Nghiên cứu bào chế viên nén berberin giải phóng tại đại tràng sử dụng pectin kết hợp muối calci

Trong nhiều nghiên cứu trước đây về thuốc giải phóng tại đại tràng, chủ yếu nghiên cứu sự kết hợp pectin với các polyme tổng hợp, điển hình là HPMC, tuy nhiên các nghiên cứu này đang còn

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ KIM OANH

MÃ SINH VIÊN: 1201447

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN

BERBERIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG SỬ DỤNG PECTIN

KẾT HỢP MUỐI CALCI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ KIM OANH

MÃ SINH VIÊN: 1201447

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN

BERBERIN GIẢI PHÓNG TẠI

ĐẠI TRÀNG SỬ DỤNG PECTIN

KẾT HỢP MUỐI CALCI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn : ThS Nguyễn Văn Lâm

Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế

HÀ NỘI – 2017

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin được gửi lời biết ơn sâu sắc đến ThS Nguyễn Văn Lâm

đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu

và thực hiện đề tài này

Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn thành được luận văn này

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiê ̣u cùng toàn thể các thầy cô giáo trường Đa ̣i ho ̣c Dược Hà Nô ̣i đã da ̣y dỗ và ta ̣o mo ̣i điều kiê ̣n thuâ ̣n lợi cho tôi trong thời gian tôi ho ̣c tâ ̣p ta ̣i trường

Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình và bạn bè đã luôn cổ

vũ, động viên và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện luận văn này

Do thời gian làm thực nghiê ̣m cũng như kiến thức của bản thân có ha ̣n, khóa luâ ̣n này còn có nhiều thiếu sót Tôi rất mong nhâ ̣n được sự góp ý của các thầy cô,

ba ̣n bè để khóa luâ ̣n được hoàn thiê ̣n hơn

MỤC LỤC

ĐẶT VẪN ĐỂ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

Berberin clorid 2

Thuốc giải phóng tại đại tràng 3

Phương pháp bao bột khô 12

CHƯƠNG 2 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

Nguyên vật liệu 16

Nội dung nghiên cứu: 17

Phương pháp nghiên cứu 17

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25

Xây dựng đường chuẩn 25

Xây dựng công thức viên berberin giải phóng tại đích đại tràng 26

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV

KNGP DC Khả năng giải phóng dược chất

%∆m Độ chênh lệch đông đều khối lượng

DE Degree of esterification (Chỉ số ester hóa)

DA Degree of amidation (Chỉ số amin hóa)

DSC Differential scanning calorimetry (Phân tích nhiệt vi sai)

GIT Gastro-Intestinal Tract (Đường tiêu hóa trên)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu 16

Bảng 2.2 Thay đổi thành phần dịch bao 21

Bảng 2.3 Thay đổi tỉ lệ thành phần bột bao 22

Bảng 2.4 Thay đổi loại muối Calci 22

Bảng 3.1 Mật độ quang của dung dịch BBR với các nồng độ khác nhau ở các MT khác nhau 25

Bảng 3.2 Một số kết quả đánh giá chất lượng viên nhân 27

Bảng 3.3 Công thức bao thay đổi tỉ lệ nước trên nền chất hóa dẻo glycerin 28

Bảng 3.4 Ảnh hưởng của nước tới hình thức và mức độ hư hao bột 29

Bảng 3.5 Ảnh hưởng của nước đến thời gian vỏ bao nứt trong MT HCl 0,1M 30

Bảng 3.6 Ảnh hưởng của nước tới Tlag của viên bao trong MT pH 7,4 32

Bảng 3.7 Các công thức khảo sát tỉ lệ sorbitol 34

Bảng 3.8 Các công thức thay đổi tỉ lệ Ca/Pectin khi sử dụng muối CaHPO4 .37

Bảng 3.9 Ảnh hưởng của tỉ lệ Ca/Pectin đến độ bền màng bao trong HCl và Tlag của viên bao trong các điều kiện khác nhau 37

Bảng 3.10 Các công thức viên bao với tỉ lệ calci lactat khác nhau 39

Bảng 3.11 Đánh giá chất lượng viên bao .44

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của Berberin clorid 2

Hình 1.2 Mô hình hệ CODES 5

Hình 1.3 Cấu tạo viên pulsicap 6

Hình 1.4 Mô hình hộp trứng .10

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế viên nhân berberin clorid 18

Hình 3.1 ĐTBD mối tương quan giữa nồng độ BBR trong các môi trường và mật độ quang tại bước sóng 345 nm .26

Hình 3.2 ĐTBD khả năng giải phóng dược chất của viên nhân trong MT pH 7,4. .27

Hình 3.3 Ảnh hưởng của nước tới độ bền màng bao trong MT HCl 0,1M 30

Hình 3.4 ĐTBD ảnh hưởng của nước tới KNGP DC của viên bao khi qua 2 MT liên tiếp 31

Hình 3.5 ĐTBD ảnh hưởng của nước tới KNGP DC của viên bao trong pH 7,4 32

Hình 3.6 Ảnh hưởng của sorbitol đến độ bền màng bao trong MT HCl 0,1M 35

Hình 3.7 ĐTBD ảnh hưởng của sorbitol tới KNGP DC của viên bao khi qua 2 MT liên tiếp 35

Hình 3.8 ĐTBD ảnh hưởng của Ca/Pectin tới KNGP DC của viên bao trong môi trường pH 7,4 38

Hình 3.9 ĐTBD ảnh hưởng của Ca/Pectin tới KNGP DC của viên bao trong 2 MT liên tiếp 38

Hình 3.10 ĐTBD ảnh hưởng của Ca lactat tới KNGP DC của viên bao trong môi trường pH 7,4 40

Hình 3.11 Ảnh hưởng của TLVB đến KN GPDC của viên bao trong pH 7,4 42

Hình 3.12 Ảnh hưởng của TLVB đến KN GPDC của viên bao trong 2 MT liên tiếp .42

Hình 3.13 ĐTBD ảnh hưởng của enzym pectinase tới KNGP DC của viên bao 43

ĐẶT VẪN ĐỂ

Thuốc giải phóng tại đại tràng là một công cụ đầy hứa hẹn để điều trị các bệnh

lý tại đại tràng như viêm loét đại tràng, bệnh Crohn, ung thư đại tràng Một viên thuốc dạng uống để tới vị trí tại đại tràng phải gặp rất nhiều khó khăn Chúng phải

đi qua toàn bộ đường tiêu hóa trên với hệ sinh lý rất phức tạp: sự biến thiên pH, thể tích chất lỏng và sự thay đổi thời gian vận chuyển cùng với sự hiện diện của thức ăn

và các enzyme chuyển hóa khác nhau tại đại tràng Để khắc phục những khó khăn

đó, người ta đã nghiên cứu ra nhiều phương pháp đưa thuốc tới đại tràng, trong đó hê ̣ giải phóng thuốc ta ̣i đa ̣i tràng nhờ vi sinh vật có nhiều ưu điểm nổi bâ ̣t nhờ sử dụng một lớp vỏ ngoài chứa các polysaccarid tự nhiên như pectin, gôm xanthan, chitosan…

có tính đă ̣c hiê ̣u cao và an toàn với cơ thể

Hiện nay, phương pháp bao bột khô đang thu hút rất nhiều nhà bào chế trong việc tạo ra các thuốc giải phóng tại đích, bởi khắc phục được những hạn chế của các phương pháp bào chế khác: an toàn do không sử dụng dung môi, quy trình bao nhanh, thiết bi ̣ đơn giản, vỏ bao kiểm soát giải phóng tốt

Trong nhiều nghiên cứu trước đây về thuốc giải phóng tại đại tràng, chủ yếu nghiên cứu sự kết hợp pectin với các polyme tổng hợp, điển hình là HPMC, tuy nhiên các nghiên cứu này đang còn nhiều mặt hạn chế như: cần tỉ lệ lớn polime tổng hợp nên tốn kém và khó bao Gần đây, nhiều nghiên cứu đã cho thấy sự liên kết giữa Pectin và các ion Ca có hiệu quả không thua kém trong việc kéo dài giải phóng thuốc

ở đường tiêu hóa trên mà vẫn đảm bảo được độ nhạy cảm với các vi sinh vật ở đại tràng đồng thời khắc phục được những nhược điểm ở các nghiên cứu trước đây: ít tốn kém và dễ bao hơn

Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén Berberin giải phóng tại đại tràng

sử dụng pectin kết hợp muối calci” được tiến hành nghiên cứu với mục tiêu:

1 Xác định thành phần chất hóa dẻo trong dịch bao

2 Lựa chọn muối Calci và xác định tỉ lệ Ca/Pectin

Để tìm ra công thức vỏ bao tối ưu nhất có sử dụng Pectin và Calci trì hoãn giải phóng dược chất ở GIT với Tlag ít nhất ~ 6-7 h

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Berberin clorid

1.1.1 Công thư ́ c hóa học

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của

Dạng dược dụng: berberin clorid, berberin sulfat

1.1.3 Tính chất

Tinh thể hay bột kết tinh màu vàng, không mùi, vị rất đắng Tan trong nước nóng, khó tan trong ethanol, khó tan trong cloroform, không tan trong ether Độ tan trong nước phụ thuộc vào pH, độ tan cao nhất khi pH ~ 7 [1]

1.1.4 Tác dụng dược lý

Berberin clorid có tính chất kháng sinh và bởi tính an toàn của nó với con người, berberin đã được sử dụng để điều trị bệnh tiêu chảy hàng thập kỉ nay Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh hiệu quả điều trị của Berberin trong nhiều bệnh lý mạn tính khác như: đái tháo đường, rối loạn lipid, bệnh tim, ung thư và bệnh lý viêm đặc biệt

 Dạng bào chế: Viên nén, viên nang, viên bao phim, viên bao đường chứa berberin clorid

 Hàm lượng: 10mg, 25mg, 50mg, 100mg [1]

Thuốc giải phóng tại đại tràng

Đặc điểm của đại tràng liên quan tới thiết kế hệ đưa thuốc

1.2.1.1 Giải phẫu

Đại tràng người dài khoảng 125cm, ngắn và rộng hơn ruột non Đại tràng được chia thành đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống, đại tràng xích ma Thời gian đưa thuốc qua đại tràng khoảng 15 – 72 giờ [14]

1.2.1.2 Môi trường đại tràng

Thể tích dịch đại tràng

Thể tích dịch đại tràng trung bình chỉ 13ml do đại tràng có khả năng hấp thu nước lớn Thể tích giảm làm dịch đại tràng đặc nhớt hơn nhiều so với đoạn trên của ống tiêu hóa gây khó khăn cho quá trình giải phóng và hấp thu những dược chất có

độ tan kém

pH

Ở người, giá trị pH đường tiêu hóa rất biến động : pH từ dạ dày (1- 2) có thể tăng lên đến 7,5 ở ruột non, lên đến pH 7-8 ở hồi tràng xa và cuối cùng giảm xuống 6-6,5 ở đại tràng lên Tại đại tràng, pH tăng từ đại tràng lên là 6,4 ± 0,6; ở đại tràng ngang là 6,6 ± 0,8 và ở đại tràng xuống là 7,0 ± 0,7 Đây là cơ sở thiết kế các dạng thuốc bao tan ở ruột bằng màng bao có độ hòa tan ở pH thích hợp nhưng cũng gây khó khăn cho việc đưa thuốc tới đại tràng từ các hệ này khi sử dụng các polyme nhạy cảm pH [15]

raffinose, stachyose, và lactulose); và polysaccarid (Pectin, guar gôm, inulin ) Từ những đặc điểm này, người ta ứng dụng tạo ra các hệ tiền thuốc và hệ sử dụng polysaccarid để kiểm soát giải phóng nhằm đưa thuốc tới đại tràng [13], [14]

Lợi ích và hạn chế của thuốc giải phóng tại đại tràng

Thuốc giải phóng đặc hiệu tại đại tràng có đặc điểm không bị hấp thu lần đầu ở đường tiêu hóa trên nên sẽ tăng nồng độ thuốc ở đại tràng cũng như làm giảm các tác dụng bất lợi của thuốc (NSAID ) để điều trị các bệnh lý tại đại tràng như viêm loét đại tràng, bệnh Crohn, ung thư đại tràng…[4]

Đại tràng cũng được cho là một vị trí thích hợp để hấp thu các thuốc có bản chất

là các peptide và protein hơn so với đường tiêu hóa trên từ đó có thể ứng dụng để bào chế ra các thuốc giải phóng tại đại tràng sử dụng các chất này

Ngoài ra, đại tràng có thời gian lưu khá dài, có thể lên đến 5 ngày và niêm mạc đại tràng rất thuận lợi cho sự hấp thụ của nhiều loại thuốc, do đó trở thành nơi lý tưởng cho việc phân phối thuốc, lợi dụng để điều trị các bệnh mạn tính như đau thắt ngực, hen suyễn, viêm khớp dạng thấp [33], [18]

Tuy nhiên, để thuốc tiếp cận được đến đại tràng gặp rất nhiều khó khăn Một viên thuốc dạng uống phải đi qua toàn bộ đường tiêu hóa trến để tới vị trí tại đích với đặc điểm sinh lý học vô cùng phức tạp: về sự biến thiên giá trị pH, thể tích chất lỏng và thời gian vận chuyển cũng biến đổi nhiều

Việc giải phóng thuốc đòi hỏi thuốc phải được hòa tan khi đến đại tràng, nhưng lượng dịch trong đại tràng ít hơn và nhớt hơn ở trên đường tiêu hóa trên, pH trung tính có thể là các yếu tố gây hạn chế tỷ lệ hấp thu của những thuốc ít hoặc không hòa tan Ngoài ra, sự tương tác không đặc hiệu của thuốc với các chất trong đại tràng như

dư lượng thức ăn, chất tiết đường ruột, chất nhầy, chất phân có thể có ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng hoạt động của thuốc [18]

Các phương háp đưa thuốc tới đại tràng

Để cải thiện những khó khăn khi đưa thuốc tới đại tràng người ta đã nghiên cứu

và tìm ra cách khắc phục bằng cách đưa ra các phương pháp khác nhau để đưa thuốc tới đại tràng

1.2.3.1 Hệ giải phóng thuốc phụ thuộc pH

Hệ giải phóng phụ thuộc pH nhằm giải phóng thuốc đặc hiệu tại đại tràng lợi dụng sự biến thiên pH ở đường tiêu hóa

Một ví dụ cho dạng này là hệ CODES [17] : viên nhân chứa dược chất độn với lactosse được bao bởi lớp Eudragid E (tan trong acid) sau đó bao thêm một lớp HPMC

và ngoài cùng là lớp polyme kháng dịch vị

Hai lớp ngoài cùng sẽ bảo vệ thuốc ở dạ dày

và ruột non, làm chậm quá trình thấm nước

Khi đến đại tràng, lactose thoát ra ngoài bị

hệ vi sinh vật tại đây lên men sinh ra acid

hữu cơ tạo vi môi trường hòa tan Eudragide

1.2.3.2 Hệ giải phóng thuốc phụ thuộc thời gian (time-dependent)

Thời gian tháo rỗng dạ dày có xu hướng biến thiên rất lớn (trung bình là 2 giờ), trong khi ở ruột non tương đối hằng định vào khoảng 3 giờ Thời gian vận chuyển thuốc ở đại tràng thông thường dao động từ 20-30 h Như vậy, đối với hệ giải phóng thuốc tại đại tràng, thuốc phải trì hoãn giải phóng ở đường tiêu hóa trên (trong vòng khoảng 5h), sau đó sẽ được giải phóng hoàn toàn trong vòng 20-30 h tiếp theo ở đại tràng

Hệ thống pulsincap là một ví dụ mô tả hệ giải phóng phụ thuộc thời gian: bao gồm một thân nang không tan trong nước chứa dược chất, một chốt hydrogel được bao ngoài bằng một nắp tan trong nước Toàn bộ viên nang được bao bằng polyme tan trong ruột nhằm tránh ảnh hưởng do thay đổi thời gian tháo rỗng dạ dày: Khi viên nang đến ruột non, vỏ bao tan trong ruột sẽ bị hòa tan và chốt hydrogel bắt đầu trương

nở Sự trương nở không phụ thuộc pH và sau một thời gian định trước khi đã thoát khỏi dạ dày, chốt bị bật ra và hoạt chất được giải phóng Kích thước và vị trí của chốt xác định thời gian giải phóng [13], [22]

Hình1.3 Cấu tạo viên pulsicap

Ưu điểm của hệ là khả năng giải phóng dược chất không bị ảnh hưởng bởi sự biến thiên pH trong đường tiêu hóa hay sự khác biệt của hệ vi khuẩn đường ruột của các bệnh nhân

Hạn chế của hệ là việc bào chế ở quy mô lớn cần kỹ thuật hiên đại và phức tạp Hơn nữa thời gian tháo rỗng dạ dày rất khác nhau, khó có thể dự đoán một cách chính xác Yếu tố bệnh lý cũng làm thay đổi thời gian vận chuyển thuốc qua đường tiêu hóa

và pH đại tràng [18]

1.2.3.3 Hệ đưa thuốc nhắm đích nhờ nano hoặc hệ vi tiểu phân

Ngày nay, nano và vi hạt là một bước tiến quan trọng trong việc tìm ra các loại thuốc điều trị nhắm đích, như PEGylation, hướng đích chủ động tới các tế bào đặc hiệu bằng các chất mang hoặc thụ động tới các mô bằng những thay đổi sinh lý học các hàng rào của khối u rắn hoặc các mô viêm Kích thước hạt có vai trò quan trọng trong việc bám dính, tương tác với mô viêm, và ảnh hưởng tới sự hấp thu ở đường tiêu hóa Kích cỡ lỗ của niêm mạc là dưới 100 nm, do đó kích cỡ hạt phải nhỏ hơn

100 nm mới có thể khuếch tán qua niêm mạc nên khi kích thước tăng dần, sự khuếch tán cũng như sự dịch chuyển của thuốc bị gây trở ngại đáng kể [10]

Công nghệ nano và vi tiểu phân là một trong những khám phá nóng nhất của khoa học hiện đại, tuy nhiên để bào chế ra thuốc có kích thước nhỏ như vậy đòi hỏi phải tốn kém rất nhiều và kỹ thuật, thiết bị vô cùng phức tạp

1.2.3.4 Hệ giải phóng thuốc phụ thuộc hệ vi sinh vật

Đại tràng bao gồm hơn 400 loài vi sinh vật khác nhau bao gồm cả hiếu khí và

kị khí như escherichia coli và clostridium, bacteroides, bifidobacterium, fusobacterium Những enzyme vi khuẩn đại tràng này tạo ra một loạt các phản ứng, bao gồm sự trao đổi chất của các thuốc hay các phân tử sinh học khác ( acid mật), khử hoạt tính của các chất chuyển hóa gây hại như sự lên men của carbohydrate và protein [13], [33]

Các polysaccharides như chitosan, guar gum, pectin, …,thường hay được sử dụng với công dụng kiểm soát giải phóng trong các dạng thuốc điều trị tại đại tràng Các polysaccharides này có khả năng đề kháng với enzim dạ dày và ruột, nhưng được chuyển hóa bởi các vi sinh vật trong đại tràng

a. Sử dụng tiền thuốc

Tiền thuốc là dẫn xuất không có hoạt tính từ một phân tử chất mẹ, chúng sẽ giải phóng hoạt chất khi được thủy phân bởi các enzym như các enzym trong đại tràng

Do đó, dạng tiền thuốc đang được ứng dụng rộng rãi để đưa hoạt chất vào đại tràng

và Azoreductase là một trong những nhóm tiền thuốc được nghiên cứu nhiều nhất Vaidya et al sử dụng phương pháp tiếp cận tạo tiền thuốc bằng cách kết hợp metronidazole với pectin Và so sánh việc phóng thích thuốc từ công thức này so với dạng pectin micro Kết quả cho thấy rằng dạng tiền thuốc Pectin-metronidazole (PT-ME) giảm đáng kể sự giải phóng trong đường tiêu hóa trên so với các pectin dạng micro chứa metronidazole

Nhược điểm của dạng bào chế này là: quần thể vi khuẩn đại tràng có thể thay đổi theo chế độ ăn, tình trạng sức khỏe và thuốc kháng sinh nên có thể ảnh hưởng đến việc chuyển từ tiền thuốc thành thuốc invivo Mặt khác, dạng tiền thuốc khó áp dụng cho các hoạt chất khác nhau do sự tạo tiền thuốc phụ thuộc vào các nhóm chức có sẵn trên phân tử hoạt chất [6], [13]

b Sử dụng Polyme bị phân hủy bởi vi sinh vật đại tràng

Trong số các cách tiếp cận khác nhau đối với việc giải phóng thuốc đến đại tràng, việc sử dụng các polyme đặc hiệu bị phân hủy bởi vi khuẩn đại tràng là một

hứa hẹn rất lớn và hay được sử dụng nhất là các polyme azo và polysaccarid được bào chế dưới dạng bao nén hoặc bao film

Trong quá trình phát triển màng bao polyme này, cần phải xem xét một số khía cạnh: Các polyme phải có đặc tính tạo film tốt, không tan trong nước, đặc tính thẩm thấu thích hợp để không giải phóng hoạt chất ở đường tiêu hóa trên, độc tính thấp, trương nở hình thành liên kết với enzym tạo điều kiện cho polyme bị phân giải trong đại tràng

 Các azo polyme

Các azo polyme là những tá dược bao đầu tiên được sử dụng để đưa hoạt chất đến đại tràng Thường được cấu tạo bởi phần thân nước, phần thân dầu và phần azo Nhược điểm của các azo polyme là khả năng gây đột biến hoặc gây ung thư hoặc đột biến gen của các hợp chất azo thơm Hơn nữa, phản ứng khử hóa azo thường xảy

ra rất chậm và đôi khi tạo ra các hydrazo thay vì các amin Để tránh những bất lợi này, người ta đã nghiên cứu sử dụng các cơ chất có trong tự nhiên bị phân hủy bởi vi sinh vật Đó là các polysaccarid [22]

đã được sử dụng làm tác nhân bao hoặc tạo cốt để đưa hoạt chất đến đại tràng Các polysaccharides này bao gồm pectin, guargum, amyloza, inulin, dextran, chitosan và sulfat chondroitin… Trong đó, pectin là một polysaccarid dùng phổ biến trên thị trường, đặc biệt trong lĩnh vực thực phẩm [22], [24]

Pectin và các đặc điểm phù hợp với dạng thuốc giải phóng tại đại tràng

Pectin là một polysaccarid tồn tại phổ biến trong thực vật, phân bố chủ yếu ở các bộ phận như củ, quả, thân

1.2.4.1 Cấu tạo

Giống như nhiều polysaccharide tự nhiên, pectin không đồng nhất về cấu trúc hóa học và trọng lượng phân tử Pectin chủ yếu chứa một lượng lớn poly (d-galacturonic acid) liên kết qua 1,4 ɑ-glycosidic Pectin cũng chứa đường trung tính như l-ramhama ở mạch nhánh hoặc gắn với chuỗi chính [15], [24]

Hợp chất pectin được đặc trưng bởi các chỉ số: methoxyl (MI) biểu hiện cho phần trăm khối lượng nhóm methoxyl –OCH3 có trong phân tử pectin, chỉ số este hóa (DE) hay amid hóa (DA) thể hiện mức độ este hóa hay amid hóa của các phân tử acid galactoronic

Dựa trên các chỉ số này, trong thương mại chia pectin thành 2 loại: Pectin có độ methoxyl hóa cao và pectin có độ methoxyl hóa thấp

 Pectin methoxyl hóa cao (HMP): DE > 50% hay MI > 7%

 Pectin methoxyl hóa thấp (LMP): DE < 50% hay MI < 7%

Các pectin có chỉ số methoxyl hóa thấp đã nhận được sự quan tâm đáng kể trong việc phát triển các hệ phân phối thuốc đặc hiệu tại đại tràng [20]

1.2.4.2 Sự tạo gel của pectin

Đặc tính hấp dẫn nhất của pectin cho các ứng dụng công nghiệp là khả năng tạo gel của nó Các yếu tố ảnh hưởng tới đặc tính của gel là loại pectin, nồng độ của pectin, DE, DA, sự thay đổi của nhóm hydroxyl, pH dung dịch, nhiệt độ và sự có mặt của cation Tất cả các tham số này phụ thuộc lẫn nhau

Pectin có thể tạo gel theo nhiều cách khác nhau tùy thuộc vào loại và cấu trúc của phân tử pectin Gel có thể được hình thành bởi môi trường acid, bằng cách liên kết với ion calci, hoặc bằng phản ứng hiệp đồng với alginate Khi pH dung dịch giảm, tức là ở môi trường acid, quá trình ion hóa các nhóm carboxylat trên pectin sẽ

bị ức chế Các phân tử pectin không còn đẩy lẫn nhau và do đó có thể liên kết với nhau để tạo ra các gel acid pectin Khi pH dung dịch tăng lên, các nhóm polycarboxylate bị ion hóa, có thể phản ứng với các ion calci để hình thành các gel

từ calci-pectinat Sự tương tác của ion calci và các nhóm carboxylat trong pectin tạo

thành phức chelate dẫn tới sự hình thành

các khối phân tử lớn còn gọi là “mô

hình hộp trứng” Gel được hình thành

từ cơ chế này được sử dụng phổ biến

nhất cho sự phát triển của các hệ phân

phối thuốc cốt pectin [7], [15]

Hình 1.3 Mô hình hộp trứng.

1.2.4.3 Calci pectinat

Sự liên kết phân tử của các chuỗi carbohydrate do calci tạo ra có khả năng chống lại quá trình hydrate hóa trong đường tiêu hóa đồng thời giúp đảm bảo tính nhạy cảm của các polysaccharide với các enzyme vi khuẩn có trong đại tràng ở người Hàm lượng ion calci bổ sung vào gel pectin ảnh hưởng đến độ bền của gel và sự giải phóng của thuốc Fell và cộng sự đã chỉ ra rằng có hàm lượng calci tối ưu trong gel calcium pectinat để phóng thích thuốc tối thiểu, tương ứng với độ bền gel cao nhất Vì thế cần kiểm soát chặt chẽ hàm lượng calci để tối ưu hóa sự bảo vệ thuốc trong cốt calci pectinat

Calci pectinat được coi là tiềm năng trong ứng dụng phân phối thuốc tại đại

tràng đã được đánh giá bằng phương pháp in vitro và in vivo dưới nhiều dạng: chất

lỏng, gel, nhỏ giọt, microsfer, và phổ biến nhất là dạng viên nén Tuy nhiên, việc bào chế ở dạng viên nén có sử dụng calci pectinat bị hạn chế đối với hoạt chất dễ tan trong nước do khả năng hòa tan thuốc từ bề mặt của viên thuốc, nước dễ dàng di chuyển vào cốt để thay thế hoạt chất bị hòa tan từ đó tạo ra các kênh Sự xâm nhập của nước thúc đẩy mức độ trương nở của pectin, từ đó tăng cường sự giải phóng của viên thuốc

Để cái thiện hạn chế này đối với các thuốc dễ hòa tan trong nước như Insulin, Berberin người ta đề suất phương pháp bao bảo vệ, có chức năng như một rào cản vật lý để cô lập thuốc khỏi tác động của nước Một trong số đó là phương pháp bao khô [15] [29]

1.2.4.4 Một số nghiên cứu về ứng dụng của Pectin trong kiểm soát GP thuốc

Nguyễn Thị Hồng Thúy và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén berberin clorid giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao bồi từ bột Pectin (2016) Pectin

LM 102 kết hợp với HPMC với các tỉ lệ khác nhau làm thành phần bột bao, khảo sát thành phần dịch bao là các loại chất hóa dẻo khác nhau Tiến hành thử nghiệm invitro bằng cách thử hòa tan, kết quả cho thấy công thức với tỉ lệ Pectin : HPMC = 2:1 làm bột bao, kết hợp với chất hóa dẻo là glycerin được lựa chọn bước đầu làm công thức tối ưu nhất đạt được mục tiêu đề ra Khối lượng lớp vỏ bao cũng có ảnh hưởng quan trọng tới khả năng kiểm soát giải phóng của viên bao Tỉ lệ lớp vỏ bao kiểm soát 250% so với khối lượng viên nhân được lựa chọn [5]

Một nghiên cứu về ảnh hưởng của pectin và calci pectinate khi bao theophylline dạng pellets giải phóng kéo dài do P Wanasawas cùng cộng sự tiến hành (2013) Tiến hành bao các pellets với pectin đơn độc hoăc calci pectinate với tỉ lệ 70mg Ca phối hợp 1g Pectin, chất hóa dẻo là glycerin Đánh giá khả năng giải phóng thuốc ở các tỉ lệ khác nhau của pectin và pectinase bằng cách thử hòa tan trong môi trường HCl 0,1M Kết quả cho thấy khi tăng tỉ lệ của pectin hay pectinate ở màng bao, thì giảm thời gian giải phóng thuốc Viên bao pellets sử dụng calci pectinate cho hiệu quả trì hoãn giải phóng thuốc tốt hơn viên bao sử dụng pectin Như vậy, cả hai loại pectin và calci pectinate đều tạo thành màng gel trong môi trường acid và làm chậm việc phóng thích thuốc [28]

AnKur Vaidya cùng cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế Metronidazol giải phóng tại đại tràng có sử dụng Pectin dạng vi hạt Pectin phối hợp với dược chất được bào chế thành dạng vi cầu, sau đấy được bao với Eudragit S-100 để bảo vệ pectin ở môi trường acid dịch vị Các thử nghiệm invitro được tiến hành bằng cách thử hòa tan thuốc ở các môi trường với pH khác nhau mô phỏng đường tiêu hóa Kết quả là các vi cầu pectin được bao với Eudragit S-100 chứa metronidazole dã duy trì được tính toàn vẹn trong môi trường dạ dày và ruột non và sau đó phóng thích thuốc trong đại tràng Như vậy, dạng vi cầu pectin được bao ngoài bởi Eudragit S-100 có thể được sử dụng và có tiềm năng trong bào chế dạng thuốc giải phóng tại đại tràng [12]

Phương pháp bao bột khô

Đại cương về phương pháp bao bột khô

Bao bô ̣t khô là công nghê ̣ bao trong đó bô ̣t nguyên liê ̣u được bao trực tiếp lên

da ̣ng bào chế rắn mà không hoặc sử dụng rất ít dung môi, ủ bới nhiệt và sau đó giảm nhiệt để ta ̣o lớp vỏ bao hoàn chỉnh Hiện nay, công nghệ bao bột khô đang được ứng dụng rộng rãi do khắc phục được những bất lợi do sử dụng dung môi hữu cơ hoặc nước: Dung môi dễ bay hơi, tốn kém thời gian bao lâu, kĩ thuật bao phức tạp; dung môi hữu cơ gây ô nhiễm môi trường, nguy cơ cháy nổ [8], [16]…

Dựa vào thành phần công thức lớp vỏ bao và quy trình bao, bao bột khô được chia thành nhiều loại: bao bột khô có chất hóa dẻo, bao bột khô dựa trên kết dính nhiệt, bao bột khô tĩnh điện, bao bột khô chất hóa dẻo - tĩnh điện - kết dính nhiệt Hiện nay, phương pháp bao bô ̣t khô có chất hóa dẻo đang được ứng du ̣ng rô ̣ng rãi trong bào chế nhiều da ̣ng thuốc bởi cỏ nhiều ưu điểm như thiết bi ̣, quy trình đơn giản, dễ thực hiê ̣n nên [32]

Phương pháp bao bột khô có chất hóa dẻo

1.3.2.1 Nguyên tắc:

Phun đồng thời chất hóa dẻo và bột polyme lên bề mặt viên nhân (viên nén hoặc pellet) Chất hóa dẻo sẽ làm ướt bột polyme và bề mặt viên, tạo điều kiện thuận lợi cho bột polyme bám dính trên bề mặt viên nhân Quá trình bao có thể tiến hành trong nồi bao truyền thống hoặc thiết bị bao tầng sôi [30]

Cơ chế hình thành vỏ bao:Quá trình hình thành lớp vỏ bao bằng phương pháp bao bột khô nói chung được tóm tắt bởi các bước sau đây [11], [23]:

(3) Giảm nhiệt để làm cứng vỏ bao

Hình 1.6 Cơ chế hình thành lớp vỏ bao trong bột bao

1.3.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng tới hình thành lớp vỏ bao:

a. Ảnh hưởng bởi chất hóa dẻo

Chất hóa dẻo là các vật liệu có trọng lượng phân tử tương đối thấp có khả năng thay đổi các đặc tính vật lý của một polyme để làm cho nó mềm dẻo hơn giúp chúng hình thành màng bao hoàn thiện [9]

Quá trình bao khô cần tiến hành ở nhiệt độ gần nhiệt độ chuyển kính để polyme

ở trạng thái chảy nhớt góp phần hình thành màng bao Một chất hóa dẻo lý tưởng là làm giảm được Tg của polyme xuống trong khoảng 20-60oC để tránh ảnh hưởng tới

độ ổn định của dược chất trong quá trình bao Nếu thấp quá thì sẽ dính viên khi bao nhưng nếu cao quá thì vỏ bao khó hình thành và khó ổn định trong bảo quản [5] Chất hóa dẻo cũng là cầu nối giữa polyme với viên nhân và giữa các polyme với nhau vì thế chất hóa dẻo cần có khả năng dính ướt với polyme [23]

b. Ảnh hưởng của bột bao:

 Kích thước bột bao:

Khả năng giải phóng của thuốc được thể hiện bởi thời gian tiềm tàng ban đầu (Tlag) Tlag đã được chứng minh có bị ảnh hưởng vào kích thước Polyme, kích thước hạt càng bé Tlag càng dài [9]

Kích thước của bột bao cũng ảnh hưởng tới chất lượng của lớp vỏ bao Kích thước bột càng nhỏ càng làm tăng khả năng kết dính trên bề mă ̣t viên nhân do diện tích tiếp xúc bề mặt lớn, khả năng thấm ướt chất hóa dẻo và chảy lỏng bởi nhiệt của polyme dễ dàng hơn Tuy nhiên, bột bao càng mịn thì lực tương tác giữa các tiểu phân bột bao càng lớn, làm giảm khả năng trơn chảy của bô ̣t

 Khả năng chống dính:

Các tá dược trơn thường được thêm vào để giúp chống dính cho bột bao trong quá trình bao, trong đó talc được sử dụng nhiều nhất Talc được chứng minh rằng có lợi cho việc trì hoãn giải phóng của các thuốc giải phóng kéo dài khi kết hợp với polyme khi bao, tuy nhiên không kết hợp quá nhiều talc vì có thể làm thay đổi sự phóng thích thuốc Một nghiên cứu khi thêm lượng talc với tỉ lệ 95:5 vào hỗn hợp

của Eudragit® RS / RL 30 D có sử dụng chất hóa dẻo TEC đã cho thấy hiệu quả tốt nhất của Talc [23]

c. Ảnh hưởng bởi nhiệt độ

Trong quá trình bao khi nhiê ̣t đô ̣ tăng, làm giảm đô ̣ nhớt của polyme, tăng khả năng kết dính lên bề mă ̣t viên, cũng như tăng khả năng liên kết giữa các hạt bột bao, thúc đẩy hình thành lớp vỏ bao

