Sau khi tiến hành pha và đo quang các dung dịch diltiazem có nồng độ khác nhau, ta có bảng;
Bảng 3.1. Tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của diltiazem trong nước.
STT c (ng/ml) Độ hâp thụ 1 20 0,176 2 40 0,315 3 60 0,451 4 80 0,583 5 100 0,726 6 120 0,843
Kết quả cho thấy, = 0,9995. Trong khoảng nồng độ dung dịch diltiazem khảo sát (từ 20-120 |ig/ml), mật độ quang phụ thuộc tuyến tính vào nồng độ dung dịch diltiazem. Do đó, ta có thể dùng phương pháp đo quang trong môi trưÒTig nước cất ở bước sóng 278 nm để định lượng diltiazem trong mẫu thử.
22 0.9 1 0.8 0.7 0,6 3- % 0.5 '<cỢ ‘Q- ■*o 0.40.3 0.2 0.1 0 y = 0 .0 0 6 7 x + 0.0457 ^ 0 50^ 100 Nồng độ (mcg/ml) 150
Hình 3.1.Đồ thị biểu diễn tưong quan giữa mật độ quang và nồng độ diltiazem ữong nước
3.1.2. Trong môi truừng HCl 0,1 N và môi trường đệm phosphat pH 6,8 Tiến hành tương tự như đối với môi traờng nước cất và có kết quả như sau: Bảng 3.2. Tưong quan giữa nồng độ và mật độ quang của diltiazem ừong môi trường HCl 0,1N và đệm Phosphat pH 6,8. STT C(^g/ml) đô hâ t thụ H CIO .IN p H 6 ,8 1 20 0,181 0,176 2 40 0,326 0,318 3 60 0,462 0,475 4 80 0,586 0,601 5 100 0,729 0,748 6 120 0,845 0,861
Nhận xét: kết quả cho thấy frong các môi trường HCl 0, IN và đệm phosphat pH 6,8 , kết quả đo quang tuy có hơi khác nhau nhưng đường biểu diễn sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ diltiazem (từ 20-120|j,g/ml) có hệ số tương quan khá cao. Do đó có thể dùng phương pháp đo quang ở bước sóng 278 nm để định lượng diltiazem tiong các môi tmờng HCl 0,1N và phosphat pH 6,8.
23
Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa mật độ quang và nồng độ diltiazem tìongH C 10,lN
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ diltiazem trong đệm phosphat pH 6,8.
3.2. NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ PELLET DILTIAZEM 3.2.1. Bào chế nhân tro'
Qua tham khảo tài liệu và kết quả nghiên cứu sơ bộ chúng tôi xác định công thức cơ bản bào chế nhân ũơ như sau:
Avicel 600g
Lactose 400g
24
Nhân trơ được bào chế bằng phương pháp bồi dần trong nồi bao truyền thống như đã trình bày ở phần 2 .2 .2 .l.a với các thông số kỹ thuật như sau; độ nghiêng 45°, tốc độ quay 30 vòng/phút, tốc độ phun tá dược dính 5 ml/phút. Tiến hành bào chế 3 mẻ, mỗi mẻ 500 g và khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng của nhân trơ theo phương pháp đã nêu ở mục 2.2.3.1. Kết quả trình bày ở bảng 3.3.
Bảng 3.3. Một sổ chỉ tiêu chất lượng của nhân trơ
Chỉ tiêu Kêt quả khảo sát Đê xuât
Hình thức Tròn đêu, bê mặt nhăn Tròn đêu, bê mặt nhăn
Độ âm (%) 3,15 ±0,23 < 5
Tốc độ trơn chảy (g/s) 5,81 ±0,13 >5,5
Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml)
0,62 ± 0,01 0,5- 0,7
Độ mài mòn (%) 0,13 ±0,02 <0,5
Hiệu suât (%) 54,5 > 50
truyền thống có hình thức tròn đều, bề mặt nhẵn, hạt chắc và có độ mài mòn thấp, hiệu suất bào chế khoảng 50- 60%, tuy nhiên những nhân trơ có kích thước < 0,6 mm có thể tiếp tục được bồi lên đến kích thước theo yêu cầu, vì vậy khi bào chế với quy mô lớn và liên tiếp các mẻ có thể làm tăng hiệu xuất. Trong quá trình làm thực nghiệm chúng tôi đã bào chế được khoảng hơn 2kg nhân trơ. Do với kỹ thuật và thiết bị đơn giản, phương pháp vẫn còn sử dụng ở quy mô phòng thí nghiệm.
