- Xây dựng công thức đóng nang:
Công thức dự kiến cho 200 nang diltiazem 90 mg GPTĐT
Pellet diltiazem GPTĐT: 56 g
Pellet trơ vừa đủ
Vỏ nang số 1 200 vỏ
Cân pellet diltiazein GPTĐT và pellet trơ có kích thước tương đương (được bào chế theo phương pháp như mục 2.2.2.1), sau đó trộn đều cho đồng nhất, tiến hành đóng nang bằng máy đóng nang thủ công. Thử hòa tan nang diltiazem GPTĐT theo phương pháp 2.2.3.2 thu được kết quả sau.
Bảng 3.20. Tỷ lệ % diltiazem giải phóng từ viên nang diltiazem giải phóng tại đại tràng Thời gian(h) 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 % diltiazem giải phóng 0 0 0 0 0 1,3 1,9 2,8 3,9 4,7 Thời gian(h) 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10 % diltiazem giải phóng 6,3 8,0 13,5 21,6 35,3 53,7 72,1 83,2 87,5 89,1
39
phóng khá giống với pellet GPTĐT (hình 3.11). Điều đó cho thấy vỏ nang không ảnh hưởng đến sự giải phóng của thuốc, thực nghiệm cho thấy sau khi thử hòa tan được 15 phút vỏ nang đã tan hoàn toàn. Viên nang giải phóng tại đại tràng sau khi được uống sẽ nhanh chóng hòa tan vỏ nang trong đường tiêu hóa giải phóng ra các pellet có kích thước nhỏ dễ dàng đi qua môn vị, ít chịu phải các quá ừình lý học frong đường tiêu hóa, đến đại ừàng sau khoảng 6h và bắt đầu giải phóng thuốc ttong vòng 3h.
Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn % diltiazem giải phóng của nang và pellet GPTĐT 3.4.2. Khảo sát tiêu chuẩn chất lưựng nang diltiazem GPTĐT
Tiến hành bào chế 3 mẻ, mỗi mẻ 200 nang diltiazem GPTĐT và đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nang theo phương pháp nêu ở mục 2.2.3.3. Thu được kết quả như bảng sau:
Bảng 3.21. Kết quả khảo sát tiêu chuẩn chất lượng viên nang diltiazem GPTĐT
Chỉ tiêu Mẻ 1 Mẻ 2 Mẻ 3 Trung bình
Tính chât Viên nang cứng chứa các hạt pellet tròn đêu, màu tìăng, không mùi
Đông đêu khôi lượng (%)
±2,5 ± 1,7 ±2,3 Trong giới hạn
cho phép
Hàm lượng(%) 102,1 103,4 98,2 101,2
Độ hòa tan Tlag:
Thời gian giải phóng sau Tlag:
đioảng 6 h 3 -3 ,5 h
40
Từ kết quả khảo sát chúng tôi đề xuất tiêu chuẩn của nang diltiazem 90 mg GPTĐT như sau:
- Tính c h ấ t: d ạ n g n a n g c ứ n g , c h ứ a c á c h ạ t pellet t r ò n đ ề u , m à u t r ắ n g , không mùi
- Độ đồng đều khối lượng: Giới hạn chênh lệnh khối lượng nằm trong khoảng ± 7,5%.
- Định lượng: Hàm lượng diltiazem trong mỗi viên phải đạt từ 92,5- 107,5% so với hàm lượng ghi trên nhãn.
- Độ hòa tan: viên nang phải có thời gian tiềm tàng và thời gian giải phóng dược chất sau tiềm tàng như sau:
Thời gian tiềm tàng: 6 ± 0,5 h
Thời gian giải phóng sau Tlag tối đa 4h.