Quá trình ủ bởi nhiệt sau bao, cũng là yếu tố quan trọng thúc đẩy vỏ bao hình thành toàn vẹn Để giảm nhiê ̣t đô ̣ của quá trình bao, rút ngắn thời gian ủ những polyme có nhiê ̣t đô ̣ chuyển kính cao (>600C) cần phối hợp thêm chất hóa dẻo để làm giảm nhiê ̣t đô ̣ chuyển kính của bô ̣t bao [9]

1.3.2.3 Ưu, nhươ ̣c điểm của phương pháp bao bồi từ bô ̣t có chất hóa dẻo

a. Ưu điểm:

- Thiết bi ̣ đơn giản, quy trình bao nhanh

- Không sử dụng dung môi hữu cơ nên an toàn trong quá trình sản xuất, không gây ô nhiễm môi trường, giảm chi phí sản xuất

- Tạo được các vỏ bao theo mục đích khác nhau: bao tan ở ruột, giải phóng kéo dài, tác du ̣ng ta ̣i đích

- Phù hợp với các dược chất nha ̣y cảm với ẩm, có mùi vị khó chịu

b. Nhược điểm:

- Khó khăn trong việc lựa chọn polyme và chất hóa dẻo thích hợp

- Khó đảm bảo đô ̣ dày lớp vỏ bao đồng đều

- Yêu cầu kinh nghiê ̣m của người bào chế

Một số kết quả nghiên cứu về phương pháp bao bồi từ bột

Nguyễn Thị Hồng Thúy cùng cộng sự đã nghiên cứu bào chế metronidazole giải phóng tại đại tràng có sử dụng Pectin kết hợp với HPMC bằng công nghệ bao khô (2015) Tiến hành thử hòa tan các viên bao sử dụng chất hóa dẻo khác nhau kết hợp với HPMC E6, kết quả là DBP kéo dài Tlag hơn so với 2 loại chất hóa dẻo còn lại (TEC và PEG 400) ; khối lượng vỏ bao và lượng HPMC càng lớn càng kéo dài sự trì hoãn giải phóng dược chất Kết quả chụp SEM các viên ủ ở điều kiện khác nhau cho

thấy ngay ở điều kiện ủ 60oC/ 24h đã hình thành lớp màng polyme, ủ ở 100oC/24h vỏ bao mịn màng, dày đặc và đồng nhất hơn Như vậy, các yếu tố ảnh hưởng tới sự hình thành màng bao trong hệ giải phóng tại đích bằng kỹ thuật bao khô: loại chât hóa dẻo, TLVB, tỉ lệ Pectin:HPMC, thời gian và nhiệt độ ủ [27]

Martina Smikalla cùng cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các loại chất hóa dẻo khác nhau tới sự hình thành màng bao trong phương pháp bao khô (2011) Polyme ethylcellulose được phối hợp với các chất hóa dẻo khác nhau và khảo sát ảnh hưởng của chúng bằng cách đo góc tiếp xúc giữa chất hóa dẻo và polyme, xác định

độ nhớt của chất hóa dẻo, đo phân tích nhiệt vi sai (DSC) để xác định nhiệt độ chuyển kính (Tg) của polyme Kết quả là chất hóa dẻo isopropyl myristat (IPM) được lựa chọn do tạo được hiệu quả màng bao polyme tốt nhất Nồng độ chất hóa dẻo cũng ảnh hưởng tới điều kiện ủ: kết quả của nghiên cứu chỉ ra rằng nồng độ IPM 30% ủ

800C/ 1 ngày, vỏ bao chưa hình thành, với nồng độ 40% màng bao đã hình thành toàn vẹn khi chỉ ủ trong điều kiện 800C/12 giờ, nồng độ IPM tăng lên 50% dược chất gần như không giải phóng khi ủ 800C/ 1 giờ hoặc 700C/ 1 ngày Như vậy, tỷ lệ chất hóa dẻo tăng có thể giảm thời gian hay nhiệt độ ủ, giúp vỏ bao hình thành hoàn chỉnh và đồng nhất [25]

Ildiko Terebesi và Roland Bodmeier đã cùng nghiên cứu để tối ưu hóa các điều kiện và quy trình bào chế pellet giải phóng kéo dài bằng phương pháp bao khô Polyme sử dụng làm bột bao là Ethylcellulose (EC) và Eudragit RS bao với chất hóa dẻo Tiến hành thử nghiệm invitro bằng cách thử hòa tan các công thức với thành phần và điều kiện bao khác nhau để khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình bao như: nước, độ tan của dược chất, chất hóa dẻo, nhiệt độ và thời gian ủ, tỉ lệ HPMC : polyme Kết quả là có thể hình thành màng bao giải phóng kéo dài bằng cách bao khô

mà không cần sử dụng thêm nước, chất hóa dẻo làm giảm Tg của polyme và cải thiện

độ bền của màng Các thuốc có độ tan cao hơn thì khả năng kéo dài giải phóng của polyme kém hơn Điều kiện ủ được lựa chọn là 80 oC/30 phút Cuối cùng, sự giải phóng thuốc từ các viên bao sử dụng polyme ethylcellulose có thể được kiểm soát bằng cách bổ sung HPMC [26]

CHƯƠNG 2 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên vật liệu

Máy xác định độ ẩm nhanh Precica

Cân kỹ thuật SARTORIUS TE212

Máy dập viên tâm sai ERWEKA

Máy đô độ cứng ERWEKA TBH

Máy xác định độ mài mòn PHARMATEST GmbH

15 Kali dihydrophosphat Trung Quốc Tinh khiết hóa học

16 Natri hydroxyd Trung Quốc Tinh khiết hóa học

17 Acid hydrocloride đặc Trung Quốc Tinh khiết hóa học

18 Nước cất Viê ̣t Nam Tinh khiết hóa ho ̣c

Máy đo pH INOLAB

Máy thử hoà tan ERU EKA – DT600

Máy đo quang UV-Vis Sp 3000 NANO

Cân phân tích Sartorius BP12

Máy siêu âm Ultrasonic LC60H (Đức)

Nồi bao truyền thống

Tủ sấy BINDER, HERAEUS

Nội dung nghiên cứu:

 Khảo sát các thành phần trong dịch bao và bột bao, loại muối Calci để xây dựng công thức lớp vỏ bao chứa Pectin có sử dụng muối Calci tối ưu nhất về khả năng kiểm soát giải phóng dược chất

 Khảo sát ảnh hưởng của TLVB, lượng enzym pectinase đến KNGP DC của viên bao

 Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nhân và viên bao bào chế được

Phương pháp nghiên cứu

hoàn toàn Thêm dung dịch môi trường tương ứng vừa đủ đến vạch 100ml, lắc đều

- Pha loãng thành các dung dịch có nồng độ lần lượt là 2,0; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0 và 12,0 μg/ml trong nước cất

- Đo mật độ quang của các dung dịch này ở bước sóng 345nm Mẫu trắng là nước cất

Từ kết quả thu được, xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, vẽ đồ thị biểu thị sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ berberin clorid trong các môi trường khác nhau

60oC/ 24 giờ

Sửa qua rây 1,0mm

Phương pháp bào chế viên nhân

2.3.2.1 Công thức viên nhân

Chuẩn bị các nguyên liệu để bào chế viên nhân theo công thức sau:

2.3.2.2 Sơ đồ bào chế viên nhân

Viên nhân berberin clorid được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt :

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế viên nhân berberin clorid

Avicel PH 101,

Trộn bột kép Nhào ẩm

magnesi stearat

2.3.2.3 Đánh giá chất lượng viên nhân

a Hình thức viên nhân

Quan sát bằng mắt thường, viên phải nhẵn bóng, không bong mặt, sứt cạnh

b Đo độ cứng

Độ cứng của viên thường được đánh giá bằng cách xác định lực gây vỡ viên

Sử dụng máy đo độ cứng ERWEKA TBH 200 Tiến hành thử với 10 viên, lấy giá trị trung bình

Yêu cầu: lực gây vỡ viên trung bình nằm trong khoảng 6 - 8 kp [1]

c Đo độ mài mòn, độ bở

Độ mài mòn và đọ bở của viên nhân được đánh giá theo Dược điển Anh BP2013 (phương pháp 2.9.7)

Yêu cầu: độ mài mòn không được quá 1%

d Độ đồng đều khối lượng

Độ đồng đều khối lượng của viên nhân được đánh giá theo phương pháp mô tả trong phụ lục 11.3 - DĐVN IV

Yêu cầu: % chênh lệch so với khối lượng trung bình viên là ± 7,5% và không được có đơn vị nào có khối lượng vượt gấp đôi giới hạn này [1]

e Đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ viên nhân

Thử dựa theo chuyên luận viên nén Berberin clorid trong DĐVN IV

- Thiết bị: Máy hòa tan kiểu cánh khuấy

- Thông số thiết bị:

 Nhiệt độ môi trường 37± 0,5oC

 Tốc độ khuấy 100 vòng/phút

 Môi trường thử 900ml môi trường pH 7,4

 Thời điểm lấy mẫu 5 phút/lần trong 60 phút

- Cách tiến hành: Tại các thời điểm 5, 10, 15, 20, 25, 30 phút, hút chính xác 10

ml dịch, pha loãng tới nồng độ thích hợp, bổ sung 10 ml môi trường sau mỗi lần hút Dịch hút pha loãng với nồng độ chính xác khoảng 2-8 μg/ml, đo quang tại bước sóng

345 nm, mẫu trắng là nước

f Hàm lượng Berberin clorid trong viên nhân

Cân 20 viên tính khối lượng trung bình viên nghiền thành bột mịn Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 100 mg berberin clorid, cho vào bình định mức 100ml, thêm khoảng 80ml nước, đem siêu âm 15 -30 phút cho đến khi dược chất tan hết Để nguội cho nước đủ 100,0 ml, lắc đều Lọc bằng giấy lọc thô, bỏ 15ml dịch lọc đầu Pha loãng thành nồng độ tương ứng 6mcg/ml Pha dung dịch berberin clorid chuẩn có nồng độ chính xác khoảng 6 mcg/ml Đo độ hấp thụ của dung dịch chuẩn và dung dịch thử tại bước sóng cực đại khoảng 345 nm, trong cốc đo dày 1 cm, dùng nước làm mẫu trắng

Tính hàm lượng berberin clorid trong viên dựa vào độ hấp thụ đo được của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng berberin clorid của mẫu chuẩn

Yêu cầu: Theo quy định trong DĐVN IV, hàm lượng berberin clorid trong viên phải nằm trong khoảng 92,5% - 107,5 % so với lượng theo lý thuyết [1]

Phương pháp bao viên

2.3.3.1 Bao kiểm soát giải phóng

a Mô tả quy trình

Quá trình bao được thực hiện bằng phương pháp bao bồi từ bột trên thiết bị bao truyền thống Gồm các giai đoạn sau:

 Chuẩn bị nguyên liệu: Bột bao, dịch bao

- Bột bao: polyme, talc, có thể có muối calci Nghiền, rây bột qua rây 0.18mm; trộn đồng nhất

- Dịch bao ( dùng đơn độc hoặc kết hợp hai chất hóa dẻo) có thể có muối calci Phối hợp các thành phần dịch bao bằng cách đun nóng và siêu âm để đảm bảo tạo

thành dung dịch đồng nhất và không còn bọt khí

 Chuẩn bị thiết bị bao: lắp súng phun, bơm nhu động, nồi bao, thiết bị cảm ứng nhiệt và máy nén khí Cài đặt thông số:

- Góc nghiêng nồi bao: 30-45 độ

- Nhiệt độ duy trì trong nồi bao: 60 oC

- Tốc độ quay nồi bao: 40 vòng/phút