Theo một số tài liệu tham khảo, mô hình pellet diltiazem giải phóng tại đại tràng trong thời gian 12 giờ phải đạt được như sau:
- Thời gian tiềm tàng (Tlag): 5-7 h.
- Thời gian giải phóng sau Tlag: tối đa 4h.
Pellet diltiazem GPTĐT được bào chế theo phương pháp bao phim trong máy bao tầng sôi như đã nêu ở mục 2.22.2, với màng bao có thành phần cơ bản sau:
- Eudragit RSIOO; Eudragit RLIOO; ethylcellulose: polyme tạo màng kiểm soát giải phóng.
- TEC; DBP; glycerin: chất hóa dẻo - Talc; chất chống dính.
- Natri laurylsulphat: chất ổn định hỗn dịch, gây thấm. - Ethanol 96%: môi trưòng phân tán.
Với kết quả khảo sát bước đầu đã xác định được các thông số kỹ thuật cho quá trình bao như sau:
27
- Tốc độ phun dịch; 2,0 m l / p h ú t - Nhiệt độ: 40-45°C
- Áp suất phun: 1,0 bar - Góc mở: 75
- Thời gian giũ: 10 phút một lần, mỗi lần 3 giây.
Thực nghiệm được thiết kế nhằm đánh giá ảnh hưởng của các thành phần màng bao tới tính chất màng bao, thời gian tiềm tàng (Tlag) và tốc độ giải phóng dược chất từ pellet bao sau thời gian tiềm tàng. Từ đó lựa chọn được công thức màng bao phù hợp để có thể bào chế pellet giải phóng tại đại đại tràng có thời gian tiềm tàng và thời gian giải phóng sau tiềm tàng thích hợp.
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của thành phần màng bao tới thời gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng dược chất sau pha tiềm tàng
3.3.L1. Ả nh hưởng của loạipolyme
Với mục đích đánh giá ảnh hưởng của loại polyme tới thời gian tiềm và tốc độ giải phóng dược chất, c ố định tỷ lệ polyme (15% so với pellet diltiazem) và các tìiành phần trong màng bao ( 10% TEC; 55% talc; 2,3% natri naurylsulphat; ethanol vừa đủ), thay đổi loại polyme, như trong bảng sau;
Bảng 3.6. Các công thức bao với các loại polyme kliác nhau (Công thức tính cho mẻ 50g pellet diltiazem)
Thành phần CTl CT2 CT3 CT4 Eudragit RSIOO (g) 7,5 - 7,125 - Eudragit RLIOO (g) 7,5 0,375 - EC (g) - - 7,5 TEC (g) 0,75 0,75 0,75 0,75 Talc (g) 4,125 4,125 4,125 4,125 Natri laurylsulphat (g) 0,17 0,17 0,17 0,17 Ethanol vừa đủ (ml) 75 75 75 150
Sau khi bao màng kiểm soát giải phóng theo các công thức trên, pellet bao được đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng theo mục 2 .2.3.2 thu được kết quả ở bảng 3.7.
Nhận xét: Với cùng tỷ lệ polyme, màng bao chứa các polyme khác nhau thì khả năng kiểm soát giải phóng diltiazem khác nhau.
28
• Với màng bao từ polyme Eudragit RLIOO (CT2), ngay trong 30 phút đầu đã giải phóng đến 77,6 % và hầu như không có pha tiềm tàng.
• Với m à n g bao từ Eudragit RSIOO (CTl), EC (CT4) và hỗn hợp Eudragit- RS/RL 100 tỷ lệ 19:1 (CT3), diltiazem hầu như không giải phóng ữong 1,5 giờ đầu tiên, cho thấy 3 công thức tìên đều có thời gian tiềm tàng khoảng l,5h. Tuy nhiên 3 công thức này lại có thời gian giải phóng sau pha tiềm tàng khác nhau. CTl là 2- 2,5h, CT4 là 3-3,5h, còn CT3 là 1- l,5h. Đồ ứiị giai đoạn sau tiềm tàng của CT3 là dốc nhất rồi đến CTl và CT4, cho thấy công thức 3 có giai đoạn giải phóng sau Tlag là nhanh nhất và phù hợp nhất, chúng tôi chọn CT3 với hỗn hợp polyme Edragit RS/RL 100 làm polyme bao màng kiểm soát giải phóng.
Bảng 3.7. Kết quả thử hòa tan của các công thức bao với các loại polyme khác nhau
Giai đoan CTl CT2 CT3 CT4
Tlag (h) 1,5 0 1,5 1,5
Thời gian sau Tlag (h) 2-2,5 0,5 1-1,5 3-3,5
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng với các loại polyme khác nhau.
* Sự khác nhau về giải phóng tiên có thể được giải thích là do sự khác nhau về đặc tính của các polyme. Eudragit RLIOO là polyme không tan ừong nước nhưng có khả năng thấm nước và giãn nở rất tốt vì vậy khi gặp nước chúng nhanh chóng cho nước thấm vào nhân, hòa tan các thành phần ti-ong nhân, sau đó thuốc được giải
29
phóng ra ngoài do màng giãn nở dưới tác dụng của lực trương nở các thành phần trong nhân (HPMC). Eudragit RSIOO và EC đều là các polyme không tan trong nước nhưng ít thấm nước (kém Eudragit RLIOO) nên có thời gian tiềm tàng dài hơn, Eudragit RSIOO khi thấm nước còn hình thành nên các vết rạn nứt, gãy vỡ một phần ( khác với EC) vì vậy mà giai đoạn giải phóng nhanh hơn EC. Khi kết hợp Eudragit RS/RLIOO với tỷ lệ thích hợp ta sẽ có giai đoạn tiềm tàng và thời gian giải phóng thích hợp nhất. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
3.3.I.2. Ả nh hưởng của tỷ lệ Eudragit RS/RLIOO.
Để khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Eudragit RS/RLIOO đến thời gian tiềm tàng và giải phóng thuốc sau tiềm tàng, chúng tôi cố định tổng khối lượng polyme màng bao (15% so với pellet diltiazem), các thàiứi phàn màng bao khác, thay đổi tỷ lệ hai loại polyme như bảng sau:
Bảng 3.8. Thành phần màng bao khi thay đổi tỷ lệ polyme màng bao (Công tíiức tính cho 50g pellet diltiazem)
Thành phần CT5 CT6 CT7 CT8 Eudragit RSIOO (g) 7,5 7,125 7,0 6,5 Eudragit RLIOO (g) 0 0,375 0,5 1,0 TEC (g) 0,75 0,75 0,75 0,75 Talc (g) 4,125 4,125 4,125 4,125 Natri laurylsulphat (g) 0,17 0,17 0,17 0,17 Ethanol vừa đủ (ml) 75 75 75 75
Tiến hành bao theo phương pháp đã nêu ở mục 22.1.2. Sau đó đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng theo mục 2.2.3.2, thu được kết quả như sau:
Bảng 3.9. Kết quả thử hòa tan của các công thức bao với tỷ lệ Eudragit RS/RLIOO khác nhau
Giai đoan CT5 CT6 CT7 CT8
Tlag (h) 1,5 1,5 0,5 0,5
30 — CT5 - m - CT6 —A - C T 7 - ^ C T 8 tìiời gian (gjờ)
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi tỷ lệ Eudragit RS/RLIOO.
Nhận xét: Khi thay đổi tỷ lệ Eudragit RS/RLIOO sẽ thay đổi đặc điểm giải phóng của pellet kiểm soát giải phóng gồm có thời gian tiềm tàng và thời gian giải phóng nhanh thuốc. Thời gian tiềm tàng của CT8 (RS/RL 13:2) và CT7 (RS/RL
14:1) khoảng 0,5h, còn CT5 (RS/RL 20:0) và CT6 (RS/RL 19:1) là l,5h. Mặt khác thời gian giải phóng nhanh của CT8: Ih; CT7: 1-1,5h; CT6 : l,5h; CT5; 2h. Từ kết quả cho thấy tăng tỷ lệ Eudragit RLIOO trong thành phần màng bao thì sẽ làm giảm thời gian tiềm tàng và thuốc giải phóng nhanh hơn sau giai đoạn tiềm tàng. Có thể giải thích như ở phần ttên (3.3.1.1) đó là đặc tính thấm nước cao của Eudragit RLIOO, khi thêm vào trong thành phần màng bao sẽ làm cho màng bao có khả năng thấm nước tốt hơn hình thành nhiều kênh khuếch tán hơn nên nước thấm vào nhân dễ dàng hơn và thuốc hòa tan giải phóng nhanh hơn. Với mục đích pellet kiểm soát giải phóng có thời gian tiềm tàng dài và thời gian giải phóng thuốc nhanh chúng tôi lựa chọn CT6 (RS/RL 19:1) làm polyme bao màng.
3.3.1.3 Ảnh hưởng của loại chất hóa dẻo
Nhằm đánh giá ảnh hưởng của loại chất hóa dẻo (DBP, TEC, glycerin) tới thời gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng dược chất, thành phần màng bao được chọn như sau:
31
Bảng 3.10. Thành phần màng bao khi thay đổi loại chất hóa dẻo (Công thức tính cho 50 g pellet diltiazem)
Thành phân CT9 CTIO C T ll Eudragit RSIOO (g) 7,0 7,0 7,0 Eudragit RLIOO (g) 0,5 0,5 0,5 TEC (g) 0,75 - - DBP (g) - 0,75 - Glycerin (g) - - 0,75 talc (g) 4,125 4,125 4,125 Natìi laurylsulphat (g) 0,17 0,17 0.17 Ethanol vừa đủ (ml) 75 75 75
Tiến hành bào chế pellet kiểm soát giải phóng theo phưomg pháp đã nêu ở mục 2 2 2 .2 . Sau đó, pellet bao được đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng theo mục 2.2.3.2, kết quả như sau:
Bảng 3.11. Kết quả thử hòa tan của các công thức bao với các loại chất hóa dẻo khác nhau
Giai đoạn CT9 CTIO C T ll
Tlag (h) 0,5 0,5 0,5
Thời gian sau Tlag (h) 1- 1,5 1-1,5 1,5
th ờ i g ia n ( g iờ )
- ^ C T 9
- - « - C T I O - A - C T l l
32
Nhận xét : Từ kết quả trên cho thấy không có sự khác nhau nhiều với thời gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng của pellet có màng bao từ ba loại chất hóa dẻo. nhưng CT9 (TEC) pellet có bề mặt đẹp, nhẵn bóng nên chúng tôi quyết định chọn TEC làm tá dược hóa dẻo cho màng bao kiểm soát giải phóng.
3.3.1.4Ả nh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo
Để khảo sát ảnh hưởng của lượng chất hóa dẻo, tiến hành bao pellet với màng bao thay đổi lượng TEC (5%, 10%, 15%), và cố định các thành phần khác như trong bảng sau:
Bảng 3.12. Thành phần màng bao khi thay đổi lượng chất hóa dẻo (Công thức tính cho 50g pellet diltiazem) (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
T hành phân CT12 CT13 CT14 Eudragit RSIOO (g) 7,125 7,125 7,125 Eudragit RLIOO (g) 0,375 0,375 0,375 TEC (g) 0,375 0,75 1,125 talc (g) 4,125 4,125 4,125 Natri laurylsulphat (g) 0,17 0,17 0.17
Ethanol vừa đủ (mi) 75 75 75
Kết quả thử giải phóng của pellet bao được trình bày dưới bảng sau: Bảng 3.13. Kết quả tíiử hòa tan khi thay đổi lưọng chất hóa dẻo
Giai đoạn CT12 CT13 CT14
Tlag (h) 1,5 1-1,5 0,5
Thời gian sau Tlag (h) 1,5 1,5 1,5
Nhận xét.: Khi thay đổi lượng chất hóa dẻo (TEC) trong thành phần màng bao sẽ ảnh hưởng đến thời gian tiềm tàng của pellet kiểm soát giải phóng. Thời gian tiềm tàng của CT12 (5%) khoảng l,5h, CT13 (10%) là 1-1,5 giờ, còn CT14 (15%) khoảng 0,5h. Điều đó chứng tỏ khi tăng lượng TEC lên thì thời gian tiềm tàng sẽ giảm, có thể là do TEC có bản chất là chất hóa dẻo thân nước, khi màng bao tiếp xúc với nước, TEC rủianh chóng bị hòa tan hình thành lên các kênh khuếch tán, tạo điều kiện cho nước thấm vào trong nhân và giải phóng thuốc ra môi trường. Tuy
33
nhiên TEC là một chất hóa dẻo, có vai ữò làm tăng tính dẻo dai cho màng bao, tăng độ bền của màng bao, và trong quá trình bao làm tăng khả năng bám dính của màng bao lên pellet, hơn nữa bề mặt của pellet từ màng bao 10% TEC lại bóng, nhẵn hơn cả, mặt khác thời gian tiềm tàng lại không khác biệt nhiều so với pellet có màng bao 5% TEC, vì vậy lựa chọn màng bao chứa TEC 10% để làm tiếp các thí nghiệm đánh giá các yếu tố khác.
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn % diltiazem giải phóng khi thay đổi lượng chất hóa dẻo.
3.3.1.5. Ảnh hưởng của lượng chất chống dính
Để đánh giá ảnh hưởng của chất chống dính (talc) lên quá ưình giải phóng của pellet bao, tiến hành bao pellet với thành phần màng bao thay đổi lượng talc (30%, 55%), đồng thời cố định các thành phần khác như bảng sau
Bảng 3.14. Thành phần màng bao khi thay đổi lượng chất chống dính (Công thức tính cho 50g pellet diltiazem)
Thành phân CT15 CT16 Eudragit RSIOO (g) 7,125 7,125 Eudragit RLIOO (g) 0,375 0,375 TEC (g) 0,75 0,75 talc (g) 2,25 4,125 Naừi l a u i y l s u l p h a t (g) 0,17 0,17 Ethanol vừa đủ (ml) 75 75
Pellet bao sau đó được đem đi đánh giá giải phóng theo phương pháp 2.2.3.2 ở ti'ên. Kết quả được tiình bày ở bảng 3.15.
34
Bảng 3.15. Ket quả thử hòa tàn khi thay đổi lượng chất chống dính
Giai đoạn CT15 CT16
Tlag (h) 1,0 1,5
Thời gian sau Tlag (h) 1- 1,5 1- 1,5
đổi giải phóng của pellet bao. CT16 (55% talc) có thời gian tiềm tàng khoảng 1,5 h, sau 1,5 h giải phóng được 10,8%, còn CT15 có thời gian tiềm tàng khoảng 1,0 h, sau Ih giải phóng được 7,6%. Cho thấy khi tăng lượng chất chống dính (talc) ữong màng bao lên sẽ làm kéo dài thời gian tiềm tàng. Có thể là do chất chống dính có bản chất sơ nước, khi thêm vào trong màng bao nó sẽ làm cho màng bao trở lên thấm kém, vì vậy quá tiình nước thấm vào frong nhân sẽ lâu hơn làm cho giai đoạn tiềm tàng kéo dài hơn, tuy nhiên nếu tăng lượng talc cao quá nó sẽ làm nồng độ hỗn dịch bao cao hơn, sẽ ảnh hưởng độ ổn định của hỗn dịch bao, hỗn dịch dễ bị sa lắng, quá ừình bao dễ bị tắc vòi phun, như vậy kết hợp với quá tiình thực nghiệm chúng tôi lựa chọn CT16 (55% talc) để làm màng bao cho pellet kiểm soát giải phóng.
chống dính trong màng bao.
3.3.1.6. Ảnh hưởng của độ dày màng bao.
đến thời gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng của pellet kiểm soát giải phóng, tiến hành cố định lượng pellet diltiazem đem bao, thành phần màng bao và tỷ lệ giữa các thành phần trong màng bao, thay đổi lượng màng bao như tiong bảng sau:
Bảng 3.16. Thành phần màng bao khi thay đổi lượng màng bao (Công thức tính cho 50g pellet diltiazem)
Thành phần CT17 (15%) CT18 (45%) CT19 (50%) CT20 (55%) Eudragit RSIOO (g) 7,125 21,375 23,75 26,125 Eudragit RLIOO (g) 0,375 1,125 1,25 1,375 TEC (g) 0.75 2,25 2,5 2,75 talc (g) 4,125 12,375 13,75 15,125 Natìi laurylsulphat (g) 0,17 0,5 0,57 0,625 Ethanol vừa đủ (ml) 75 225 250 275
Sau đó pellet bao C
m ô i t r ư ờ n g n ư ớ c c ấ t t h u C
Bảng 3.17. Kết quả thử h(
ược đánh giá giải phóng theo phương pháp 2.2.3.2 ứong tược kết quả như sau: (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
ba t a n c ủ a c á c c ô n g t h ứ c v ớ i l ư ợ n g m à n g b a o k h á c n h a u Giai đoan • CT17 (15%) CT18 (45%) CT19 (50%) CT20 (55%) Tlag (h) 1,5 4,5 5- 5,5 6
Thời gian sau Tlag (h) 1-1,5 2,5 2,5 2,5-3
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi lượng màng bao
36
Nhận xét: Từ kết quả cho thấy thời gian tiềm tàng với tốc độ giải phóng phụ thuộc vào lưọ-ng màng bao cũng như độ dày màng bao. Ta thấy CT17 (15%) có Tlag khoảng l,5h và thời gian giải phóng l-l,5 h (đến giờ thứ 3 giải phóng 85,2%), CT18 (45%) có Tlag khoảng 4,5h và sau đó 2,5h giải phóng được hơn 80% (82,3% ở giờ thứ 7). CT19 có Tlag khoảng 5- 5,5h và thời gian giải phóng thuốc là 2,5h (80,1% sau 7,5h), CT20 (55%) thời gian tiềm tàng 6h và thời gian giải phóng thuốc 2,5-3h (83,4% ở giờ thứ 9). Hơn nữa qua đồ thị ta cũng thấy khi tăng độ dày màng bao lên thì giai đoạn tiềm tàng càng kéo dài và độ dốc của giai đoạn giải phóng nhanh thuốc càng giảm, tức là sự giải phóng thuốc diễn ra càng chậm. Có thể giải thích là khi tăng độ dày màng bao lên thì nước sẽ mất nhiều thời gian để thấm qua màng, quá trinh nước khuếch tán vào trong nhân diễn ra càng chậm vì thế mà thời gian tiềm tàng sẽ dài hơn, Hơn nữa khi độ dày màng bao tăng lên thì chiều dài của các kênh khuếch tán cũng tăng, quá trình khuếch tán của thuốc ra môi trường ngoài càng khó khăn hơn vì thế mà giai đoạn giải phóng nhanh của thuốc sẽ dài hơn.
Quá trình thuốc di chuyển qua đường tiêu hóa để đến với đại tràng phải qua dạ dày (thời gian 2h) và ruột non (4h), vì vậy để thuổc đến với đại tràng và bắt đầu giải phóng tại đại tràng thì phải có thời gian tiềm tàng trung bình khoảng 6h, do vậy chúng tôi lựa chọn CT20 với lượng polyme màng bao khoảng 55% so với pellet ditazem làm màng bao cho pellet GPTĐT.
3.3.1.7 Ả nh hưởng của p H đến giải phóng của pellet diltiaiem GPTĐT
Để đánh giá ảnh hưởng của pH đến thời gian tiềm tàng và thời gian giải phóng nhanh của của pellet GPTĐT, tiến hành đem pellet GPTĐT đánh giá giải phóng theo phương pháp ở mục 2.2.3.2 trong 2 điều kiện: môi trường nước cất và 2h đầu trong môi trường HCl 0,1N (pH 1-1,2), thời gian còn lại trong đệm phosphat pH 6,8. Thu được kết quả như sau:
Bảng 3.18. Kết quả thử hòa tan của pellet GPTĐT trong nước cất và trong đệm
Giai đoạn Điêu kiện 1 Điều kiện 2
Tlag (h) 6 7
37
Nhận xét: Mặc dù ữong các nghiên cứu cho thấy Eudragit RS/RLIOO đều là các polyme kiểm soát giải phóng không bị ảnh hưởng bởi pH môi tìirờng, tuy nhiên tìr kết quả cho thấy sự giải phóng của pellet GPTĐT ữong điều kiện 2 (2h đầu frong HCl 0,1 N và lOh sau ừong đệm Phosphat pH 6,8) có khác biệt với điều kiện 1 (ữong nước cất). Trong điều kiện 2, thời gian tiềm tàng dài hơn (7h) điều kiện 1 (6h) và thời gian giải phóng nhanh là (4h), ừong khi frong nước cất là (3h). Có thể giải thích là tt'ong môi trường đệm nồng độ ion của môi trường cao hơn ừong nước cất, quá ữình khuếch tán của nước là tò nơi có nồng độ loãng đến nơi có nồng độ cao, vì vậy quá ữình khuếch tán vào nhân của nước ttong đệm diễn ra chậm hơn frong nước cất, và quá ứình thuốc khuếch tán từ nhân ra môi trường cũng sẽ lâu hơn.
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của pH đến giải phóng của pellet