3.2.2. Bào chế pellet diltiazem
Nhân trơ được bào chế bằng phương pháp bồi dàn trong nồi bao truyền thống như đã giới thiệu ở phần 2 .2.2.1, ta thu được nhân trơ có kích thước 0,6- 0,8 mm, đạt độ ẩm khoảng 3-5 %, lấy nhân trơ này đem đi bào chế pellet diltiazem.
Sau khi đã khảo sát sơ bộ, và tham khảo một số tài liệu chúng tôi đã lựa chọn được công thức cơ bản để bào chế pellet diltiazem như sau.
Diltiazem lOOg (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Nhân trơ (0,6- 0,8 nun) lOOg
25
Pellet diltiazem được bào chế theo phương pháp bồi dần trong máy bao tầng sôi với các thông số kỹ thuật như sau:
- Tốc độ phun dịch 2,5 m l / p h ú t - Nhiệt độ 50°c
- Góc mở 75. - Áp suất phun 1,0 bar
- Thời gian giũ 3 phút một lần, mỗi lần 3 giây.
3.2.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của lượng tá dược dính
Tiến hành bào chế pellet diltiazem như mục 3.2.2 với các lượng khác nhau của tá dược dính. Khảo sát pellet thu được với các chỉ tiêu về hiệu suất, hình thức (độ tròn đều, nhẵn bóng của bề mặt), thu được kết quả như sau:
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của lượng dược dính
Thực nghiệm HPMC 4% (ml) Hiệu suât (%) Hình thức
TN 1 200 83,21 + + +
T N 2 300 90,45 + + + + +
TN 3 400 85,42 + + + +
Nhận xét:
- Hình thức; Lượng tá dược dính không ảnh hưởng nhiều tới hình dạng pellet do diltiazem có khả năng tan tổt vì vậy với các thể tích HPMC 4% khác nhau ta đều thu được dung dịch đồng nhất.
- về hiệu suất: Lượng tá dược dính nhiều quá hay ít quá đều làm giảm hiệu suất. Pellet bào chế với TN2, thể tích HPMC 4% là 300ml, có hiệu xuất và hình thức tốt nhất, quá trình bao lại không mất nhiều thời gian quá nên chúng tôi chọn TN2 để bào chế pellet diltiazem. Tóm lại, từ kết quả khảo sát trên, chúng tôi đề xuất công thức pellet diltiazem theo phương pháp bồi dần trong thiết bị bao tầng sôi như sau:
Diltiazem lOOg
Nhân trơ (0,6-0,8mm) lOOg
26
3.2.2.2. Khảo sát tiêu chuẩn chất lượng của pellet diltiazem
Các chỉ tiêu chất lượng của pellet diltiazem đều có ảnh hưởng đến chất lượng của pellet GPTĐT và của dạng bào chế sau này, vì vậy tiến hành bào chế 3 mẻ khác nhau mỗi mẻ 200 g và đánh giá một số chỉ tiêu chất lưọTig của pellet diltiazem theo phương pháp đã nêu ở mục 2.2.3. Kết quả thu được như sau:
Bảng 3.5. Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu chất lưọng pellet diltiazem
Chỉ tiêu Kết quả Đê xuât
Hình thức Tròn đêu, bê mặt nhăn,
bóng
Tròn đêu, bê mặt nhăn, bóng
Độ âm (%) 2,76 ±0,11 <5%
Tôc độ trơn chảy (g/giây) 6,20 ±0,12 >6,00
Khôi lượng riêng biêu kiên (g/ml)
0 J 0 ± 0,06 0,6- 0,8 (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Độ mài mòn (%) 0,13 ±0,03 < 0,5%
Hàm lượng diltiazem 42,35 d= 1,45 40- 45
Kích thước (0,8- l,Omm) (%) 92,05 ±2,12 90- 95
3.3. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET DILTIAZEM GPTĐT
Theo một số tài liệu tham khảo, mô hình pellet diltiazem giải phóng tại đại tràng trong thời gian 12 giờ phải đạt được như sau:
- Thời gian tiềm tàng (Tlag): 5-7 h.
