Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin giải phóng kéo dài
Trang 1
TRUONG DAI HOC DUOC HA NOI
NGUYEN THI HANG
NGHIEN CUU BAO CHE
VIEN NEN TRIMETAZIDIN GIAI PHONG KEO DAI
KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP DƯỢC SĨ KHÓA 2006-2011
HÀ NỘI - 2011
Trang 2
TRUONG DAI HOC DUOC HA NOI
NGUYEN THI HANG
NGHIEN CUU BAO CHE
VIEN NEN TRIMETAZIDIN GIAI PHONG KEO DAI
Trang 3GS TS Võ Xuân Minh
TS Nguyễn Thị Thanh Duyên
Là thầy cô đã tận tình chỉ bảo và hết lòng giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
thực hiện khóa luận, nhờ đó tơi có thé hồn thành được khóa luận tốt nghiệp này
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành của mình tới các thầy cô giáo bộ môn Công nghiệp Dược, các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược đã tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi hồn thành khóa luận này
Tơi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong ban giám hiệu, phòng đào
tạo cùng toàn thể các thầy cô, cán bộ trường đại học Dược Hà Nội đã luôn quan tâm, tận tình dạy dỗ tôi trong suốt những năm tháng học tập và nghiên cứu tai trường
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn của mình đến gia đình, bạn bè và người
thân đã hỗ trợ và động viên tơi hồn thành tốt khóa luận này
Hà Nội, tháng 05 năm 2011
Sinh viên
Trang 41.1.DAI CUONG VE THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI - 6
Iñh 4 1 6
1.1.2 Ưu nhược điểm của dạng thuốc tác dụng kéo đải 5 +5 sseẻ 6 In xố 8 ằằ.ằằằẲ 7
1.1.4 Câu tạo của hệ cốt tác dụng kéo đài và cơ chế giải phóng 7
1.1.5 Một số tá được kéo dài dùng trong thực nghiỆm - «<< «+ 10 1.1.6 Một số vấn đề đánh giá giải phóng dược chất in vitro cua thuéc TDKD 11
1.2 SƠ LƯỢC VẺ TRIMETAZIDIN DIHYDROCLORID 12 1.2.1 Công thức cấu tạo và tính chất lí hóa ¿- + + 2 652 +s+EscxeEztsrxrrsred 12
ý N¡o.n 3c -‹d 12 1.2.3 Dược lực học - CC Q00 1111100000500500 0n nên 13
1.2.4 Chỉ định và liều dùng -¿- + 56k S*‡k E33 3 1211013111115 11 15111 xe 13
1.2.5 Tác dụng không mong muốn 2 - 52 EE£E+EEE£E£keEeEEE£k£EeEererkd 14
1.2.6 Chống chỉ định và tương tác thuốc . - ¿2s z+sexxvxs£xeEscssrecrees 14
1.2.7 ao s0 ii): 80) nn 14
1.2.8 Một số chế phẩm chứa trimetazidin tác dụng kéo dai có trên thị trường 16 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VÉ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 16 PHẢN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUÁ 5-2-5525 csccsccea 22 2.1.NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1.1 Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu . ¿-¿- + 5< Sẻ k+keEeESEkckeErrrkeed 22
2.1.2 Phương pháp nghiÊn CỨU - - -Ă c3 11934111113 11 119 3111 9n ng ng 23
2.2 KẾT QUÁ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT - 5-5-5555 55¿ 29
Trang 5trimetazidin PPIKT - - - G6 s1 39891061311 9 0 Họ ng 41 2.2.6 Khảo sát mô hình động học giải phóng từ viên nén thực nghiệm 45
2.3 BAN LUAN .-Sccn SH TH HH HH 46
2.3.1 Về phương pháp định lượng trimetazidin bằng đo quang vi sai 46 2.3.2 Về khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng trimetazidin trong chế 07120 eeeeceeecesecsscsesscscsesecsesessvscsscsesesecsesecsvsvssssesesacsesesavssavansessesesessesesavseseateneneaes 47 2.3.4 Về mô hình động học giải phóng được chất của viên TRI GPKD 49
PHAN 3: KÉT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤTT - - 2 s+ESxcEeESEEEEeEkrkerererserg 50 3.1 KẼẾT LUẬN . -©- - S2 SE SSzS*SEE12 3 14 11113151171311 111111111110 1x 11k 50
Trang 6CROS DCP DDVN DC EP GPKD HCMC KLPT TDKD TRI PVP PVP SKD STT USP : Croscarmellose : Dicalci phosphat : Dược điển Việt Nam : đối chiều : Dược điển châu Âu : Lực dập viên
: Giải phóng kéo dài
Trang 7tim, gay ra do su mat thing bằng giữa nhu cầu oxy của cơ tim và sự cung cấp không đủ oxy của mạch vành Hiện nay trên thế giới cũng như ở Việt Nam, bệnh đau thắt ngực có xu hướng ngày càng gia tăng Trong các nhóm thuốc điều trị, trimetazidin được coi là thuốc điều trị cơ bản chống các cơn đau thắt ngực ở mọi thể bệnh, do có vai trò bảo vệ trực tiếp tế bào cơ tim khi bị thiếu máu Ngoài ra, trimetazidin còn được chỉ định dùng sau nhồi máu cơ tim cấp và điều trị chứng chóng mặt, ù tai do nguyên nhân hệ mạch, tổn thương mạch máu võng mạc Trimetazidin là thuốc hấp thu tốt qua đường uống (sinh khả dụng khoảng 90 %), có độ an toàn cao nên được chỉ định rộng rãi ở Việt Nam cũng như trên thế giới
Tuy nhiên, trimetazidin đạt nồng độ tối đa rất nhanh (2 giờ sau khi uống) và thời
gian bán thải ngắn (tị„= 4-5 giờ), với các dạng thuốc quy ước thì nồng độ thuốc trong máu trước khi uống liều tiếp theo thường thấp và dao động, thuốc phải uống
nhiều lần trong ngày gây khó khăn cho người bệnh
Trong những năm gần đây, dạng thuốc tác dụng kéo dài đã khắc phục được
những nhược điểm trên của trimetazidin, đồng thời làm tăng sinh khả dụng nâng cao hiệu quả điều trị bệnh Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về dạng thuốc tác dụng kéo dài của trinetazidin Tuy nhiên, ở Việt Nam các công trình nghiên cứu
còn hạn chế, vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài:“Nghiên cứu bào chế viên nén
Trimetazidin giải phóng kéo dài” với các mục tiêu sau:
1 Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng được chất của viên nén trimetazidin 35 mg giải phóng kéo dai trong 12 gid
Trang 81.1.DAI CUONG VE THUOC TAC DUNG KEO DAI 1.1.1 Khai niém
Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dai qua
trình giải phóng và hấp thu được chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều
trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng
cao hiệu quả điều trị của thuốc [2] "aL, | \\ J \ ) = \ f * A N ” F 7 N / ` % 1 - ý ae y „ 1(0iữ)
Hình 1: Đồ thị giải phóng dược chất từ dạng thuốc tác dụng kéo dài
Trong do: Cp la nồng độ thuốc trong máu; MEC là nông độ tối thiểu có tác dụng điều trị, MTC là nồng độ tối thiểu gây độc
A: Thuốc quy ước B: Dạng nhắc lại
C: Dạng giải phóng có kiểm soát D: Dạng giải phóng kéo dài 1.1.2 Ưu nhược điểm của dạng thuốc tác dụng kéo dài
%* Ưu điểm:
- Duy trì được nồng độ điều trị trong một khoảng thời gian dài, cho phép cải thiện điều trị các bệnh mạn tính hay có cơn bột phát mỗi khi nồng độ được chất trong máu hạ thấp
Trang 9%* Nhược điểm
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc khỏi cơ thê được
- Thuốc TDKD đòi hỏi kĩ thuật cao Khi uống, quá trình giải phóng được chất trong đường tiêu hóa lại phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố Do đó nếu có sai sót trong
kĩ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thê người bệnh đều có thê dẫn
đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu - Chỉ có một số ít được chất bảo chế được dưới dang TDKD [2]
1.1.3 Phan loai
Thuốc TDKD có thé được chia thành các loại sau: thuốc giải phóng kéo dai,
thuốc giải phóng có kiểm soát, thuốc giải phóng theo chương trình, thuốc giải phóng nhắc lại, thuốc giải phóng tại đích Tuy nhiên, sự phân loại này chỉ mang tính
chất tương đối [2]
1.1.4 Câu tạo của hệ cốt tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng
Có nhiều phương pháp để kiểm soát giải phóng được chất như: hệ cốt (cốt thân nước, cốt sơ nước ăn mòn, cốt trơ khuếch tán), hệ màng bao, màng bán thấm, hệ hỗn hợp Trong phạm vi khóa luận này, chúng tôi tập trung vào hệ cốt hòa tan ăn mòn và hệ cốt trơ khuếch tán
1.1.4.1 Hệ cốt hòa tan hoặc ăn mòn
* Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được phân tán trong cốt, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất [1]
Dude chat phiin tin trong cốt
Trang 10
trương nở và hòa tan trong nudc: HPMC, alginat, g6m xanthan, g6m adragant [1]
s* Quá trình giải phóng dược chất
Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng qua các bước sau: - Cốt thắm nước và hòa tan lớp dược chất trên bề mặt cốt
- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình giải phóng dược chất
- Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thắm vào trong cốt hòa tan dược chất và cốt
- Dung dịch được chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài
Như vậy, quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán được chất từ lớp gel Sự khuếch tán dược chất biểu thị theo phương trình Noyes- Whitney:
4€ —Ð Ax(C,—C) dt hh
Trong đó: D là hệ số khuếch tán dược chất; h là bề dày khuếch tán; A là điện
tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan; C, là nồng độ bão hòa dược chất; C là nồng độ được chất trong môi trường [2]
* Phương pháp bào chế
Dược chất được trộn với tá được, xát hạt, dập thành viên nén [2]
* Một số yếu tố ảnh hướng đến sự giải phóng dược chat:
Sự giải phóng dược chất của cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào bản chất polyme, tỷ lệ dược chất- tá được, polyme có độ nhớt càng cao càng làm chậm tốc độ
giải phóng thuốc Ngoài ra, do sự hút nước của cốt không phụ thuộc vào độ xốp của
cốt mà phụ thuộc chủ yếu vào bản chất polyme, do đó lực nén ít ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng được chất [2]
Trang 11vẹn ra ngoài [2]
* Nguyên liệu tạo cốt
Là các polyme không tan trong nước như ethyl cellulose, polyvinyl clorid, polyme methyl methacrylat Đồng thời người ta còn dùng một số tá dược vô cơ như dicalci phosphat, calci sulfat Ngoài ra, có thể thêm các chất diện hoạt để tăng tính thân nước của bề mặt cốt, các chất tan trong nước để tạo ra các kênh khuếch tán
mới cho cốt sau khi các chất này bị hòa tan [2]
* Quá trình giải phóng dược chất:
Quá trình giải phóng được chất của hệ xảy ra theo các bước sau:
- Cốt thấm vào môi trường khuếch tán, hòa tan lớp dược chất ở bề mặt hệ
- Dung môi (dịch tiêu hóa) thẫm sâu vào phía trong cốt thông qua hệ thống vi mao quản của cốt, tiếp tục hòa tan các lớp được chất nằm sâu trong cốt
- Dung dịch được chất khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa
- Cốt đã giải phóng hết dược chất và được đào thải ra khỏi đường tiêu hóa Đặc điểm giải phóng dược chất của hệ cốt trơ khuếch tán:
Theo Higuchi, lượng dược chất được giải phóng trên một đơn vị diện tích từ cốt có hình trụ dẹt được mô tả bởi phương trình:
M=[C;D„ x (2C, — C,).t] "7
Trong đó: C; là lượng thuốc có trong don vi thé tich cua cét; C, 1a nồng độ bão hòa của được chất; D„ là hệ số khuếch tán của được chất trong cốt
Khác với các hệ khác, hệ cốt khi giải phóng dược chất các thông số của quá
trình khuếch tán luôn bị thay đổi: tổng diện tích bề mặt khuếch tán giảm dần, chiều
dài lớp khuếch tán tăng dần từ ngoài vào trong lòng cốt Do vậy, sự giải phóng phụ
thuộc vào hình dạng của hệ và khó đạt được tốc độ hằng định Tốc độ giải phóng
thuốc từ hệ cốt trơ tỉ lệ thuận với căn bậc hai của thời gian, đây là sự phụ thuộc
tuyến tính không tuân theo định luật bậc không Cốt trơ thường không giải phóng
Trang 12* Phương pháp bào chế
Hệ cốt được bào chế tạo dưới dạng hạt, pellet đề đóng nang hay dập viên hoặc dưới dạng viên nén dập thắng [2]
* Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất từ cốt trơ khuếch tán: - Bản chất của được chất, câu trúc hóa học, độ tan, kích thước tiểu phân phân tán, nồng độ phân tán trong cốt
- Bản chất của cốt: loại nguyên liệu tạo cốt, hình dáng, khối lượng cốt, mật độ và
kích thước hệ thống vi mao quản (tức là độ xốp của cốt), tỷ lệ được chất — tá được
- Bản chất và lượng dung môi tạo hạt, phương pháp tạo hạt, phân bố kích thước hạt, lực dập viên, công thức viên [2]
1.1.5 Một số tá dược kiểm soát giải phóng dùng trong thực nghiệm
1.1.5.1 Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)
* Cấu trúc phân tử và đặc điểm lí hóa
- HPMC là một dẫn chất của cellulose có KLPT tử 10 000 — 1500 000
- HPMC là tá dược tương đối ốn định, không mùi, không vị, màu trắng hoặc trắng ngà, hút 4m nhẹ
- HPMC ổn định ở pH 3-11, va chuyén dạng sol-gel khi đun nóng hoặc làm lạnh,
điểm gel phụ thuộc vào loại HPMC và nông độ sử dụng (thường là 50-90°C)
- HPMC hòa tan trong nước lạnh tạo dung dịch keo nhớt Dựa vào độ nhớt của dung dịch HPMC 2% (kl/ kl) trong nước đo ở nhiệt độ 20°C , HPMC được chia thành nhiều loại : HPMC K4M (4000 mPas), HPMC K15M (15000 mPas), HPMC E15 (15 mPas) Trên thị trường có một số loại HPMC với tên thương mại như
Pharmacoat (Shin Etsu- Nhat), Methocel (Colorcon) [3], [11]
* Ứng dụng trong bào chế thuốc
Trang 131.1.5.2 Dicalci phosphat (DCP)
* Cấu trúc và đặc điểm lí hóa
- Công thức hóa học là CaHPOx có KLPT là 136,06
- Là tá được vô cơ bền về mặt lí hóa, không mùi, không vị, không độc, không gây
kích ứng, không hút âm, trơn chảy tốt Độ trơn chảy là 27,3 g/s (Di-tab) và 11,4 g/s
(Emcompress) DCP thực tế không tan trong ethanol, ether và nước, tan trong các acid loãng
- DCP có tính kiềm nhẹ (pH 7,0 — 7,3) do đó không dùng cho các dược chất không
bền trong môi trường kiềm Ở đường tiêu hóa, tá dược này có thê tạo phức làm
giảm hấp thu một số được chất như tetracyclin, phenytoin [2], [11]
* Ứng dụng trong bào chế thuốc
-_ DCP được sử dụng rộng rãi trong các sản phẩm bào chế bởi đặc tính chịu nén và trơn chảy tốt Viên dập với DCP có độ bền cơ học cao, rã chậm Trong các công thức viên nén, DCP thường có vai trò là tá dược độn Ngoài ra, DCP còn đóng vai trò là nguyên liệu tạo cốt trơ khuếch tán, thường được bảo chế theo phương pháp dập thắng
- Có 2 loại DCP được sử dụng rộng rãi trong bào chế là: DCP mịn (Emcompress) được sử dụng trong các công thức tạo hạt ướt và tạo hạt khô; DCP thô (Di- tab) được sử dụng trong các công thức dập thắng [1], [2]
1.1.6 Một số vấn đề đánh gia gidi phong dugc chat in vitro của thuốc TDKD
Trong những năm 1960-1970, có nhiều công trình nghiên cứu sinh dược học đã
chỉ ra rằng, tác dụng sinh học của thuốc phụ thuộc vào khả năng hòa tan của dược chất từ dạng bào chế Các thuốc TDKD sử dụng qua đường uống thường được bào chế đưới dạng viên nén hay nang cứng Đặc điểm khác nhau quan trọng nhất giữa hai dang bao chế quy ước và dạng TDKD là ở tốc độ giải phóng dược chất Với dạng bào chế quy ước, một tiêu chuẩn giới hạn về độ hòa tan có thể áp dụng cho
Trang 14tạo nhà sản xuất đã thiết lập cho sản phẩm của mình một tốc độ giải phóng dược
chất riêng nên mỗi chế phẩm đều phải có tiêu chuẩn thử riêng
Ý nghĩa quan trọng nhất của việc nghiên cứu và đánh giá tốc độ giải phóng in vi£ro là cơ sở định hướng trong nghiên cứu công thức, phương pháp sản xuất và sau
khi sản phẩm lưu hành trên thị trường, nó trở thành tiêu chuẩn đánh giá sự đồng đều
trong cùng một lô và giữa các lô mẻ sản xuất
USP 23 mô tả 7 loại thiết bị để đánh giá độ hòa tan cho các loại chế phẩm khác
nhau, trong đó có 4 loại có thể sử dụng cho các dạng bào chế TDKD dùng theo
đường uống [8]
1.2 SƠ LƯỢC VE TRIMETAZIDIN DIHYDROCLORID
1.2.1 Céng thire cAu tạo và tính chất lí hóa * Công thức câu tạo và tên khoa học
OCH;
H;CO NN s 2HCI
b
H;CO
- Tên khoa học: 1-(2,3,4- Trimethoxybenzyl])piperazine dihydroclorid
- Công thức phân tử: C¡aH;;N›;O; 2HCI
-_ Khối lượng phân tử: M=339,3 [12], [14]
Tính chất lí hóa:
- Trimetazidin dihydroclorid tồn tại dưới dạng bột kết tỉnh có màu trắng hoặc
trắng ngà, hút âm nhẹ Tan rất tốt trong nước, acid formic, methanol, tan nhẹ trong ethanol, thực tế không tan trong ether
- Dung dich trimetazidin dihydrochlorid trong nước (tỉ lệ 1:20) có pH=2,2-3,3
- Nhiệt độ nóng chảy: 227°C
- Hap thụ tử ngoại ở Àma„ = 267-271nm [17], [31]
1.2.2 Dược động học
Trimetazidin khi uống được hấp thụ rất nhanh và đạt nồng động đỉnh trong
Trang 15tương sau khi dùng một liều duy nhất trimetazidin 20 mg đạt khoảng 50 ng/ml
Thuốc khuếchh tán tốt trên các mô với thể tích phân bố là 4.8 lit/kg Thuốc liên kết
với protein huyết tương với tỉ lệ thap, gid tri do dugc in vizro là 16 % Trimetazidin được thải trừ nhanh, chủ yếu qua nước tiêu dưới dạng chưa chuyển hóa, với thời
gian bán thải là 4-5 gio [4], [5]
1.2.3 Dược lực học
Trên tim: Thuốc có tác dụng bảo vệ tế bào cơ tim khi bị thiếu máu do duy trì
chuyển hóa năng lượng, bảo vệ chức năng của ty lạp thể để cung cấp ATP cho chuyển hóa tế bảo, cho cdc bom ion ở màng tế bào hoạt động Do đó, trimetazidin
làm hạn chế nhiễm acid lactic cơ tim và tác hại của gốc tự do trong tế bào, kéo dài
được thời gian chịu đựng thiếu oxy của cơ tim Hiệu lực của trimetazidin về giảm số cơn đau và tăng khả năng gắng sức của cơ thê tương tự như nifdipin và propranolol
Trên mốt và tai: Cải thiện hoạt động của võng mạc và làm tăng thính lực
Những nghiên cứu có đối chứng trên bệnh nhân bị đau thắt ngực cho thấy TRI
làm tăng khả năng gắng sức của mạch vành ngay từ ngày thứ 15 điều trị:
- Làm giảm những thay đổi đột ngột về huyết áp khi gắng sức mà không làm thay
đổi nhiều tần số tim
- Làm giảm rõ rệt tần suất các cơn đau thắt ngực và như vậy giảm nhu cầu về
nitroglycerin st dung [4], [Š]
1.2.4 Chỉ định và liều dùng
s* Chỉ định
-_ Điều trị dự phòng cơn đau thắt ngực ở các thể bệnh
- Điều trị chứng chóng mặt, tôn thương mạch máu võng mạc [4]
* Liều dùng
Liều thông thường 40 mg hoặc 60 mg trong 24 giờ
-_ Dạng viên bao 20 mg: Uống 1 viên/lần, 2-3 lần/ngày, uống cùng bữa ăn - _ Viên dạng MR 35 mg: Uống 1 viên/lần, 2 lần/ngày, uống cùng bữa ăn
- Dạng siro 20 mg/ml: Uống bằng bơm hút định liều 20 giot/lần (1 ml/lần), 2-3
Trang 161.2.5 Tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn của TRI là hiếm gap (ADR < 1/1000) chủ yếu là rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn Xử lí ADR bang cách uống thuốc vào bữa ăn [5]
1.2.6 Chống chỉ định và tương tác thuốc * Chống chỉ định:
Thuốc chống chỉ định trong các trường hợp mẫn cảm hoặc không dung nạp với
trimetazidin Khi dùng cho phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú, nên cân nhắc
giữa hiệu quá và hậu quả Chưa có đủ bằng chứng lâm sàng để loại trừ nguy cơ gây
dị tật thai nhi, tốt nhất khong dung trimetazidin trong khi mang thai [5], [6]
s* Tương tác thuốc
Hiện nay chưa thấy có tương tác của trimetazidin với thuốc nào TRI không phải
là một thuốc gây cảm ứng, cũng không phải là một thuốc gây ức chế enzym chuyển
hóa thuốc ở gan và như vậy có nhiều khả năng trimetazidin không tương tác với
nhiều thuốc chuyên hóa ở gan Dù sao vẫn cần thận trọng theo dõi khi phối hợp với
một thuốc khác [5], [6]
1.2.7 Phương pháp định lượng s* Định lượng nguyên liệu
Theo dược điển Anh (BP 2008) và được điển châu Âu (EP 6.0) trimetazidin được định lượng theo phương pháp chuẩn độ đo thế bằng dung dich AgNO; 0,1M
[12], [14]
Theo được điển Hàn (KP 2007) quy định trimetazidin được định lượng theo phương pháp acid-base trong dung môi acid acetic băng, với dung dịch chuẩn độ là
acid HCIO¿ 0,1 M [17]
s* Định lượng trimetazidin trong chế phẩm
Simmy O va cộng sự [23] đã nghiên cứu phương pháp sắc ký lớp mỏng hiệu
nang cao pha dao (HPTLC) để định lượng trimetazidin đihydroclorid đạng nguyên liệu và chế phẩm bào chế Pha động gồm n- butanol : nước : methanol : amoniac (20%) với tỉ lệ 2 : 0,2 : 0,2 : 2 Bước sóng phát hiện là 254 nm Đường cong hiệu
chuẩn của trimetazidin hydroclorid trong methanol có độ tuyến tính trong khoảng
Trang 17ng Tỷ lệ thu hồi là 98— 100% Phương pháp này đã được sử dụng để phân tích
trimetazidin trong cả dạng viên quy ước và pellet kiểm soát giải phóng
Cũng theo một nghiên cứu khác của Sỉimmy O và cộng sự [22] đã nghiên cứu
phương pháp sắc ký lỏng pha đảo để định lượng trimetazidin dihydroclorid và tạp
phân hủy Pha động gồm: nước: acetonitril: triethylamin (90: 10: 0,1, v/v/v) được
điều chỉnh với acid phosphoric đến pH 3,3 Cột C18, tốc độ dòng 1,0 ml/phút, được
