Nghiên cứu bào chế viên nang diltiazem giải phóng tại đại tràng

ĐẶT VẤN ĐÈTrong những năm gần đây, tăng huyết áp là một bệnh chiếm tỷ lệ lớn và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong nhóm bệnh tim mạch, ngày càng có tính chất phổ biến và gia tăng trên thế giới. Trong một nghiên cứu cho thấy ở Mỹ, tỷ lệ người bị tăng huyết áp ở tuổi trên 60 tăng từ 57,9% (19881991) đến 65,4% (1999 2000), kết hợp với sự tăng dân số, người ta dự đoán số người bị tăng huyết áp ở tuổi 65 là 39 triệu (2010) và lên 69 triệu (2030) 24. Hiện nay ở Việt Nam số người bị tăng huyết áp cũng đang có chiều hướng nhiều lên.Diltiazem là thuốc thuộc nhóm ức chế kênh calci được sử dụng ngày càng nhiều và hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp và cơn đau thắt ngực dưới dạng giải phóng theo nhịp. Thuốc được giải phóng với lượng thích hợp sau một giai đoạn tiềm tàng phù họp với chu kỳ diễn biến của bệnh. Hơn nữa, diltiazem lại bị chuyển hóa bước một qua gan mạnh vì thế mà sinh khả dụng theo đường uống của diltiazem chỉ đạt khoảng 40%. Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về dạng thuốc diltiazem giải phóng theo nhịp nhằm hạn chế chuyển hóa bước một qua gan, nâng cao sinh khả dụng theo đường uống, do đó có hiệu quả điều trị cao, giảm tác dụng phụ và tạo sự thuận tiện cho người sử dụng. Trong đó, dạng thuốc giải phóng tại đại tràng cho giải phóng theo nhịp là một trong những giải pháp đang được tập tning nghiên cứu. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “ Nghiên cứu bào chế viênnang diltiazem giải phóng tại đại tràng’ ởmục tiêu sau;1. Xây dựng được công thức bào chế pellet diltiazem giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao màng khuếch tán.2. Bào chế được viên nang giải phóng tại đại tràng ở quy mô phòng thí nghiệm.

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI ĐỖ HỮU CẢI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG DILTIAZEM GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ • • • Người hướng dẫn: 1. GS. TS. Võ Xuân Minh 2. ThS. Nguyễn Duy Thư Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chê Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2010 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin được bày tỏ lòng cảm ơn chăn thành đến: GS. TS. Võ Xuân Minh ThS. Nguyễn Duy Thư Là những người thầy đã hết lòng tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em trong thời gian qua để hoàn thành khỏa luận tốt nghiệp này. Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên bộ môn bào chế và các bạn cùng làm khóa luận ở bộ môn đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho em trong thời gian thực hiện khóa luận tốt nghiệp. Nhân dịp này, em cũng gửi tới toàn thể giảng viên, cán bộ nhân viên nhà nhà trường lời cảm ơn chăn thành vì đã dạy bảo, diu dắt em trong 5 năm học vừa qua Cuổì cùng, em xin được gửi lời biết ơn sâu sắc đến bổ mẹ, gia đình và bạn bè đã luôn luôn khích lệ, động viên, giúp đỡ trong học tập cũng như trong cuộc sống. Hà Nội, ngày 08 tháng 05 năm 2010 Sinh viên Đỗ Hữu Cải MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KỶ HIỆU, CÁC CHỮ VIÉT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, Đ ỏ THỊ ĐẶT VẨN Đ È 1 Chương I. TỎNG QUAN 2 