3.4.3. Tóm tắt sơ đồ sơ đồ bào chế viên nang diltiazem giải phóng tại đại tràng.
Căn cứ theo kết quả thực nghiệm, chúng tôi đưa ra công thức và sơ đồ bào chế viên nang diltiazem giải phóng tại đại tràng như sau
* Công thức nhãn trơ
A vicelPHlOl 600g
Lactose 400g
Dd HPMC 3% vđ
* Công thức bào chế pellet diltiazem
Diltiazem hydroclorid lOOg
Nhân trơ (0,6-0,8 mm) 1 OOg
HPMC 4% 300ml
* Công thức bào chế pellet diltiazem GPTĐT
Pellet diltiazem 50g
EudragitRSlOO 26,125g
Eudragit RLIOO 1,375g
TEC 2,75g
41
Natri laurylsulphat 0,625g
Ethanol 96% vừa đủ 275 ml
* Công thức bào chế viên nang diltiazem 90 mg GPTĐT (200 viên)
Pellet diltiazem GPTĐT 56 g
Pellet trơ vừa đủ
Đóng nang số 1
Sơ đồ quy trình bào chế viên nang diltiazem giải phóng tại đại tràng
Hình 3.12. Sơ đồ quy trình bào chế viên nang diltiazem GPTĐT
42
KẾT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT
KẾT LUẬN
Sau thời gian thực nghiệm, các mục tiêu đề ra của klióa luận đã được thực hiện với các kết quả sau;
1. v ề nghiên cứu bào chế pellet diltiazem giải phóng tại đại tràng
- Đã xây dựng được công thức bào chế pellet diltiazem bàng phương bao tầng sôi từ nhân trơ và tiêu chuẩn chất lượng để bào chế pellet diltiazem GPTĐT.
- Đã khảo sát một số ảnh hưởng của thành phần màng bao tới thời gian tiềm tàng và thời gian giải phóng sau tiềm tàng, từ đó lựa chọn được công thức màng bao cho pellet diltiazem GPTĐT.
- Đã xây dựng được công thức bào chế và tiêu chuẩn chất lượng của pellet diltiazem GPTĐT để bào chế viên nang diltiazem GPTĐT.
2. v ề nghiên cứu bào chế viên nang giải phóng tại đại tràng
- Đã bào chế được viên nang diltiazem 90mg GPTĐT có thời gian tiềm tàng và thời gian giải phóng thuốc phù hợp với liều dùng 12h, nhằm đưa thuốc giải phóng tại đại tràng và nâng cao sinh khả dụng theo đường uống.
- Bước đầu đưa ra một số tiêu chuẩn chất lượng và xây dựng được sơ đồ quy trình bào chế viên nang diltiazem ở quy mô phòng thí nghiệm .
ĐỀ XUẤT
Từ kết quả nghiên cứu thu được, chúng tôi xin đề xuất như sau
Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nang diltiazem 90mg giải phóng tại đài tràng với quy mô lớn hon để tối ưu hóa các thông số, theo dõi độ ổn định, xây dựng tiêu chuẩn, hoàn thiện quy trình bào chế nhằm ứng dụng vào sản xuất.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt
1. Bộ môn bào chế, trường đại học dược Hà Nội (2005), Một sổ chuyên đề về bào chế hiện đại, NXB Y học, tr. 51- 113.
2. Bộ môn dược lực (2005), Dược lỷ học, tập 2, tr. 65, Trường Đại học Dược Hà Nội.
3. Bộ môn dược lý (2003), dược lỷ học lâm sàng, tr. 391-392, Trường Đại học Dược Hà Nội, NXB Y học.
4. Bộ y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr. 384-385, NXB Y học, Hà Nội. 5. Dược điển Việt Nam IV (2009), Hà Nội.
Tiếng Anh
6. M. Ashford et al. (1993), “An evaluation of pectin as a carrier for drug targeting to the colon”, J. Control. Release, 26, p. 213- 220.
7. A. Chacko, K. F. Szaz, J. Howard, J. H. Cummings (1990), “Non-invasive method for delivery of tracer substances or small quantities of other materials to the colon”, Gut, 31, p. 106-110.
8. Chen XU, J. s. Zhang, Y. Mo, R. X. Tan (2005), “Calcium pectinate capsules for colon- specific drug d e l i v e r y ” , Drug development and industrial pharmacy, 31, p. 127-134.
9. Cheng G, An f, Zou Mj, Sun J, Hao XH, He YX (2004), “Time- and pH dependent colon-specific drug delivery for orally administered diclofenac sodium and 5-aminosalicylic acid”, World. J. Gastroenterol, 10(12), p. 1769-
1774.
10. T. Y. Fan et al., “An investigation of pulsatile release tablets with ethylcellulose and Eudragit L as film coating materials and cross-linked polyvinylpyrrolidone in the core tablets”, J. Control. Release, vol. 77(3), p. 245-251.
11. E. Fukui et al (2001), “An in vitro investigation of the suitability o f press-coated tablets with hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS) and
hydrophobic additives in the outer shell for colon targeting”, J. Control, release, vol. 70(1-2), p. 97-107.