chất và tạp phân hủy được phát hiện ở bước sóng 270 nm Khoảng tuyến tính của trimetazidin dihyroclorid trong methanol tir 500-3000 ng/ml, ty 16 thu héi: 98-
100%
Naushad M.A va cong sw [21] đã nghiên cứu phương pháp HPLC để định lượng trimetazidin là cả đạng nguyên liệu và các chế phẩm bảo chế Pha động bao gồm: Nước : Methanol : Triethylamin theo tỉ lệ 75:25:0,1 (v/v/v) và điều chỉnh pH
= 3,3 bằng acid phosphoric Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút Bước sóng phát hiện: 232
nm Hệ này cho 1 peak có thời gian lưu là 3,375 + 0,04 phút Khoảng tuyến trong khoảng nông độ từ 5- 90ug/m (hệ số r = 0,997) Phương trình hổi quy tuyến tính thu được là Y = 35362 X- 89641,2 Giới hạn phát hiện (LOD) và giới hạn định lượng
(LOQ) được tìm thấy là 3,6 va 10,9 pg/ml
Adriana A € và cộng sự [9] đã nghiên cứu phương pháp đo quang dựa vào phản ứng thế ái nhân của TRI với 2,4-dinitro fluorobenzen với mục đích xây dựng
một quang phô mới đề định lượng trimetazidin trong các chế phẩm bảo chế Tác giả
đã nghiên cứu các điều kiện vật lí và hóa học của phản ứng, xác định được À„max
=385 nm, khoảng nồng độ tuyến tính là 0,4-2,56 ug/ml, đánh giá ảnh hưởng của
nồng độ của chất phản ứng, pH, nhiệt độ, tỷ lệ các chất trong phản ứng Phuong pháp đã được thâm định đạt yêu cầu về độ đúng, độ chính xác, khoảng tuyến tính
Giới hạn phát hiện (LOD) và giới hạn định lượng (LOQ) được tìm thấy lần lượt là
12,714 ng/mL va 38,528 ng/mL
Ngoài ra, có thể định lượng trimetazidin trong viên nén bằng phương pháp do
Trang 181.2.8 Một số chế phẩm chứa trimetazidin tac dung kéo dài có trên thị trường Dang | Ham bào chê | Tên biệt dược | lượng | Hãng sản xuât Viên 20 mg
quy ước | Angidie Synmedic Laboratories (An Dé) Antavas 20 mg | Dae Hwa Pharm Co., Ltd (Han Quéc)
Vastarel 20 mg | Les Laboratories Servier Industrie (Phap)
Cardimax-20 | 20mg | USV Limited India (An D6) Neotazin 20 mg | Ampharco U.S.A (Mỹ)
Trimetazidin | 20mg | CTCP dược phẩm Khánh Hòa
Trimetazidine | 20 mg | Công ty liên doanh được phẩm Sanofi- Winthrop Synthelabo Viét Nam Trimetazidin | 20 mg
Stada Cong ty lién doanh TNHH Stada Viét Nam Vasranta 20mg | CTCP hóa-dược phẩm Merkopharm
Vosfarel 20mg | CTCP xuất nhập khẩu y tế Domesco Vashasan 20 20mg | Công ty liên doanh Việt- Đức Hasan
Derpharma
Vastec 20 20mg | CTCP dược phẩm Hậu Giang
Viên VastarelMR |35mpg | Les Laboratories Servier Industrie (Phap) GPKD | Cardimax SR | 60mg | USV Limited- India (An Độ)
VasHasan MR | 35 mg_ | Cong ty liên doanh Việt- Đức Hasan Derpharma
VaspycarMR | 35mg | CTCP Pymepharco Neotazin MR | 35 mg | Ampharco U.S.A (Mỹ)
Vosfarel MR | 35mg | CTCP xuất nhập khẩu y tế Domesco
1.3 MOT SO NGHIEN CUU VE THUOC TAC DUNG KEO DAI s%* Viên nén trimetazidin GPKD
- Krishnaiah Y.S.R và cộng sự [18] đã nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin dihydroclorid 3 lớp kiểm soát giải phóng với hệ cốt chứa gôm guar Viên nén được bào chế như sau: Tạo hạt 3 công thức có chứa gôm guar với tỉ lệ là 30% (M1); 40% (M2) và 50% (M3) bằng phương pháp xát hạt ướt với tá được dính là hồ tinh bột Viên nén 3 lớp tạo ra do dập hạt MI1, M2 hoặc M3 làm lớp giữa và 200 mg hạt gôm guar làm 2 lớp ngoài kéo dài giải phóng dược chất tương ứng chứa
65% gdm guar tao mau vién T1M1, T1M2, T1M3; 75% gôm guar tạo mẫu viên
Trang 19Viên nén tạo ra được đánh giá độ cứng, độ dày, đồng đều hàm lượng và nghiên cứu giải phóng dược chất ¿n- vifro Lượng trimetazidin dihydroclorid giải phóng từ viên cốt 3 lớp ở các thời điểm khác nhau được định lượng bằng phương pháp HPLC
Kết quả nghiên cứu cho thấy: Mẫu viên T3M3 cho giải phóng đạt theo yêu cầu lý
thuyết cho viên chỉ định đùng 2 lần/ngày Mẫu viên T3M3, khi nghiên cứu lão hóa
cấp tốc ở điều kiện 40°C, độ âm 75% trong 6 tháng, không có sự thay đôi về vật lý, hàm lượng dược chất hay mô hình giải phóng Nghiên cứu DSC cho thấy không có sự tương tác nào giữa trimetazidin dihydroclorid và gôm guar hoặc tá dược khác trong công thức Tác giả kết luận: Gôm guar sử dụng trong viên nén 3 lớp là một
chất mang tiềm năng để thiết kế dạng thuốc kiểm soát giải phóng đường uống đặc
biệt là các chất để tan trong nước như trimetazidin dihydroclorid
- Marikanti K.R va cộng sự [19] đã nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin
dihydroclorid với hệ cốt chứa polysaccharid với tỷ lệ 14-38% để kiểm soát giải
phóng Viên nén được bào chế bằng phương pháp dập thăng với khối lượng trung bình là 210 mg với chày ®= 8 mm và được bao phim bằng một lớp polyme bảo vệ 6 công thức được bào chế sử dụng các tá dược là: polysaccharid (PS), dicalci phosphat, polyethylen oxid (PEO), Aerosil, magnesi stearat với các tỷ lệ khác nhau
Chế phẩm tạo thành được đánh giá giải phóng ¿in viíro từ 30 phút đến 10 giờ bằng thiết bi USP II (cánh khuấy) trong 900 ml môi trường acid HCI 0,1 N pH 1,2 ở nhiệt
độ 37+ 0,5°C và định lượng dược chất giải phóng bằng phương pháp HPLC
Kết quả nghiên cứu cho thấy công thức F6 có tý lệ PS/PEO là 1,08 :2 sau 10 giờ giải phóng 100% được chất, hệ số tương đồng của F6 so với chế phẩm trên thị
trường đạt f; =70 Tác giả kết luận: khi phối hợp polysaccharid và polyethylen oxid ở tỷ lệ phù hợp có khả năng kiểm soát giải phóng được chất thành công cho viên nén trimetazidin GPKD
- Gidwani và cộng sự [15] đã nghiên cứu thành công viên nén trimetazIdin giải phóng kéo đài hệ cốt Sử dụng nguyên liệu tạo keo, sử dụng các polyme sơ nước
kết hợp hoặc không kết hợp với một tá dược sơ nước khác để kéo dài giải phóng
Trang 20hydroxyl propylcellulose (vi du Klucel), polyethylene oxid, natri cacboxy methylcellulose, kali alginat, calci alginat, propylen glycol alginat, acid alginic, polyvinyl alcohol, povidon, gdm guar, g6m xanthan Các tá dược sơ nước như: acid stearic, glycerylmonostearat, glycerylmonooleat, microcrystallin wax, stearyl alcohol, cetyl alcohol, cetostearyl alcohol, sap, polyvinyl alcohol, bét polyethylen, polyvinyl clorid, shellac Cac ta dugc d6n nhu: lactose, dibasic calci phosphat, tribasic calci phosphat, calci carbonat, lactose Cac ta dugc dinh nhu: polyvinyl pyrrolidon, gelatin, gm acacia, Klucel EF, natri cacboxy methyl cellulose Ta dugce tron nhu: Aerosol, talc, magnesi stearat, kém stearat
Viên nén được bào chế như sau: trộn khô được chất và các thành phần khác, tạo hạt với polyme bằng kỹ thuật tạo hạt nóng chảy sử dụng máy tạo hạt cao tốc có hai
vỏ gia nhiệt ở nhiệt độ từ 60-80°C, sau đó làm nguội khối hạt đến nhiệt độ phòng
Khối hạt thu được tiếp tục tạo hạt với dung dịch tá dược dính trong dung môi hữu cơ hoặc nước, sây khô hạt, lựa chọn hạt có kích thước khoảng từ 100 um- 1,0 mm
bằng cách nghiền và rây Hạt được trộn với tá dược trơn và đem đập viên Viên nén
được bao phim bảo vệ Các mẫu viên được nghiên cứu giải phóng dược chất in vifro 12 gid va sinh kha dung in vivo tac dung 24 gio
- Huet và cộng sự [27] nghiên cứu bào chế dạng cốt giải phóng kéo dài của
trimetazidin chi dinh ding đường uống Nghiên cứu viên nén trimetazidin 35 mg sử dụng các tá dược dẫn chất của cellulose như hydroxypropyl methylcellulose (loại 100000 cp; 1000 cp; 100 cp), polyvidon, calci hydroxyphosphat, magnesi stearat, silic colloid Các mẫu viên cho giải phóng dược chất in vifro 12 giờ
- Huet và cộng sự [29] đã nghiên cứu bào chế viên nén TDKD trimetazidin 80 mg Viên nén được bào chế với hệ cốt trơ là calci hydrophosphat kiểm soát giải
phóng, sau đó bao màng ethylcellulose với chất hóa dẻo là acetyltributylcitrat cũng
góp phần kéo đài giải phóng dược chất hoặc sử dụng dạng hỗn dịch nước Aquacoat
với dibutyl sebacat làm chất hóa dẻo
- Varshney và cộng sự [25] đã nghiên cứu thành công viên nén TRI TDKD chỉ
định 1 lần/ngày Công thức bào chế gồm dược chất (5-50%), một polyme kị nước
Trang 21gel hoặc polyme kị nước khác (7-60%), các tá dược cần thiết khác Polyme kị nước sử dụng: ethyl cellulose, cellulose acetat, poly vinyl acetat, polyme của acrylat hoặc methacrylat; polyme trương nở tạo gel có thể: hydroxy propyl methylcellulose, hydroxy propyl cellulose, hydrdroxypropyl] ethyl cellulose, gém, tinh bdt, alginat, gelatin, polyethylen oxid
Viên nén được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt hoặc dập thắng và được bao phim bảo vệ Chế phẩm tạo ra được đánh giá giải phóng in vitro bang thiét bị USP I, tốc độ 100 vòng/phút, thể tích 500 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 6 37°C trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 và đạt yêu cầu không đưới 75% được chất giải phóng sau 16 giờ
- Pareckh D và cộng sự [24] đã nghiên cứu xây dựng và đánh giá viên nén TDKD trimetaz1din với tá dược là các polyme Các polyme được sử dụng là HPMC, sáp (Compritol ATO 888 va Precirol ATO 5), gôm xanthan Viên nén được bào chế như sau: Chuẩn bị hỗn hợp bột cho các công thức khác nhau như sau: Sử dụng 3 loại HPMC là HPMC K4M, K15M, K100M với tỉ lệ khác nhau (10%, 20%, và 30% so với tông khối lượng viên), gôm xanthan sử dụng ở cùng một tỉ lệ Tạo hạt bằng cách trộn hỗn hợp với tá dược đun chảy Compritol hoặc Precirol được sử dụng với tỉ lệ tương ứng là 1:1, 1:2 và 1:3 (được chất: polyme) hoặc hỗn hợp đồng thời gồm Compritol và Precirol theo tỉ lệ dược chất: Compritol: Precrrol trộn với nhau theo tỉ lệ 1:1:1, 1:1:2, 1:2:1 Hỗn hợp bột này sau đó đem dập trên máy dập viên quay tròn với các tá dược cần thiết Các viên sau đó được đánh giá độ cứng, bề dày, đồng đều khối lượng, và xác định % giải phóng TRI trong 12 giờ với thiết bị thử USP II trong dung dịch đệm phosphat 7,4 tốc độ 75 vòng/phút, nhiệt độ là 37 + 0,5°C, định lượng TRI giải phóng bằng phương pháp đo quang tại bước sóng 270,5 nm
Trang 22** Pellet trimetazidin GPKD:
- Antarkar và cộng sự [10] nghiên cứu sản xuất dạng thuéc chia pellet TRI GPKD với liều 60 mg, chỉ định đường uống 1 lần/ngày Pellet nhân TRI được bao
chế theo phương pháp bồi dần từng lớp dược chất từ dung địch nước chứa dược
chất và tá dược đính, tá dược chống dính và tá được trơn lên nhân trơ (hạt đường),
sau đó pellet nhân được bao màng kiểm soát giải phóng với một hoặc hỗn hợp nhiều
polyme không tan trong nước trong thiết bị bao tầng sôi, chất hóa dẻo được lựa
chọn như triacetin và triethylcitrat Các pellet này có thể đóng trong cỡ nang số 3, với hàm lượng dược chất 60 mg/nang, thuận tiện cho người sử dụng Ưu điểm của dạng thuốc này là cho nồng độ thuốc trong mau ôn định, có hiệu quả điều trị tốt khi sử dụng 1 lần/ngày, chống lại sự bùng liều, giải phóng không phụ thuộc pH ở in
vitro Ít nhất 8-10 gid
- Huet và cộng sự [30] nghiên cứu bào chế dạng thuốc GPKD của trimetazidin liều 80 mg chỉ định đường uống Bào chế pellet TRI bằng phương pháp đùn- tạo cầu Công thức gồm TRI và cellulose vi tinh thể, ủ ẩm bằng nước để tạo pellet nhân,
sau đó bao màng kiểm soát giải phóng bằng ethylcellulose, chất hóa dẻo
acetyltributylcitrat
%* Một số nghiên cứu khác về viên nén TDKD sử dụng tá dược là HPMC
K4M
- Anroop B Nair và cộng sự [20] nghiên cứu bào chế viên nén enalapril TDKD
với tá dược là 2 loại HPMC (K100 và K4M) làm tá dược kiểm soát giải phóng
Viên nén được bảo chế bằng phương pháp dập thắng, với 4 công thức khác nhau
như sau Enalapril (40mg), HPMC K100/HPMC K4M theo ti lé 25:5; 5:25; 25:15;15:25 (mg/vién), tá được khác (lactose phun say, MgS, PVP K30)
Kết quả cho thấy: Cả 4 công thức đều cho đạt yêu cầu về kiểm soát giải phóng enalapril với hệ số r7 cao, sơ đồ giải phóng tuân theo mô hình động học bậc O va
mô hình giải phóng của Higuchi CT 4 voi ti lé HPMC K100/HPMC K4M (25mg:
Trang 23- Dabbagh A M và cộng sự [13] nghiên cứu bào chế viên nén propranolol TDKD với hệ cốt sử dụng tá được là natri carboxymethy cellulose (NaCMC) và HPMC K4M theo các tỷ lệ khác nhau Viên nén được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt và tiến hành thử hòa tan theo USP 22 Kết quả nghiên cứu cho thấy có
thể sử dụng NaCMC và HPMC K4M theo các tỷ lệ khác nhau làm tá được kiểm
Trang 24PHAN 2: THUC NGHIEM VA KET QUA
2.1 NGUYEN LIEU VA PHUONG PHAP NGHIEN CUU 2.1.1 Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu
* Nguyên liệu hóa chất:
Bảng 1 Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu SIT Nguyên liệu Nguôn gốc Tiêu chuẩn 1 Trimetazidin dihydroclorid An D6 TCNSX 2 |HPMC K4M My TCNSX 3 Dicalci phosphat My TCNSX
4 | Aerosil Trung Quéc DDVN IV
5 Magnesi stearat Trung Quốc DDVN IV 6 Polyvinyl pyrolidon K30 Trung Quéc DDVN IV
7 | Ethanol 96° Viét Nam DDVN IV
8 Kali dihydro phosphat Trung Quốc DDVN IV 9 Natri hydroxyd Trung Quéc DDVN IV
10_ | Nước cat Việt Nam DĐVN IV
Viên đối chiếu: Vastarel MR sản xuất bởi công ty Les Laboraroires Servier (Pháp) Số lô 869483 VN 7243-08, hạn dùng 07/2013
* Thiết bị nghiên cứu
Bảng 2 Thiết bị nghiên cứu
SIT Thiết bị Nguôn gốc 1 May dập viên UNICAM Đức 2 Máy thử độ hòa tan ERWERKA DT ó0 Đức 3 May siéu 4m ELAMA LC60H Duc
4 | May dap vién quay tron ZPW21A Trung Quéc
5 Máy đo độ cứng của viên nén ERWEKA Đức
6 | Tủsây MEMMERT Đức
7 Can phan tich METTLER TOLEDO Thuy Si
8 Máy đo độ mài mòn ERWEKA TA 10 Đức
9 Máy đo quang phô UV-VIS Cary 100 Varian Mỹ
10_ | Cân kĩ thuật SATORIUS Đức
11 | Cân xác định hàm âm SATORIUS MA Đức
12 |Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GME Đức
13_ | Máy đo tỷ trọng biểu kiên ERWEKA SVM Đức
14 |May HPLC SHIMADZU MQ 022 Duc
Trang 252.1.2 Phương pháp nghiên cứu
2.1.2.1 Phương pháp bào chế viên nén
* Thành phan cơ bản và vai trò các thành phân
Dựa vào một số tài liệu tham khảo chúng tôi đã lựa chọn các tá dược sau để
nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin GPKD - Trimetazidin dihydroclorid: Dược chất
- HPMC K4M: Tá dược kiểm soát giải phóng TRI theo cơ chế trương nở tạo hàng rào gel, làm chậm tốc độ giải phóng được chất
- Dicalci phosphat: Ta duoc độn đảm bảo khối lượng viên đồng thời kiểm soát giải
phóng được chất theo cơ chế tạo hệ cốt trơ không tan, làm chậm tốc độ giải phóng dược chất
- Avicel PH 101: Tá dược rã theo cơ chế trương nở tạo kênh dẫn giúp giải phóng dược chất từ trong ra ngoài
- Aerosil va magnesi stearat: Ta dugc tron nham cai thién d6 tron chay cua khối hạt,
giảm ma sát, chống dính chày cối, làm bề mặt viên bóng đẹp
- Polyvinyl pyrolidon K30: Tá dược đính đề tạo hạt
- Ethanol 96°: Dung môi hòa tan PVP làm dung dich tá được dính tạo hạt
* Quy trình bào chế
Viên nén TRI được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt: Cân các thành phần trong công thức (trừ tá dược trơn) trộn đều theo nguyên tắc đồng lượng Tạo hạt bang dung dich PVP trong ethanol 96” Xát hạt qua rây số 1000 Sau đó, sấy ở nhiệt
độ 55-60°C đến khi hạt đạt độ âm 3-4 % Trong quá trình sẫy thỉnh thoảng đảo hạt,
Trang 26s* Độ cứng
- Xác định bằng máy đo độ cứng ERWEKA TBH 200 Thử với 10 viên, lấy giá trị
trung bình
s* Độ mài mòn
Xác định bằng máy đo độ mài mòn ERWEKA TA 10 Cân một lượng chính xác khoảng 6,5 g, rây sạch bụi bám trên viên Cân khối lượng chính xác (m¡), cho vào chỗ trống quay tương ứng, quay 100 vòng với tốc độ quay 25 vòng/phút Lấy viên ra, rây sạch bụi và cân lại (m;) Độ mài mòn X (%) được tính theo công thức:
x = Me 100
my
Yêu cầu: độ mài mòn không được vượt quá 3%
*» Độ đồng đều khối lượng
Đánh giá sự đồng đều khối lượng giữa các viên bằng cách cân khối lượng từng
viên (thử với 20 viên bất kì), so sánh với khối lượng trung bình Độ lệch cho phép
với viên có khối lượng trung bình < 80 mg là + 10 %; từ 80 — 250 mg là + 7,5 % và > 250 mg là + 5 % Đối với viên TRI thực nghiệm có khối lượng trung bình khoảng
220-250 mg, yêu cầu độ lệch là không quá + 7,5 %
Yêu cẩu: Không quá 2 viên có khối lượng lệch quá khoảng giới hạn của khối lượng trung bình và không có viên nào có chênh lệch quá gấp đôi độ lệch tính theo tỷ lệ 3
s* Định lượng
- Phương pháp đo quang vỉ sai theo bước sóng
Dung địch thử: Cân 20 viên, xác định khối lượng trung bình viên, nghiền thành
bột mịn và trộn đều Cân chính xác một lượng tương ứng 35,0 mg TRI cho vào bình
định mức 50 ml, thêm khoảng 40 mÌ dung dịch đệm phossphat 6,8 siêu âm để hòa tan Bố sung dd đệm phosphat pH 6,8 vừa đủ đến vạch, lắc đều, li tâm Dịch lọc thu
được đem lọc, bỏ 10 ml dich loc dau, hút chính xác 10 ml pha loãng thành 50 ml
Trang 27Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 35,0 mg trimetazidine dihydroclorid chuẩn cho vào bình định mức 50 ml, thêm khoảng 40 ml dung dịch đệm phossphat 6,8 siêu âm để hòa tan Bồ sung dd đệm phosphat pH 6,8 vừa đủ đến vạch, lắc đều, li tâm Dịch lọc thu được đem lọc, bỏ 10 ml dịch lọc đầu, hút chính xác 10 ml pha
loãng thành 50 ml dung địch bằng bình định mức 50 mi, lắc đều
Đo độ hấp thụ của dung dịch chuẩn và dung dịch thử ở bước sóng 270 nm và 300 nm với mẫu trăng là dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Hàm lượng % trimetazidin dihydroclorid có trong viên tính theo lượng ghi trên nhãn tính theo công thức sau:
X%= (A, 70 — Arspp)Xm, xPxM,„ x100 (Áczo — Âcz+oo)Xm, x35
Trong đó: A1z;o, Arsoo, Acz;o Acasoo lần lượt là độ hấp thụ của dd thử và dd chuẩn ở bước sóng 270 nm và 300 nm; m,, m, lần lượt là khối lượng mẫu thử và
chuẩn (mg); P là hàm lượng % của chất chuẩn; Mạp là khối lượng trung bình viên - Định lượng bằng phương pháp HPLC
Dựa theo một số tài liệu tham khảo, chúng tôi xây dựng phương pháp định lượng trimetazidin bằng phương pháp sắc kí lỏng hiệu nâng cao (HPLC) với điều kiện như sau:
Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút Bước sóng phát hiện: 231 nm
Thể tích tiêm: 20 pl
Cột : Phenomenex C18 (4,5 x 250 mm x 5 um)
Pha động: Acetomrtril : dung dịch đệm (50:50)
Cách pha dung dịch đệm như sau: Cân 2,72 g KH;PO¿ hòa tan trong nước cất, thêm 0,2 g Trietylamine thêm nước vừa đủ 1 lit Loc qua mang 0,45 um, lắc đều
Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 35,0 mg trimetazidin đihydroclorid
chuẩn vào bình định mức 100 ml Thêm nước cất đến vạch, siêu âm cho tan hoàn
toàn Lấy chính xác 5 ml dung địch này vào bình định mức 50 ml, thêm pha động vừa đủ 50 ml, lắc đều Lọc qua giẫy loc 0,45 um
Dung dịch thử: Cân chính xác khoảng một lượng bột thuốc đã được nghiền mịn
Trang 28cất, siêu âm 30 phút, dé nguội thêm nước cất vừa đủ 100 ml, lắc đều Lọc, loại bỏ
10 ml dung dịch đầu Lây chính xác 5 ml dịch lọc vào bình định mức 50 ml, thêm
pha động vừa đủ 50 ml, lắc đều Lọc qua màng lọc 0,45 um
Tiến hành chạy sắc kí các mẫu trên, phi lại diện tích pic Hàm lượng % trimetazidin dihydroclorid co trong viên so với lượng ghi trên nhãn tính theo công thức sau:
A; xm,x PxM,, <100
Ac xm, x35
Trong đó: A;, A,: lần lượt là diện tích pic dung dịch thử và dung dịch chuẩn;
m,, m, lần lượt là khối lượng mẫu thử và chuẩn (mg); P là hàm lượng % cua chất
chuẩn; Mmp là khối lượng trung bình viên
Yêu cẩu: Hàm lượng trimetazidin hydroclorid trong mỗi viên phải đạt từ 95,0%- 105,0% s* Phương pháp đánh giá độ hòa tan từ viên nén TRI TDKD X%= Điều kiện: Thiết bị: cánh khuấy Môi trường: 500 mÌ mơi trường đệm phosphat pH 6,8 Nhiệt độ: 37+ 0,5°C Tốc độ khuấy: 50+1 vòng/phút Thời điểm lẫy mẫu: 1 giờ, 2 giờ, 4 gid, 6 gid, 8 gid e Chuẩn bị dung dịch thử:
Sau 1 giờ, hút chính xác 10 ml dịch từ mỗi cốc, li tâm với tốc độ 5000 vòng/phút trong 5 phút, lọc qua giấy loc, bé 2 ml dich loc dau, thu được dung dịch thử đem đo
quang, đồng thời bổ sung 10 ml môi trường hòa tan vào mỗi cốc và tiếp tục thử
Tiến hành tương tự sau 2, 4, 6, 8 giờ
e Pha dung dịch chuẩn:
Pha dung dịch chuẩn gốc C,: Cân chính xác khoảng 50,0 mg trimetazidin dihydroclorid chuẩn vào bình định mức 50 ml Thêm khoảng 40 ml môi trường hòa tan, siêu âm đến tan, cho môi trường hòa tan đến vạch, lắc đều (C„~1000 ug/ml )
Trang 29Đo độ hấp thụ của dãy dung dịch chuẩn và dung dịch thử ở bước sóng 270 nm va 300 nm với mẫu trắng là dung dịch đệm phosphat pH 6,8
Tính toán: % trimetazidin giải phóng tại các thời điểm được tính theo công thức sau %G1= AD x— than M „u„ 2, AD an 100 50 %G2 = AD iyo x M oruan AD ưa 100 %G4= AD ys eM xuan AD chuan 100 %G6 — AD ius x M nan AD chuan 100 G8 = _ AD 48 x M quan AD chuan 100 Trong do: P 3 vụ 100 35 xx Py 200 x100+ G1) soo 50 100 35 500 x 2x x 500 x100+ G2(%) x2 50 100 35 500 xP 300 1004 G4(%) x 50 100 35 500 x > x Py 300 + 100 + G6(%)x so 50 100 35 500
Menuan > AD chuan : an lượt là khối lượng TRI chuẩn (mg) và hiệu độ hấp thụ UV tại 2
bước sóng 270 nm và 300 nm của dung dịch chuẩn
P: là hàm lượng trimetazidin hydroclorid của TRI chuẩn, (%)
ADwui; ADwwa; AD,u¿; ADaue; AD„¿s: lần lượt là hiệu độ hấp thụ UV tại 2 bước
sóng 270 nm và 300 nm của các dung dịch thử ở thời điểm 1; 2; 4; 6; 8 210
%G1; %G2; %G4; %G6; %GB8: lan luot 1a % trimetazidin 2HCI giải phóng từ viên tại các thời điểm l; 2; 4; 6; 8 g10
Yêu cấu: Dựa vào kêt quả thử hòa tan viên đôi chiêu và một sô tài liệu tham
khảo chúng tôi đặt ra yêu cầu % giải phóng TRI tại các thời điểm như sau: Thời gian (giờ) % dược chất giải phóng 1 25 —45% 2 45 - 60% 4 60 - 80 % 8 > 80 %
* Phương pháp đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên nén
4) Đảnh giá động học giải phóng theo mô hình giải phóng FHiguchi:
Trang 30C(t) = x Kax ye (%) Wo
Trong dé: C(t) 1a % dugc chat giai phong 6 thdi diém t; W, 1a téng luong dược
chat cé trong mau; Ky 1a hang s6 Higuchi
Đề đánh giá động học giải phóng theo mô hình Higuchi, dùng phần mềm Excel
xây đựng đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa % TRI giải phóng với căn bậc hai
thời gian, xác định hệ số tương quan RZ
b) Đánh giá động học giải phóng theo mô hình giải phóng động học bậc Ó Phương trình giải phóng dược chất của động học bậc 0 có dạng:
100
ŒŒ)=——x K,t (% 0) = (%)
Trong do: C(t) 1a % dược chất giải phóng ở thời điểm t; W, là tổng lượng dược chất có trong mẫu; K, là hằng số giải phóng bậc 0 Đây là mô hình lý tưởng cho quá
trình giải phóng thuốc từ dạng thuốc giải phóng kéo dài
Đề đánh giá động học giải phóng theo động học bậc O, dùng phần mềm Excel xây dựng đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa % TRI giải phóng với thời gian, xác định hệ số tương quan RỶ
Ý nghĩa: Xác định được mô hình giải phóng cho phép hiểu rõ hơn cơ chế giải
phóng dược chất từ viên, so sánh được đồ thị giải phóng dược chất từ các công thức
c) Đánh giá sự giống nhau giữa hai đô thị giải phóng dựa vào hệ số tương đông ƒ› Trong nghiên cứu, để đánh giá mức độ tương đồng đồ thị giải phóng của chế
phẩm thử so với chế phẩm đối chiếu thường dựa vào hệ số tương đồng f; Công
t=1
h 9 |-05
thức tính như sau: f, = ste + ¬ (R, -T,) | 19
n
Trong dé: n 1a 86 diém lay mẫu thử R, T; lần lượt là % dược chất giải phóng tại
thời điểm t của mẫu đối chiếu, mẫu thử
Trang 312.2 KET QUA THUC NGHIEM VA NHAN XET
2.2.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị tương quan giữa hiệu số mật độ quang và nồng độ dung dịch TRÍ trong phương pháp đo quang vi sai * Quét phố tìm bước sóng hấp thụ cực đại
Tiến hành quét phổ UV-VIS dung dịch TRI có nồng độ C = 70 ug/ml trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 từ bước sóng 200 nm đến 400 nm xác định được bước song hap thụ cực đại là: Àma„=270 nm Hình ảnh quét phố phi lại như phụ lục 1 Từ kết quả trên, ta lựa chọn 2 bước sóng là 270 nm va 300 nm để tiến hành đo quang vi Sal
“* Xây dựng đường chuẩn biểu thị tương quan giữa hiệu số mật độ quang và nông độ dung dich trimetazidin
Đề khảo sát sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ dung dịch TRI và hiệu số mật độ quang làm cơ sở cho phép định lượng TRI trong chế phẩm và định lượng TRI cé trong dịch thử hòa tan, chúng tôi tiến hành như sau:
Pha dãy dung dịch chuẩn TRI có nồng độ lần lượt là 10, 50, 70, 100, 150, 200
ug/ml trong môi trường đệm pH 6,8 Tiến hành đo quang ở 2 bước sóng 270 nm và 300 nm, thu được kết quả như sau:
Trang 32Hình 3: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính của AA vào nồng d6 dung dich TRI
Nhận xét: Hệ số tương quan RŸ”= 0,9999 (> 0,99) tất cả các giá trị đo đều nằm
gần sát đường hổi quy cho thấy hiệu số mật độ quang của dung dịch phụ thuộc tuyến tính vào nồng độ dung dịch TRI trong khoảng nông độ từ 10- 200 ug/ml Vì vậy, có thê sử dụng phương pháp đo quang vi sai theo bước sóng tại 270 và 300 nm
đề định lượng TRI trong viên nén và thử độ hòa tan
Ngoài ra, khảo sát ảnh hưởng của tá dược tới kết quả định lượng trong phương pháp đo quang vi sa1 cũng được thực hiện, được trình bày trong phụ lục 1
2.2.2 Xây dựng đường chuẩn biểu thị tương quan giữa diện tích pic và nông độ dung dịch TRI trong phương pháp định lượng bằng HPLC
Trong việc thâm định một số tiêu chí của phương pháp định lượng dung dịch
TRI bằng HPLC, để khảo sát sự phụ thuộc tuyến tính giữa diện tích pic và nồng độ
dung dich TRI, ching téi tién hành như sau:
Pha dãy dung dịch chuẩn TRI có nông độ lần lượt là 10, 20, 30, 50, 80, 100
ug/ml trong pha động Lọc qua mang loc 0,45 um trước khi tiêm mẫu Tiến hành
chạy sắc kí và ghi lại diện tích pic như sau:
Bảng 4 Diện tích pic của dung dịch TRÍ trong pha động Nong d6 (ug/ml ) 10 20 30 50 80 100 Diện tich pic 295871 | 560541 | 855928 | 1482490 | 2310437 | 2869569 (mAu) 3000000 ¬ y = 28803x + 3652.2 R? = 0.9996 “= 2500000 - Ễ 2000000 - 2 5 1500000 - Ss = 1000000 - @: P 500000 - 0 0 20 40 60 80 100 120 Néng d6 TRI (meg/ml)
Trang 33Nhận xét: Hệ s6 tuong quan R”= 0,9996 ( 0,99) tất cả các giá trị đo đều nằm gần sát đường hồi quy cho thấy điện tích pic của dung dich phụ thuộc tuyến tính vào nông độ dung dịch TRI trong khoảng nông độ từ 10- 100 ug/ml Vì vậy, có thể
sử dụng phương pháp định lượng HPLC để định lượng TRI trong viên nén và thử
độ hòa tan trong khoảng nông độ từ 10- 100 ug/ml
Khảo sát một số tiêu chí khác: độ chọn lọc đặc hiệu, độ đúng, độ lặp lại được trình bày trong phần phụ lục 2
2.2.3 Khảo sát độ hòa tan trimetazidin từ viên đối chiếu Vastarel MR 35
mg
Để đánh giá % giải phóng của viên nén trimetazidin 35 mg GPKD, chúng tôi lựa chọn viên đối chiếu là Vastarel MR 35 mg tác dụng kéo đài 12 giờ Tiến hành thử hòa tan và kết quả thu được trình bày như trong bảng 5 và hình 4
