoline and Crinafolidine, two anti-tumour alkaloid from Crinum lotifolium L.”, Journal of Chemical Research, pp 312 – 313 26 Ghosal S., Unnikrishnan S., Singh S.K (1989), “Occurrence of two epimeric alkaloid and metabolism compared with lycorine in Crinum lotifolium L.”, Phytochemistry, 28 (9), pp 2535 – 2537 27 Gullapalli R.P (2010), “Soft gelatin capsules (softgels)”, Journal of pharmacy sciences 99 (10), pp 4107 – 4148 28 Halah Hussein AliEmail and Ahmed Abbas Hussein (2017), “ Oral nanoemulsions of candesartan cilexetin: formulation, characterization and in vitro drug release studies” 29 Hauer B et al (1999), Pharmaceutical compositions comprising cyclosporines, Google Patents 30 Jadhav CM et al (2014), "Stability study of griseofulvin in non aqueous microemulsion system", Asian Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences (35), pp 71 31 Jaiswal Manjit et al (2015), "Nanoemulsion: an advanced mode of drug delivery system", Biotech (2), pp 123 – 127 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 67 32 Konwar Ranjit A A B (2013), Nanoparticle: An overview of preparation, characterization and application, International research journal of pharmacy, Vol 4(4), pp 47 – 57 33 Lodha A et al (2012), “Formulation and evaluation of transperent ibuprofen soft gelatin capsule”, Journal of pharmacy & bioallied sciences (Suppl 1), pp S95 34 Marcel J., Nguyen T.N.T., Wondark A (2001), “Crinum lotifolium leave extracts suppress immune activation cascades in perinpheral blood mononuclear cells and proliferation of prostate tumor cells”, Scientia Pharmaceutica, 77 (2), pp 323 – 335 35 Marques M R et al (2009), Liquid-filled gelatin capsules, Pharmacopeial Forum, pp 1029 – 1041 36 Nguyen H.N., Jae.Y.Y., (2009), “NF-kB inhibitory activities of the methanol extracts and some constituents therein of some Vietnamese medicinal plants”, Scientia Pharmaceutica, 77 (2), pp 389 – 399 37 Nguyen H.N., Kim Y., You Y.J., Hong D.H., Kim H.M., (2004), “New constituents from Crinum lotifolium with inhibitory effects against tube-like formation of human umbilical venous endothelical cell”, Natural product Research, 18 (6), pp 485 – 491 38 Nguyen T.N.T., Titorenkova T.V., St Bankova V., Hanjieva N.V., Popov S.S (2002), “Crinum L (Amaryllidaceae)”, Fitoterapia, 73 (3), pp 183 -208 39 Ober Courtney A et al (2011), "Nanoparticle technology for drug delivery", Ideas Concyteg (72), pp 714 – 726 40 Petersen Robert V et al (1968), "Studies on nonaqueous emulsions", J Soc Cosmetic Chemists 19, pp 627 – 640 41 Refaat J., Mohamed S.K., Ramadan M.A., Ali A.A, (2012), “Crinum; An endless source of bioactive principles: A review, Part 1-Crinum alkaloid: Lycorine-type alkaloid”, International journal of Pharmaceutical Sciences and Research, (7), pp 1883 – 1890 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 68 42 Sharma Navneet et al (2013), "Preparation and optimization of nanoemulsions for targeting drug delivery", International Journal of Drug Development and Research, (4), pp 37 – 48 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn ... bào chế viên nang mềm cho hệ phân tán nano chứa cao chiết Trinh nữ hoàng cung? ?? đƣợc tiến hành với mục tiêu nhƣ sau: Mục tiêu tổng quát Thiết lập quy trình bào chế viên nang mềm cho hệ phân tán nano. .. LUÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG MỀM CHO HỆ PHÂN TÁN NANO CHỨA CAO CHIẾT TRINH NỮ HOÀNG CUNG Chuyên ngành : Công nghệ dƣợc phẩm & Bào chế Mã số : 62720402 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC Giảng viên. .. PEG, crinamidin, nano- dispersion system, solf gelatin capsules XII NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG MỀM CHO HỆ PHÂN TÁN NANO CHỨA CAO CHIẾT TRINH NỮ HOÀNG CUNG Nguyễn Minh Luân Giảng viên hƣớng dẫn: