Để đánh giá ảnh hưởng của chất chống dính (talc) lên quá ưình giải phóng của pellet bao, tiến hành bao pellet với thành phần màng bao thay đổi lượng talc (30%, 55%), đồng thời cố định các thành phần khác như bảng sau
Bảng 3.14. Thành phần màng bao khi thay đổi lượng chất chống dính (Công thức tính cho 50g pellet diltiazem)
Thành phân CT15 CT16 Eudragit RSIOO (g) 7,125 7,125 Eudragit RLIOO (g) 0,375 0,375 TEC (g) 0,75 0,75 talc (g) 2,25 4,125 Naừi l a u i y l s u l p h a t (g) 0,17 0,17 Ethanol vừa đủ (ml) 75 75
Pellet bao sau đó được đem đi đánh giá giải phóng theo phương pháp 2.2.3.2 ở ti'ên. Kết quả được tiình bày ở bảng 3.15.
34
Bảng 3.15. Ket quả thử hòa tàn khi thay đổi lượng chất chống dính
Giai đoạn CT15 CT16
Tlag (h) 1,0 1,5
Thời gian sau Tlag (h) 1- 1,5 1- 1,5
đổi giải phóng của pellet bao. CT16 (55% talc) có thời gian tiềm tàng khoảng 1,5 h, sau 1,5 h giải phóng được 10,8%, còn CT15 có thời gian tiềm tàng khoảng 1,0 h, sau Ih giải phóng được 7,6%. Cho thấy khi tăng lượng chất chống dính (talc) ữong màng bao lên sẽ làm kéo dài thời gian tiềm tàng. Có thể là do chất chống dính có bản chất sơ nước, khi thêm vào trong màng bao nó sẽ làm cho màng bao trở lên thấm kém, vì vậy quá tiình nước thấm vào frong nhân sẽ lâu hơn làm cho giai đoạn tiềm tàng kéo dài hơn, tuy nhiên nếu tăng lượng talc cao quá nó sẽ làm nồng độ hỗn dịch bao cao hơn, sẽ ảnh hưởng độ ổn định của hỗn dịch bao, hỗn dịch dễ bị sa lắng, quá ừình bao dễ bị tắc vòi phun, như vậy kết hợp với quá tiình thực nghiệm chúng tôi lựa chọn CT16 (55% talc) để làm màng bao cho pellet kiểm soát giải phóng.
chống dính trong màng bao.
3.3.1.6. Ảnh hưởng của độ dày màng bao.
đến thời gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng của pellet kiểm soát giải phóng, tiến hành cố định lượng pellet diltiazem đem bao, thành phần màng bao và tỷ lệ giữa các thành phần trong màng bao, thay đổi lượng màng bao như tiong bảng sau:
Bảng 3.16. Thành phần màng bao khi thay đổi lượng màng bao (Công thức tính cho 50g pellet diltiazem)
Thành phần CT17 (15%) CT18 (45%) CT19 (50%) CT20 (55%) Eudragit RSIOO (g) 7,125 21,375 23,75 26,125 Eudragit RLIOO (g) 0,375 1,125 1,25 1,375 TEC (g) 0.75 2,25 2,5 2,75 talc (g) 4,125 12,375 13,75 15,125 Natìi laurylsulphat (g) 0,17 0,5 0,57 0,625 Ethanol vừa đủ (ml) 75 225 250 275
Sau đó pellet bao C
m ô i t r ư ờ n g n ư ớ c c ấ t t h u C
Bảng 3.17. Kết quả thử h(
ược đánh giá giải phóng theo phương pháp 2.2.3.2 ứong tược kết quả như sau:
ba t a n c ủ a c á c c ô n g t h ứ c v ớ i l ư ợ n g m à n g b a o k h á c n h a u Giai đoan • CT17 (15%) CT18 (45%) CT19 (50%) CT20 (55%) Tlag (h) 1,5 4,5 5- 5,5 6
Thời gian sau Tlag (h) 1-1,5 2,5 2,5 2,5-3
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi lượng màng bao
36