1.1. VÀI NÉT VỀ DILTIAZEM 2 1.1.1. Công thức cấu tạo 2 1.1.2. Tính chất lý- hóa 2 1.1.3. Dược động học 2 1.1.4. Tác dụng dược lý 2 1.1.5. Chỉ định và liều dùng 3 1.1.6. Tác dụng không mong muốn 3 1.1.7. Dạng bào chế và biệt dược 3 1.2. Sơ LƯỢC VỀ THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 3 1.2.1. Mục đích thuốc giải phóng tại đại tràng 3 1.2.2. Phân loại thuốc giải phóng tại đại tràng 4 1.2.2.1. Hệ kiểm soát thời gian 4 1.2.2.2. Một sổ hệ khác 11 1.2.3. Một số nghiên cứu về thuốc diltiazem giải phóng tại đại tràng . 13 Chu o ng 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 15 2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 15 2.1.1. Nguyên liệu 15 Trang 2.1.2. Thiết bị và dụng cụ 15 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ủ ư 16 2.2.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn 16 2.2.2. Phương pháp bào chế 16 2.2.2.1. Bào chế pellet diltiazem 16 2.2.1.2. Bào chế pellet diltiazem giải phóng tại đại tràng. 17 2.2.23. Bào chế viên nang diltiazem giải phóng tại đại tràng 2.2.3. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng 17 2.2.3.1 Đánh giả chỉ tiêu chất lượng của nhân trơ, pellet diltiazem và pellet bao 17 2.2.3.2 Thử nghiệm hòa tan pellet diltiazem GPTĐT và viên nang GPTĐT 19 2.2.3.3. Đánh giả tiêu chuẩn chất lượng của nang diliiazem GPTĐT 20 2.2.3.4 Đánh giá thời gian tiềm tàng và thời gian giải phổng nhanh 20 Chương 3. KÉT QUẢ NGHIÊN cứu 21 3.1. KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG DILTIAZEM BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐO QUANG 21 3.1.1. Trong môi trường nước cất 21 3.1.2. Trong môi trường HCl 0,1 N và môi trường đệm phosphat pH6,8 22 3.2. NGHIÊN CÚXJ BÀO CHẾ PELLET DILTIAZEM 23 3.2.1. Bào chế nhân tr ơ 23 3.2.2. Bào chế pellet diltiazem 24 3.2.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của lượng tá duợc dính 25 3.2.2.2. Khảo sát tiêu chuẩn chất lượng của pellet diltiazem 26 3.3. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET DILTIAZEM GPTĐT 26 3.3.1. Khảo sát ảnh hưỏng của thành phần màng bao tói thòi gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng dưọ’c chất sau pha tiềm tàng . 27 3.3.1.1. Ảnh hưởng của loạipolyme 27 3.3.1.2. Ảnh hưởng của tỷ lệ Eudragit RS/RLIOO 29 3.3.1.3. Ảnh hưởng của loại chất hỏa dẻo 30 3.3.1.4. Ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo 32 3.3.1.5. Ảnh hưởng của lượng chất chống dính 33 33.1.6. Ảnh hưởng của độ dày màng bao 34 3.3.1.7. Ảnh hưởng của pH đến giải phóng của pellet diltiazem GPTĐT 36 3.3.2. Khảo sát một số tính chất của peilet GPTĐT 37 3.4. BÀO CHỂ VIÊN NANG DILTIAZEM GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 38 3.4.1. Bào chế nang diltiazem GPTĐT 38 3.4.2. Khảo sát tiêu chuẩn chất lượng nang diltiazem GPTĐT 39 3.4.3. Tóm tắt sơ đồ sơ đồ bào chế viên nang diltiazem giải phóng tại đại tràng 40 KÉT LUẬN VÀ ĐÈ X UẤT 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KỶ HIỆU, CÁC CHỪ VIÉT TẮT BP Dược điển anh (Bristish Phannacopoeia) CT Công thức DBP Dibutyl phtalat EC Ethyl cellulose DĐVN Dược điển Việt Nam GPTĐT Giải phóng tại đại tràng KSGP Kiểm soát giải phóng HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose L-HPC L- hydroxy propyl cellulose PEG Polyethylen glycol TEC Triethyl citrat AUC Diện tích dưới đường cong (Area Under Curve) CA Cellulose acetat PEO Polyethylen oxyd Tlag Thời gian tiềm tàng TN Thực nghiệm ĐK Điều kiện ƯSP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm 15 Bảng 3.1. Tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của diltiazem trong nước 21 Bảng 3.2. Tưong quan giữa nồng độ và mật độ quang của diltiazem trong môi trường HCl 0,1N và đệm Phosphat pH6 ,8 22 Bảng 3.3. Một số chỉ tiêu chất lượng của nhân tr ơ 24 Bảng 3.4. Ảnh hưởng của lượng dược dính 25 Bảng 3.5. Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng pellet diltiazem 26 Bảng 3.6. Các công thức bao với các loại polyme khác nhau 27 Bảng 3.7. Kết quả thử hòa tan của các công thức bao với các loại polyme khác nhau 28 Bảng 3.8. Thành phần màng bao khi thay đổi tỷ lệ polyme màng bao 29 Bảng 3.9. Kết quả thử hòa tan của các công thức bao với tỷ lệ Eudragit RS/RL100 khác nliau 29 Bảng 3.10. Thành phần màng bao khi thay đổi loại chất hóa dẻo 31 Bảng 3.11. Kết quả thử hòa tan của các công thức bao với các loại chất hóa dẻo khác nhau 31 Bảng 3.12. Thành phần màng bao khi thay đổi lượng chất hóa dẻo 32 Bảng 3.13. Kết quả thử hòa tan khi thay đổi lượng chất hóa dẻo 32 Bảng 3.14. Thành phần màng bao khi thay đổi lượng chất chống dính 33 Bảng 3.15. Kết quả thử hòa tàn khi thay đổi lượng chất chống dính 34 Bảng 3.16. Thành phần màng bao khi thay đổi lưọtig màng bao 35 DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 3.17. Kết quả thử hòa tan của các công thức với lượng màng bao khác nhau 35 Bảng 3.18. Kết quả thử hòa tan của pellet GPTĐT trong nước cất và trong đệm 36 Bảng 3.19. Một số chỉ tiêu chất lượng của pellet GPTĐT 38 Bảng 3.20. Tỷ lệ % diltiazem giải phóng từ viên nang diltiazem giải phóng tại đại tràng 38 Bảng 3.21. Kết quả khảo sát tiêu chuẩn chất lượng viên nang diltiazem GPTĐT 39 Hình 1.1. Mô hình giải phóng thuốc theo nhịp dạng nang có nút kiểm soát giải phóng 9 Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa mật độ quang và nồng độ diltiazem trong nước 22 Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa mật độ quang và nồng độ diltiazem trong HCl 0,1 N 23 Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ diltiazem trong đệm phosphat pH 6,8 23 Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng với các loại polyme khác nhau 28 Hìiứi 3.5. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi tỷ lệ EudragitRS/RLlOO 30 Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn % diltiazem giải phóng khi thay đổi loại chất hóa dẻo 31 Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi lượng chất hóa dẻo 33 Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi lượng chất chổng dính trong màng ba o 34 Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi lượng màng b a o 35 Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của pH đến giải phóng của pellet GPTĐT 37 Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng của nang và pellet GPTĐT 39 Hình 3.12. Sơ đồ quy trình bào chế viên nang diltiazem GPTĐT 41 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐÒ THỊ Trang ĐẶT VẤN ĐÈ Trong những năm gần đây, tăng huyết áp là một bệnh chiếm tỷ lệ lớn