12. E. Fukui, K. Uemura, M. Kobayashi (2000), “Studies on applicability of press- coated tablets using hydroxypropylcellulose (HPC) in the outer shell for timed- release preparations”, J. Control. Release, vol. 68(2), p. 215-223.
13. A.Gazzania et al.(2006), “Time -controlled oral delivery systems for colon targeting”. Expert Opin. Drug Deliv., 3(5), p.583-597.
14. A. V. Gothoskar, PhD, A.M. Joshi, Mpharm; and N.H. Joshi, Bpharm (2008), “Pulsatile drug delivery systems: A review”, Drug Del. Ttechnol., 4, p. 1-13. 15.Heinicke, et al. (1998), “Controlled absorption diltiazem pharmaceutical
formulation”, patent 5834024, p. 1-6.
16.Ryuzo Ishino, Hiroyuki Yoshino, Yoshiyuki Hirakawa, and Kazuo Noda (1992),
“design and preparation of pulsatile release tablet as a new oral drug delivery system”, Chem. Pharm. Bull., 40(11), p. 3036-3041.
n .R y u zo Ishino, Hiroyuki Yoshino, Yoshiyuki Hirakawa, and Kazuo Noda (1992), “Absoiption of diltiazem in Beagle dog from pulsatile release t a b l e fChem. Pharm. B ull, 40(11), p. 3094-3096.
18. K. Kaur, K. Kim (2009), “Studies of chitosan/organic acid/Eudragit® RS/RL- coated system for colonic delivery”. Int. J. Pharm., 366, p. 140-148.
19. K. Klokkers-Bethke and W. Ficher (1991), “Development of a multiple unit drug delivery system for positioned release in the gastrointestinal tract”, J. Control. Release, 15, p. 105-112.
20.1. Krogel, R. Bodmeier (1999), “Floating or pulsatile drug delivery systems based on coated effervescent cores”, Int. J. Pharm., vol. 187(2), p. 175-184. 21.1. Krogel, R. Bodmeier (1998), “pulsatile drug release from an insoluble capsule
body controlled by an erodible plug”, Pharm. Res., vol. 15(3), p. 474-481.
23. s. Narisawa, M. Nagata et al. (1994), “an organic acid-induced sigmoidal release system for oral contronlled-release preparations”, Pharm. Res., Vol.
11(1), p. 111-116.
24. Paul Pisarik, M.D., M.P.H. (2005), “Hypertension in the Elderly”, the New England Journal o f medicine, vol. 353; 2624, num.24.
25. A. Rusbinteins, R. Radai, M. Ezra, S. Pathak and J. S. Rokem (1993), “In vitro evaluation of calcium pectinate: A potential colon-specific drug delivery carrier”, Pharm. Res., vol. 10(2), p. 258-263.
26. P. Schultz, P. Kleinebudde (1997), “A new multiparticulate delayed release system.; Part I; Dissolution properties and release mechanism”, J. Control. Release, vol. 47(2), p. 181-189.
27. P. Schultz, P. Kleinebudde (1997), “A new multiparticulate delayed release system.; Part II; Coating formulation and properties of free films”, J. Control. Release, vol. 47(2), p. 191-199.
28. Brahma N. Singh (2007), “Modified-release solid formulations for colonic delivery” patents on drug delivery & fomulation 2007, vol. 1, no.l, p.53- 63.
29.Gaurav Tiwari et al (2010), “primary and novel approaches for colon targeted drug delivery-a review”. Int. J. Drug Deliv., 2, p. 01-11.
30. S. Ueda, H. Yamaguchi, M. Kotani et al. (1994), “Development of a novel drug release system, time- controlled explosion system (TES). II. Design of
multiparticulate TES and in vitro drug release properties”, Chem. Pharm. Bull.,
42(2), p.359- 363.
?>\.USP 29 (2006), V ol.l, p. 714-720.
32.1. R. Wilding, S. S. Davis et al. (1992), “gastrointestinal transit and systemic absorption of captopril from a pulsed- release formulation”, Pharm. Res., vol. 9 (5), p. 654-657.
33. M. Matsuo et al. (1996), “Delayed-release tablets using hydroxyethylcellulose as a gel-forming matrix”, Int. J. Pharm., vol. 138(2), p. 225-235.