- Thời gian giải phóng sau Tlag: tối đa 4h.
Pellet diltiazem GPTĐT được bào chế theo phương pháp bao phim trong máy bao tầng sôi như đã nêu ở mục 2.22.2, với màng bao có thành phần cơ bản sau:
- Eudragit RSIOO; Eudragit RLIOO; ethylcellulose: polyme tạo màng kiểm soát giải phóng.
- TEC; DBP; glycerin: chất hóa dẻo - Talc; chất chống dính.
- Natri laurylsulphat: chất ổn định hỗn dịch, gây thấm. - Ethanol 96%: môi trưòng phân tán.
Với kết quả khảo sát bước đầu đã xác định được các thông số kỹ thuật cho quá trình bao như sau:
27
- Tốc độ phun dịch; 2,0 m l / p h ú t - Nhiệt độ: 40-45°C
- Áp suất phun: 1,0 bar - Góc mở: 75
- Thời gian giũ: 10 phút một lần, mỗi lần 3 giây.
Thực nghiệm được thiết kế nhằm đánh giá ảnh hưởng của các thành phần màng bao tới tính chất màng bao, thời gian tiềm tàng (Tlag) và tốc độ giải phóng dược chất từ pellet bao sau thời gian tiềm tàng. Từ đó lựa chọn được công thức màng bao phù hợp để có thể bào chế pellet giải phóng tại đại đại tràng có thời gian tiềm tàng và thời gian giải phóng sau tiềm tàng thích hợp.
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của thành phần màng bao tới thời gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng dược chất sau pha tiềm tàng
3.3.L1. Ả nh hưởng của loạipolyme
Với mục đích đánh giá ảnh hưởng của loại polyme tới thời gian tiềm và tốc độ giải phóng dược chất, c ố định tỷ lệ polyme (15% so với pellet diltiazem) và các tìiành phần trong màng bao ( 10% TEC; 55% talc; 2,3% natri naurylsulphat; ethanol vừa đủ), thay đổi loại polyme, như trong bảng sau;
Bảng 3.6. Các công thức bao với các loại polyme kliác nhau (Công thức tính cho mẻ 50g pellet diltiazem)
Thành phần CTl CT2 CT3 CT4 Eudragit RSIOO (g) 7,5 - 7,125 - Eudragit RLIOO (g) 7,5 0,375 - EC (g) - - 7,5 TEC (g) 0,75 0,75 0,75 0,75 Talc (g) 4,125 4,125 4,125 4,125 Natri laurylsulphat (g) 0,17 0,17 0,17 0,17 Ethanol vừa đủ (ml) 75 75 75 150
Sau khi bao màng kiểm soát giải phóng theo các công thức trên, pellet bao được đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng theo mục 2 .2.3.2 thu được kết quả ở bảng 3.7.
Nhận xét: Với cùng tỷ lệ polyme, màng bao chứa các polyme khác nhau thì khả năng kiểm soát giải phóng diltiazem khác nhau.
28
• Với màng bao từ polyme Eudragit RLIOO (CT2), ngay trong 30 phút đầu đã giải phóng đến 77,6 % và hầu như không có pha tiềm tàng.
• Với m à n g bao từ Eudragit RSIOO (CTl), EC (CT4) và hỗn hợp Eudragit- RS/RL 100 tỷ lệ 19:1 (CT3), diltiazem hầu như không giải phóng ữong 1,5 giờ đầu tiên, cho thấy 3 công thức tìên đều có thời gian tiềm tàng khoảng l,5h. Tuy nhiên 3 công thức này lại có thời gian giải phóng sau pha tiềm tàng khác nhau. CTl là 2- 2,5h, CT4 là 3-3,5h, còn CT3 là 1- l,5h. Đồ ứiị giai đoạn sau tiềm tàng của CT3 là dốc nhất rồi đến CTl và CT4, cho thấy công thức 3 có giai đoạn giải phóng sau Tlag là nhanh nhất và phù hợp nhất, chúng tôi chọn CT3 với hỗn hợp polyme Edragit RS/RL 100 làm polyme bao màng kiểm soát giải phóng.
Bảng 3.7. Kết quả thử hòa tan của các công thức bao với các loại polyme khác nhau
Giai đoan CTl CT2 CT3 CT4
Tlag (h) 1,5 0 1,5 1,5 (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Thời gian sau Tlag (h) 2-2,5 0,5 1-1,5 3-3,5
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng với các loại polyme khác nhau.
* Sự khác nhau về giải phóng tiên có thể được giải thích là do sự khác nhau về đặc tính của các polyme. Eudragit RLIOO là polyme không tan ừong nước nhưng có khả năng thấm nước và giãn nở rất tốt vì vậy khi gặp nước chúng nhanh chóng cho nước thấm vào nhân, hòa tan các thành phần ti-ong nhân, sau đó thuốc được giải
29
phóng ra ngoài do màng giãn nở dưới tác dụng của lực trương nở các thành phần trong nhân (HPMC). Eudragit RSIOO và EC đều là các polyme không tan trong nước nhưng ít thấm nước (kém Eudragit RLIOO) nên có thời gian tiềm tàng dài hơn, Eudragit RSIOO khi thấm nước còn hình thành nên các vết rạn nứt, gãy vỡ một phần ( khác với EC) vì vậy mà giai đoạn giải phóng nhanh hơn EC. Khi kết hợp Eudragit RS/RLIOO với tỷ lệ thích hợp ta sẽ có giai đoạn tiềm tàng và thời gian giải phóng thích hợp nhất.
3.3.I.2. Ả nh hưởng của tỷ lệ Eudragit RS/RLIOO.
Để khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Eudragit RS/RLIOO đến thời gian tiềm tàng và giải phóng thuốc sau tiềm tàng, chúng tôi cố định tổng khối lượng polyme màng bao (15% so với pellet diltiazem), các thàiứi phàn màng bao khác, thay đổi tỷ lệ hai loại polyme như bảng sau:
Bảng 3.8. Thành phần màng bao khi thay đổi tỷ lệ polyme màng bao (Công tíiức tính cho 50g pellet diltiazem)
Thành phần CT5 CT6 CT7 CT8 Eudragit RSIOO (g) 7,5 7,125 7,0 6,5 Eudragit RLIOO (g) 0 0,375 0,5 1,0 TEC (g) 0,75 0,75 0,75 0,75 Talc (g) 4,125 4,125 4,125 4,125 Natri laurylsulphat (g) 0,17 0,17 0,17 0,17 Ethanol vừa đủ (ml) 75 75 75 75
Tiến hành bao theo phương pháp đã nêu ở mục 22.1.2. Sau đó đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng theo mục 2.2.3.2, thu được kết quả như sau:
Bảng 3.9. Kết quả thử hòa tan của các công thức bao với tỷ lệ Eudragit RS/RLIOO khác nhau
Giai đoan CT5 CT6 CT7 CT8
Tlag (h) 1,5 1,5 0,5 0,5
30 — CT5 - m - CT6 —A - C T 7 - ^ C T 8 tìiời gian (gjờ)
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi tỷ lệ Eudragit RS/RLIOO.
Nhận xét: Khi thay đổi tỷ lệ Eudragit RS/RLIOO sẽ thay đổi đặc điểm giải phóng của pellet kiểm soát giải phóng gồm có thời gian tiềm tàng và thời gian giải phóng nhanh thuốc. Thời gian tiềm tàng của CT8 (RS/RL 13:2) và CT7 (RS/RL
14:1) khoảng 0,5h, còn CT5 (RS/RL 20:0) và CT6 (RS/RL 19:1) là l,5h. Mặt khác thời gian giải phóng nhanh của CT8: Ih; CT7: 1-1,5h; CT6 : l,5h; CT5; 2h. Từ kết quả cho thấy tăng tỷ lệ Eudragit RLIOO trong thành phần màng bao thì sẽ làm giảm thời gian tiềm tàng và thuốc giải phóng nhanh hơn sau giai đoạn tiềm tàng. Có thể giải thích như ở phần ttên (3.3.1.1) đó là đặc tính thấm nước cao của Eudragit RLIOO, khi thêm vào trong thành phần màng bao sẽ làm cho màng bao có khả năng thấm nước tốt hơn hình thành nhiều kênh khuếch tán hơn nên nước thấm vào nhân dễ dàng hơn và thuốc hòa tan giải phóng nhanh hơn. Với mục đích pellet kiểm soát giải phóng có thời gian tiềm tàng dài và thời gian giải phóng thuốc nhanh chúng tôi lựa chọn CT6 (RS/RL 19:1) làm polyme bao màng.
3.3.1.3 Ảnh hưởng của loại chất hóa dẻo
Nhằm đánh giá ảnh hưởng của loại chất hóa dẻo (DBP, TEC, glycerin) tới thời gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng dược chất, thành phần màng bao được chọn như sau:
31
Bảng 3.10. Thành phần màng bao khi thay đổi loại chất hóa dẻo (Công thức tính cho 50 g pellet diltiazem)
Thành phân CT9 CTIO C T ll Eudragit RSIOO (g) 7,0 7,0 7,0 Eudragit RLIOO (g) 0,5 0,5 0,5 TEC (g) 0,75 - - DBP (g) - 0,75 - Glycerin (g) - - 0,75 talc (g) 4,125 4,125 4,125 Natìi laurylsulphat (g) 0,17 0,17 0.17 Ethanol vừa đủ (ml) 75 75 75
Tiến hành bào chế pellet kiểm soát giải phóng theo phưomg pháp đã nêu ở mục 2 2 2 .2 . Sau đó, pellet bao được đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng theo mục 2.2.3.2, kết quả như sau:
Bảng 3.11. Kết quả thử hòa tan của các công thức bao với các loại chất hóa dẻo khác nhau
Giai đoạn CT9 CTIO C T ll
Tlag (h) 0,5 0,5 0,5
Thời gian sau Tlag (h) 1- 1,5 1-1,5 1,5
th ờ i g ia n ( g iờ )
- ^ C T 9
- - « - C T I O - A - C T l l (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
32
Nhận xét : Từ kết quả trên cho thấy không có sự khác nhau nhiều với thời gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng của pellet có màng bao từ ba loại chất hóa dẻo. nhưng CT9 (TEC) pellet có bề mặt đẹp, nhẵn bóng nên chúng tôi quyết định chọn TEC làm tá dược hóa dẻo cho màng bao kiểm soát giải phóng.
3.3.1.4Ả nh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo
Để khảo sát ảnh hưởng của lượng chất hóa dẻo, tiến hành bao pellet với màng bao thay đổi lượng TEC (5%, 10%, 15%), và cố định các thành phần khác như trong bảng sau:
Bảng 3.12. Thành phần màng bao khi thay đổi lượng chất hóa dẻo (Công thức tính cho 50g pellet diltiazem)
T hành phân CT12 CT13 CT14 Eudragit RSIOO (g) 7,125 7,125 7,125 Eudragit RLIOO (g) 0,375 0,375 0,375 TEC (g) 0,375 0,75 1,125 talc (g) 4,125 4,125 4,125 Natri laurylsulphat (g) 0,17 0,17 0.17
Ethanol vừa đủ (mi) 75 75 75
Kết quả thử giải phóng của pellet bao được trình bày dưới bảng sau: Bảng 3.13. Kết quả tíiử hòa tan khi thay đổi lưọng chất hóa dẻo
Giai đoạn CT12 CT13 CT14
Tlag (h) 1,5 1-1,5 0,5
Thời gian sau Tlag (h) 1,5 1,5 1,5
Nhận xét.: Khi thay đổi lượng chất hóa dẻo (TEC) trong thành phần màng bao sẽ ảnh hưởng đến thời gian tiềm tàng của pellet kiểm soát giải phóng. Thời gian tiềm tàng của CT12 (5%) khoảng l,5h, CT13 (10%) là 1-1,5 giờ, còn CT14 (15%) khoảng 0,5h. Điều đó chứng tỏ khi tăng lượng TEC lên thì thời gian tiềm tàng sẽ giảm, có thể là do TEC có bản chất là chất hóa dẻo thân nước, khi màng bao tiếp xúc với nước, TEC rủianh chóng bị hòa tan hình thành lên các kênh khuếch tán, tạo điều kiện cho nước thấm vào trong nhân và giải phóng thuốc ra môi trường. Tuy
33
nhiên TEC là một chất hóa dẻo, có vai ữò làm tăng tính dẻo dai cho màng bao, tăng độ bền của màng bao, và trong quá trình bao làm tăng khả năng bám dính của màng