và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong nhóm bệnh tim mạch, ngày càng có tính chất phổ biến và gia tăng trên thế giới. Trong một nghiên cứu cho thấy ở Mỹ, tỷ lệ người bị tăng huyết áp ở tuổi trên 60 tăng từ 57,9% (1988-1991) đến 65,4% (1999- 2000), kết hợp với sự tăng dân số, người ta dự đoán số người bị tăng huyết áp ở tuổi 65 là 39 triệu (2010) và lên 69 triệu (2030) [24]. Hiện nay ở Việt Nam số người bị tăng huyết áp cũng đang có chiều hướng nhiều lên. Diltiazem là thuốc thuộc nhóm ức chế kênh calci được sử dụng ngày càng nhiều và hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp và cơn đau thắt ngực dưới dạng giải phóng theo nhịp. Thuốc được giải phóng với lượng thích hợp sau một giai đoạn tiềm tàng phù họp với chu kỳ diễn biến của bệnh. Hơn nữa, diltiazem lại bị chuyển hóa bước một qua gan mạnh vì thế mà sinh khả dụng theo đường uống của diltiazem chỉ đạt khoảng 40%. Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về dạng thuốc diltiazem giải phóng theo nhịp nhằm hạn chế chuyển hóa bước một qua gan, nâng cao sinh khả dụng theo đường uống, do đó có hiệu quả điều trị cao, giảm tác dụng phụ và tạo sự thuận tiện cho người sử dụng. Trong đó, dạng thuốc giải phóng tại đại tràng cho giải phóng theo nhịp là một trong những giải pháp đang được tập tning nghiên cứu. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “ Nghiên cứu bào chế viên nang diltiazem giải phóng tại đại tràng^’\ở'\ mục tiêu sau; 1. Xây dựng được công thức bào chế pellet diltiazem giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao màng khuếch tán. 2. Bào chế được viên nang giải phóng tại đại tràng ở quy mô phòng thí nghiệm. [...]... lực thẩm thấu trong 13 đại tràng tăng lên nó làm vỡ vỏ nang không tan trong nước, và giải phóng thuổc hơn nữa sự giải phóng thuốc phụ thuộc chủ yếu vào độ dày vỏ nang, ngoài ra còn phụ thuộc vào kích thước và độ chắc nang [29],[28] 1.2.3 Một số nghiên cứu về thuốc diltiazem giải phóng tại đại tràng Pliện nay trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về diltiazem giải phóng tại đại tràng, với mục đích cải... 17 2.2.2.2 Bào chếpellet diltìazem giải phóng tại đại tràng Pelet diltiazem giải phóng tại đại tràng được bào chế bằng cách bao một lóp màng kiểm soát giải phóng có độ dày phù hợp lên bề mặt pellet diltiazem nhằm giải phóng dược chất sau một thời gian tiềm tàng thích hợp, nhằm hạn chế quá trình chuyển hóa bước một qua gan của thuốc để nâng cao sinh khả dụng Pellet diltiazem KSGP được bào chế bằng phưong... 1.1.7 Dạng bào chế và biệt dược - Viên nén quy ước: 30mg, 60mg, 90mg, 120mg, 240mg, 300mg, 360mg - Viên nang giải phóng kéo dài: 60mg, 90mg,120mg, 180mg, 240mg, 300mg, 360mg, 420mg (Tartia XT, Cardizem CD, Cardizem LA, Catia XT ) - Viên giải phóng theo nhịp: 120mg, 300 mg (Cardizem RTM CD, Tiazac ) 1.2 SƠ LƯỢC VỀ THUÓC GIẢI PHỔNG TẠI ĐẠI TRÀNG 1.2.1 Mục đích thuốc giải phóng tại đại tràng Đại tràng là... đã nghiên cứu viên nang calci pectinat cho giải phóng tại đại tràng Viên nang chứa 5-fluorouracin (5-FU) được bào chế bằng cách nhúng khuôn thủy tinh hoặc thép không gỉ lần lượt qua các dung dịch pectin và calci clorid, sau đó làm khô tự nhiên và bao màng tan trong một Eudragit L/E nghiên cứu cho thấy sự giải