Nhận xét: Từ kết quả cho thấy thời gian tiềm tàng với tốc độ giải phóng phụ thuộc vào lưọ-ng màng bao cũng như độ dày màng bao. Ta thấy CT17 (15%) có Tlag khoảng l,5h và thời gian giải phóng l-l,5 h (đến giờ thứ 3 giải phóng 85,2%), CT18 (45%) có Tlag khoảng 4,5h và sau đó 2,5h giải phóng được hơn 80% (82,3% ở giờ thứ 7). CT19 có Tlag khoảng 5- 5,5h và thời gian giải phóng thuốc là 2,5h (80,1% sau 7,5h), CT20 (55%) thời gian tiềm tàng 6h và thời gian giải phóng thuốc 2,5-3h (83,4% ở giờ thứ 9). Hơn nữa qua đồ thị ta cũng thấy khi tăng độ dày màng bao lên thì giai đoạn tiềm tàng càng kéo dài và độ dốc của giai đoạn giải phóng nhanh thuốc càng giảm, tức là sự giải phóng thuốc diễn ra càng chậm. Có thể giải thích là khi tăng độ dày màng bao lên thì nước sẽ mất nhiều thời gian để thấm qua màng, quá trinh nước khuếch tán vào trong nhân diễn ra càng chậm vì thế mà thời gian tiềm tàng sẽ dài hơn, Hơn nữa khi độ dày màng bao tăng lên thì chiều dài của các kênh khuếch tán cũng tăng, quá trình khuếch tán của thuốc ra môi trường ngoài càng khó khăn hơn vì thế mà giai đoạn giải phóng nhanh của thuốc sẽ dài hơn.
Quá trình thuốc di chuyển qua đường tiêu hóa để đến với đại tràng phải qua dạ dày (thời gian 2h) và ruột non (4h), vì vậy để thuổc đến với đại tràng và bắt đầu giải phóng tại đại tràng thì phải có thời gian tiềm tàng trung bình khoảng 6h, do vậy chúng tôi lựa chọn CT20 với lượng polyme màng bao khoảng 55% so với pellet ditazem làm màng bao cho pellet GPTĐT.
3.3.1.7 Ả nh hưởng của p H đến giải phóng của pellet diltiaiem GPTĐT
Để đánh giá ảnh hưởng của pH đến thời gian tiềm tàng và thời gian giải phóng nhanh của của pellet GPTĐT, tiến hành đem pellet GPTĐT đánh giá giải phóng theo phương pháp ở mục 2.2.3.2 trong 2 điều kiện: môi trường nước cất và 2h đầu trong môi trường HCl 0,1N (pH 1-1,2), thời gian còn lại trong đệm phosphat pH 6,8. Thu được kết quả như sau:
Bảng 3.18. Kết quả thử hòa tan của pellet GPTĐT trong nước cất và trong đệm
Giai đoạn Điêu kiện 1 Điều kiện 2
Tlag (h) 6 7
37
Nhận xét: Mặc dù ữong các nghiên cứu cho thấy Eudragit RS/RLIOO đều là các polyme kiểm soát giải phóng không bị ảnh hưởng bởi pH môi tìirờng, tuy nhiên tìr kết quả cho thấy sự giải phóng của pellet GPTĐT ữong điều kiện 2 (2h đầu frong HCl 0,1 N và lOh sau ừong đệm Phosphat pH 6,8) có khác biệt với điều kiện 1 (ữong nước cất). Trong điều kiện 2, thời gian tiềm tàng dài hơn (7h) điều kiện 1 (6h) và thời gian giải phóng nhanh là (4h), ừong khi frong nước cất là (3h). Có thể giải thích là tt'ong môi trường đệm nồng độ ion của môi trường cao hơn ừong nước cất, quá ữình khuếch tán của nước là tò nơi có nồng độ loãng đến nơi có nồng độ cao, vì vậy quá ữình khuếch tán vào nhân của nước ttong đệm diễn ra chậm hơn frong nước cất, và quá ứình thuốc khuếch tán từ nhân ra môi trường cũng sẽ lâu hơn.
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của pH đến giải phóng của pellet GPTĐT
3.3.2. Khảo sát một số tính chất của pellet GPTĐT
Để khảo sát một số tiêu chuẩn chất lượng của pellet GPTĐT, tiến hành bào chế 3 mẻ, mỗi mẻ lOOg như phương pháp đã trình bày ở ữên, sau đó đánh giá các tiêu chuẩn của pellet lấy kết quả trung bình và đưa ra đề xuất tiêu chuẩn chất lượng pellet GPTĐT, có kết quả như sau:
38
Bảng 3.19. Một số chỉ tiêu chất lượng của pellet GPTĐT
Chỉ tiêu Kêt quả khảo sát Đê xuât
Hình thức Tròn đêu, bê mặt nhăn
bóng
Tròn đêu, bê mặt nhăn bóng
Độ âm (%) 3,1 ± 0,2 < 5
Khôi lượng riêng biêu kiên (g/ml)
0,69 ± 0,02 0,66- 0,72
Tôc độ trofĩi chảy (g/s) 7,25 ± 0,08 7,0- 7,5
Hàm lưọng diltiazem(%) 32,2 ± 1,2 30-35
Giải phóng dược chât(%) Sau 6h: 8,7 ± 1,2
Sau9h; 81,3 ± 2,5
Sau 6h; < 10% Sau 9h: 76- 85%
3.4. BÀO CHẾ VIÊN NANG DILTIAZEM GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
3.4.1. Bào chế nang diltiazem GPTĐT- Xây dựng công thức đóng nang: - Xây dựng công thức đóng nang:
Công thức dự kiến cho 200 nang diltiazem 90 mg GPTĐT
Pellet diltiazem GPTĐT: 56 g
Pellet trơ vừa đủ
Vỏ nang số 1 200 vỏ
Cân pellet diltiazein GPTĐT và pellet trơ có kích thước tương đương (được bào chế theo phương pháp như mục 2.2.2.1), sau đó trộn đều cho đồng nhất, tiến hành đóng nang bằng máy đóng nang thủ công. Thử hòa tan nang diltiazem GPTĐT theo phương pháp 2.2.3.2 thu được kết quả sau.
Bảng 3.20. Tỷ lệ % diltiazem giải phóng từ viên nang diltiazem giải phóng tại đại tràng Thời gian(h) 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 % diltiazem giải phóng 0 0 0 0 0 1,3 1,9 2,8 3,9 4,7 Thời gian(h) 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10 % diltiazem giải phóng 6,3 8,0 13,5 21,6 35,3 53,7 72,1 83,2 87,5 89,1
39
phóng khá giống với pellet GPTĐT (hình 3.11). Điều đó cho thấy vỏ nang không ảnh hưởng đến sự giải phóng của thuốc, thực nghiệm cho thấy sau khi thử hòa tan được 15 phút vỏ nang đã tan hoàn toàn. Viên nang giải phóng tại đại tràng sau khi được uống sẽ nhanh chóng hòa tan vỏ nang trong đường tiêu hóa giải phóng ra các pellet có kích thước nhỏ dễ dàng đi qua môn vị, ít chịu phải các quá ừình lý học frong đường tiêu hóa, đến đại ừàng sau khoảng 6h và bắt đầu giải phóng thuốc ttong vòng 3h.
Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn % diltiazem giải phóng của nang và pellet GPTĐT 3.4.2. Khảo sát tiêu chuẩn chất lưựng nang diltiazem GPTĐT
Tiến hành bào chế 3 mẻ, mỗi mẻ 200 nang diltiazem GPTĐT và đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nang theo phương pháp nêu ở mục 2.2.3.3. Thu được kết quả như bảng sau:
Bảng 3.21. Kết quả khảo sát tiêu chuẩn chất lượng viên nang diltiazem GPTĐT
Chỉ tiêu Mẻ 1 Mẻ 2 Mẻ 3 Trung bình
Tính chât Viên nang cứng chứa các hạt pellet tròn đêu, màu tìăng, không mùi
Đông đêu khôi lượng (%)
±2,5 ± 1,7 ±2,3 Trong giới hạn
cho phép
Hàm lượng(%) 102,1 103,4 98,2 101,2
Độ hòa tan Tlag:
Thời gian giải phóng sau Tlag:
đioảng 6 h 3 -3 ,5 h
40
Từ kết quả khảo sát chúng tôi đề xuất tiêu chuẩn của nang diltiazem 90 mg GPTĐT như sau:
- Tính c h ấ t: d ạ n g n a n g c ứ n g , c h ứ a c á c h ạ t pellet t r ò n đ ề u , m à u t r ắ n g , không mùi
- Độ đồng đều khối lượng: Giới hạn chênh lệnh khối lượng nằm trong khoảng ± 7,5%.
- Định lượng: Hàm lượng diltiazem trong mỗi viên phải đạt từ 92,5- 107,5% so với hàm lượng ghi trên nhãn.
- Độ hòa tan: viên nang phải có thời gian tiềm tàng và thời gian giải phóng dược chất sau tiềm tàng như sau:
Thời gian tiềm tàng: 6 ± 0,5 h
Thời gian giải phóng sau Tlag tối đa 4h.
3.4.3. Tóm tắt sơ đồ sơ đồ bào chế viên nang diltiazem giải phóng tại đại tràng.
Căn cứ theo kết quả thực nghiệm, chúng tôi đưa ra công thức và sơ đồ bào chế viên nang diltiazem giải phóng tại đại tràng như sau
* Công thức nhãn trơ
A vicelPHlOl 600g
Lactose 400g
Dd HPMC 3% vđ
* Công thức bào chế pellet diltiazem
Diltiazem hydroclorid lOOg
Nhân trơ (0,6-0,8 mm) 1 OOg
HPMC 4% 300ml
* Công thức bào chế pellet diltiazem GPTĐT
Pellet diltiazem 50g
EudragitRSlOO 26,125g
Eudragit RLIOO 1,375g
TEC 2,75g
41
Natri laurylsulphat 0,625g
Ethanol 96% vừa đủ 275 ml
* Công thức bào chế viên nang diltiazem 90 mg GPTĐT (200 viên)
Pellet diltiazem GPTĐT 56 g
Pellet trơ vừa đủ
Đóng nang số 1
Sơ đồ quy trình bào chế viên nang diltiazem giải phóng tại đại tràng
Hình 3.12. Sơ đồ quy trình bào chế viên nang diltiazem GPTĐT
42
KẾT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT
KẾT LUẬN
Sau thời gian thực nghiệm, các mục tiêu đề ra của klióa luận đã được thực hiện với các kết quả sau;
1. v ề nghiên cứu bào chế pellet diltiazem giải phóng tại đại tràng
- Đã xây dựng được công thức bào chế pellet diltiazem bàng phương bao tầng sôi từ nhân trơ và tiêu chuẩn chất lượng để bào chế pellet diltiazem GPTĐT.
- Đã khảo sát một số ảnh hưởng của thành phần màng bao tới thời gian tiềm tàng và thời gian giải phóng sau tiềm tàng, từ đó lựa chọn được công thức màng bao cho pellet diltiazem GPTĐT.
- Đã xây dựng được công thức bào chế và tiêu chuẩn chất lượng của pellet diltiazem GPTĐT để bào chế viên nang diltiazem GPTĐT.
2. v ề nghiên cứu bào chế viên nang giải phóng tại đại tràng
- Đã bào chế được viên nang diltiazem 90mg GPTĐT có thời gian tiềm tàng và thời gian giải phóng thuốc phù hợp với liều dùng 12h, nhằm đưa thuốc giải phóng tại đại tràng và nâng cao sinh khả dụng theo đường uống.
- Bước đầu đưa ra một số tiêu chuẩn chất lượng và xây dựng được sơ đồ quy trình bào chế viên nang diltiazem ở quy mô phòng thí nghiệm .
ĐỀ XUẤT
Từ kết quả nghiên cứu thu được, chúng tôi xin đề xuất như sau
Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nang diltiazem 90mg giải phóng tại đài tràng với quy mô lớn hon để tối ưu hóa các thông số, theo dõi độ ổn định, xây dựng tiêu chuẩn, hoàn thiện quy trình bào chế nhằm ứng dụng vào sản xuất.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt
1. Bộ môn bào chế, trường đại học dược Hà Nội (2005), Một sổ chuyên đề về bào chế hiện đại, NXB Y học, tr. 51- 113.
2. Bộ môn dược lực (2005), Dược lỷ học, tập 2, tr. 65, Trường Đại học Dược Hà Nội.
3. Bộ môn dược lý (2003), dược lỷ học lâm sàng, tr. 391-392, Trường Đại học Dược Hà Nội, NXB Y học.
4. Bộ y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr. 384-385, NXB Y học, Hà Nội. 5. Dược điển Việt Nam IV (2009), Hà Nội.
Tiếng Anh
6. M. Ashford et al. (1993), “An evaluation of pectin as a carrier for drug targeting to the colon”, J. Control. Release, 26, p. 213- 220.
7. A. Chacko, K. F. Szaz, J. Howard, J. H. Cummings (1990), “Non-invasive method for delivery of tracer substances or small quantities of other materials to the colon”, Gut, 31, p. 106-110.
8. Chen XU, J. s. Zhang, Y. Mo, R. X. Tan (2005), “Calcium pectinate capsules for colon- specific drug d e l i v e r y ” , Drug development and industrial pharmacy, 31, p. 127-134.
9. Cheng G, An f, Zou Mj, Sun J, Hao XH, He YX (2004), “Time- and pH dependent colon-specific drug delivery for orally administered diclofenac sodium and 5-aminosalicylic acid”, World. J. Gastroenterol, 10(12), p. 1769-
1774.
10. T. Y. Fan et al., “An investigation of pulsatile release tablets with ethylcellulose and Eudragit L as film coating materials and cross-linked polyvinylpyrrolidone in the core tablets”, J. Control. Release, vol. 77(3), p. 245-251.
11. E. Fukui et al (2001), “An in vitro investigation of the suitability o f press-coated tablets with hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS) and
hydrophobic additives in the outer shell for colon targeting”, J. Control, release, vol. 70(1-2), p. 97-107.
12. E. Fukui, K. Uemura, M. Kobayashi (2000), “Studies on applicability of press- coated tablets using hydroxypropylcellulose (HPC) in the outer shell for timed- release preparations”, J. Control. Release, vol. 68(2), p. 215-223.
13. A.Gazzania et al.(2006), “Time -controlled oral delivery systems for colon targeting”. Expert Opin. Drug Deliv., 3(5), p.583-597.
14. A. V. Gothoskar, PhD, A.M. Joshi, Mpharm; and N.H. Joshi, Bpharm (2008), “Pulsatile drug delivery systems: A review”, Drug Del. Ttechnol., 4, p. 1-13. 15.Heinicke, et al. (1998), “Controlled absorption diltiazem pharmaceutical
formulation”, patent 5834024, p. 1-6.
16.Ryuzo Ishino, Hiroyuki Yoshino, Yoshiyuki Hirakawa, and Kazuo Noda (1992),
“design and preparation of pulsatile release tablet as a new oral drug delivery system”, Chem. Pharm. Bull., 40(11), p. 3036-3041.
n .R y u zo Ishino, Hiroyuki Yoshino, Yoshiyuki Hirakawa, and Kazuo Noda (1992), “Absoiption of diltiazem in Beagle dog from pulsatile release t a b l e fChem. Pharm. B ull, 40(11), p. 3094-3096.
18. K. Kaur, K. Kim (2009), “Studies of chitosan/organic acid/Eudragit® RS/RL- coated system for colonic delivery”. Int. J. Pharm., 366, p. 140-148.
19. K. Klokkers-Bethke and W. Ficher (1991), “Development of a multiple unit drug delivery system for positioned release in the gastrointestinal tract”, J. Control. Release, 15, p. 105-112.
20.1. Krogel, R. Bodmeier (1999), “Floating or pulsatile drug delivery systems based on coated effervescent cores”, Int. J. Pharm., vol. 187(2), p. 175-184. 21.1. Krogel, R. Bodmeier (1998), “pulsatile drug release from an insoluble capsule
body controlled by an erodible plug”, Pharm. Res., vol. 15(3), p. 474-481.
23. s. Narisawa, M. Nagata et al. (1994), “an organic acid-induced sigmoidal release system for oral contronlled-release preparations”, Pharm. Res., Vol.
11(1), p. 111-116.
24. Paul Pisarik, M.D., M.P.H. (2005), “Hypertension in the Elderly”, the New England Journal o f medicine, vol. 353; 2624, num.24.
25. A. Rusbinteins, R. Radai, M. Ezra, S. Pathak and J. S. Rokem (1993), “In vitro evaluation of calcium pectinate: A potential colon-specific drug delivery carrier”, Pharm. Res., vol. 10(2), p. 258-263.
26. P. Schultz, P. Kleinebudde (1997), “A new multiparticulate delayed release system.; Part I; Dissolution properties and release mechanism”, J. Control. Release, vol. 47(2), p. 181-189.
27. P. Schultz, P. Kleinebudde (1997), “A new multiparticulate delayed release system.; Part II; Coating formulation and properties of free films”, J. Control.