phóng thuốc có được khi có mặt hệ vi khuẩn trong đại tràng, hơn nữa đặc điểm thuốc giải phóng. .. có thể được kiểm soát bởi thay đổi độ nhớt và lượng HEC của lớp vỏ bao, viên có thể dùng với mục đích giải phóng theo nhịp hoặc giải phóng tại đại tràng [33] K Klokker- Bethke và w Fisher (1991) đã nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet bao 3 lớp giải phóng tai đại tràng như sau: diltiazem được bao lên hạt đường, sau đó pellet diltiazem được bao với lớp vỏ tan trong một bằng cellulose acetat phtalat... màng bao bên ngoài Thuốc được giải phóng nhanh và đúng lượng sau khoảng thời gian tiềm tàng phụ thuộc vào độ dày màng hoặc lượng PEG 6000 chứa trong màng Nghiên cứu trên chó với viên nén giải phóng theo nhịp diltiazem hydroclorid cho thấy sự giải phóng thuốc bị ảnh hưởng bởi trạng thái đói hay no của cơ thể [16], [17] Viên chlorphenamin giải phóng tại đại tràng cũng được bào chế theo phương pháp bao màng... sự hấp thu của thuốc ở đại tràng kém hơn ruột non do đại tràng có chiều dài ngắn hon ruột non, không có hệ thống nhung mao và vi nhung mao, ít enzym tiêu hóa Chức năng chủ yếu niêm mạc đại tràng là hấp thu nước, Na, Cl, K và một số muối khoáng [3] Do vậy nghiên cứu thuốc giải phóng tại đại tràng nhàm một số mục đích sau: - Điều trị bệnh tại chỗ (bệnh viêm đại tràng, ung thư đại tràng, lị amip ), những... ruột, trong đại tràng các chất được di chuyển từ đại tràng lên tới đại tràng ngang nhờ lực nhu động mạnh gọi là nhu động khối, chính lực này làm tăng áp lực bên trong đại tràng Áp lực thẩm thấu trong đại tràng cao hơn hẳn ruột non, dạ dày vì trong đại tràng phần còn lại của thức ăn đậm đặc lại do chỉ còn quá trình hấp thu nước Đó là cơ sở để thiết kế hệ giải phóng tại đại tràng, hệ gồm có vỏ nang ethyl... một non, hơn nữa lượng nước ở đại tràng ít hơn nhiều so với ruột non nên sẽ rất khó khăn với thuốc độ tan kém [13] 1.2.2 Phân loại thuốc giải phóng tại đại tràng Dựa theo phương pháp và cơ chế giải phóng, thuốc giải phóng tại đại tràng được chia thành các loại sau; Hệ kiểm soát thời gian, hệ kiểm soát bởi pH, hệ kiểm soát bởi áp lực và hệ được kiểm soát bởi hệ vi khuẩn đại tràng [13],[18] 1.2.2.1 Hệ kiểm... vòng tuần hoàn chung một phần không qua gan [13],[28] - Giải phóng theo nhịp: Sự giải phóng thuốc tại đại tràng phù hợp trong điều trị một số bệnh có diễn biến theo nhịp (hen phế quản, tăng huyết áp, loạn nhịp tim, viên khớp dạng thấp ) Do vậy, Thuốc giải phóng theo nhịp thực chất là giải phóng tại đại tràng [28], Tuy vậy, việc đưa thuốc đến đại tràng không phải chuyện dễ dàng, do thuốc phải đi qua quãng . giải phóng tại đại tràng cho giải phóng theo nhịp là một trong những giải pháp đang được tập tning nghiên cứu. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “ Nghiên cứu bào chế viên nang diltiazem giải. 3 1.1.7. Dạng bào chế và biệt dược 3 1.2. Sơ LƯỢC VỀ THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 3 1.2.1. Mục đích thuốc giải phóng tại đại tràng 3 1.2.2. Phân loại thuốc giải phóng tại đại tràng 4 1.2.2.1 giải phóng tại đại tràng^ ’ở' mục tiêu sau; 1. Xây dựng được công thức bào chế pellet diltiazem giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao màng khuếch tán. 2. Bào chế được viên nang giải