Trang 34Nhận xét: Từ kết quả trên ta thẫy viên ĐC có % giải phóng trimetazidin sau giờ
đầu khoảng 36%, sau 2 giờ là 53%, và tăng dần sau 8 giờ thì khoảng >90% TRI đã
được giải phóng Đồ thị giải phóng của viên tương đối đều đặn và phù hợp với tiêu
chuẩn giải phóng của viên nén trimetazidin GPKD 12 giờ Nhận thấy CV(%) của các viên đối chiếu nằm trong khoảng từ 0,37- 2,57 % (<5%) cho thấy các viên
trimetazidin trong cùng một lô cho lượng TRI giải phóng tương đối đồng đều
2.2.4 Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng dược chất của viên nén trimetazidin GPKD ở quy mô phòng thí nghiệm
2.2.4.1 Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M tới giải phóng dược chất
HPMC K4M là tá dược tạo cốt cơ bản và là tá được chính kiểm soát giải phóng
dược chất trong viên nén trimetazidin GPKD Do đó, để đánh giá ảnh hưởng của HPMC, các công thức được thiết kế như sau:
Trang 35A © % TRÍ giải phơng ề Nv © 2 4 Thời gian (giờ)
Hình 6: Đồ thị giải phóng trimetazidin từ viên nén thực nghiệm
Nhận xét: Từ kết quả ở bảng trên ta thấy, khi tỷ lệ HPMC K4M tăng từ 140 mg
-160 mg (Kl/viên) và đồng thời giữ nguyên khối lượng các thành phần khác thì %
TRI giải phóng giảm, thể hiện rõ ở 2 giờ đầu và sau 8 giờ thì cả 3 CT đều có
khoảng 80-82% dược chất giải phóng Nguyên nhân: HPMC K4M có độ nhớt cao, tan chậm, trương nở tạo gel, lớp gel này trương nở và trở thành hàng rào khuếch tán kìm hãm giải phóng được chất ra ngoài, nên khi tăng lượng HPMC thì % dược chất giải phóng giảm
Với được chất là trimetazidin đihydroclorid rất dễ tan trong nước, khi sử dụng
hệ cốt là HPMC K4M kết hợp với DCP có bản chất sơ nước với tỷ lệ trong công
thức lần lượt là 7/3; 7,5/3 và 8/3 và một số tá dược trơn, dính khác đã có khả năng kiểm soát được chất tương đối tốt, sau 8 giờ có khoảng 80% được chất giải phóng Nhận thay 6 CT 3 kiểm soát % TRI giải phóng ngay từ giờ đầu tiên (28,63%) và
khá đều đặn và hằng định ở các giờ tiếp theo, tuy nhiên ở những giờ sau sự giải
phóng dược chất còn thấp so với viên đối chiếu Vì vậy chúng tôi chọn CT 3 để tiếp
tục nghiên cứu
Trang 36Dựa vào tỷ lệ HPMC/ DCP của CT 3 là 8/3 tiếp tục nghiên cứu ảnh hưởng của
tỷ lệ cốt tới giải phóng TRI Các CT 4, 5, 6 được thiết kế với khối lượng cốt lần lượt là 192,5 mg; 178,75 mg; 171,87 mg như bảng sau: Bảng 8 Các công thức với tỷ lệ cốt khác nhau Thành TRI HPMC DCP PVP | Aerosil | MgS | Ethanol phan | (mg) | K4M(mg) | (mg) (mg) | (mg) | (mg) | 96% CT 1 35 160 60 6 1,3 3,2 vd CT 4 35 140 52,5 6 1,3 3,2 vd CT5 35 130 48,75 6 1,3 3,2 vd CT 6 35 125 46,87 6 1,3 3,2 vd
Két quả thử hòa tan so sánh giữa CT 3, 4, 5, 6 được thê hiện ở bảng 9 và hình 7
Bảng 9 % trimetazidin giải phóng tại các thời điểm Thời gian (giờ) CT4 CT 5 CT6 CT3 1 31,68 32,44 32,65 28,63 2 44,23 44,85 45,58 41,56 4 62,59 62,19 65,25 62,40 6 74,32 76,29 77,28 73,88 8 81,66 83,09 85,43 81,62 f; 49,68 51,79 53,68 49,68 100 - 8O - = no | oa “Bb —e©—cT 3 os <0 —=—CT4 —><— CT 6 oO 1 2 4 6 8 Thoi gian (gio)
Trang 37Nhận xét: Tù kết quả thử hòa tan trên cho thấy: Khi tỷ lệ cốt giảm từ 220 mg đến 171,87 mg (kl/viên) thì % giải phóng TRI tại các thời điểm đã tăng (1-4%), và
hệ số f; cũng đã tăng lên, tuy nhiên sự thay đổi không nhiều Từ đó cho thấy, hệ
cốt HPMC và DCP ở tỷ lệ (HPMC/DCP là 8/3) có khả năng kiểm soát được chất tốt và tương đối hằng định, khi giảm tỷ lệ cốt từ 82,86% đến 79,0% thì sự giải phóng
TRI ít bị ảnh hưởng Tuy nhiên trong quá trình đập viên quan sát thấy viên của CT
6 bề dày của viên mỏng (m„„=217,37mg: bề dày tạp = 3,59 mm), không thích hợp
dập viên với chày ®=9 mm Do vậy chúng tôi chọn CT 5 để tiếp tục nghiên cứu 2.2.4.3 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược rã trong
Dé cai thién % TRI giải phóng ở các giờ sau, chúng tôi tiến hành khảo sát ảnh hưởng của tá được rã trong tới khả năng giải phóng TRI từ hệ cốt
A Khảo sát ảnh hướng của croscarmellose
Để khảo sát ảnh hướng của croscarmellose tới giải phóng dược chất, các công
thức được thiết kế như bảng sau:
Bảng 10 Các công thức với tỷ lệ croscarmellose khác nhau Thành | TRI HPMC | DCP | PVP | Aerosil | MgS | Ethanol | CROS phan | (mg) | K4M (mg) | (mg) | (mg) | (mg) | (mg) | 96% (mg) CT 7 35 130 48,75 6 1,3 3,2 vd 1,2 CT 8 35 130 48,75 6 1,3 3,2 vd 2,4 CT9 35 130 48,75 6 1,3 3,2 vd 5 CT10 | 35 130 48,75 6 1,3 3,2 vd 9,5
Kết quả thử hòa tan so sánh giữa CT 7, 8, 9, 10 được thể hiện ở bảng 11 và hình 8
Trang 38f› 58,26 55,56 57,45 53,96 51,79 100 > % TRI giai phong oO 1 2 4 6 8 Thoi gian (gid)
Hình 8: Đồ thị giải phóng trimetazidin từ viên nén thực nghiệm
Nhận xét: Dựa vào bảng kết quả và đồ thị của CT 7-3 CT 10 tương ứng với tỷ lệ CROS trong viên lần lượt là 0,53 %; 1,05%; 2,17%; 4,04% nhận thấy không có
sự khác biệt rõ ràng về % TRI giải phóng ở các thời điểm Mặt khác, trong quá trình
bào chế và bảo quản thấy bề mặt viên của các CT này ráp, sần sùi, viên rất dé hút
âm khi đề ở điều kiện hở, đặc biệt là viên CT 9 và 10 Hình ảnh viên CT 10 trước và
sau khi để ở điều kiện hở tiếp xúc không khí trong 8 ngày xem phụ lục 3
Từ kết quá khảo sát trên cho thấy ảnh hưởng của croscarmellose tới giải phóng trimetazidin trong hệ cốt HPMC/ DC (tỷ lệ 8/3) với tý lệ từ 0,53-4,04% (Kl/KI) là hầu như không đáng kể
B Khảo sát ảnh hướng của Avicel PH 101
Đề khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 tới khả năng giải phóng TRI, cdc
Trang 39Kết quả thử hòa tan so sánh giữa CT 11, CT 12 được thê hiện ở bảng 13 và hình 9
Bảng 13 Phần trăm TRI giải phóng tại các thời điểm Thời gian (g1ờ) CT 11 CT 12 CT 5 1 36,40 34,10 32,44 2 45,45 45,40 44.85 4 67,20 65,46 62,19 6 77,59 75,39 76,29 8 83,82 82,73 83,09 f, 58,65 55,33 51,79 100 ¬
Thời gian (giờ)
Hình 9: Đồ thị giải phóng TRI từ viên nén thực nghiệm
Nhận xét: Tù kết quả thử hòa tan ở trên ta thấy, với công thức có tỷ lệ Avicel
lần lượt là 10% và 20 % (CT 11, CT 12) thì tăng nhẹ % giải phóng dược chất tir 1-
3% ở các thời điểm đầu so với công thức không có Avicel Tuy nhiên, ảnh hưởng
này là không đáng kẻ
Nguyên nhân: Avicel PH 101 là tá được rã có cấu trúc xốp, khi dập viên để lại hệ thông vi mao quản phân bố đồng đều trong viên Khi tiếp xúc với môi trường
Trang 40chất Mặt khác trong quá trình làm, chúng tôi thấy công thitc sir dung Avicel dé tao
hạt hơn công thức không có Avicel
Kết luận: ảnh hưởng của tá dược siêu rã croscarmellose (với tỷ lệ 0,5-4%) và Avicel PH 101 (10 và 20%) tới quá trình giải phóng trimetazidin trong hệ cốt
HPMC K4M/DCP (8/3) là không đáng kể
2.2.4.4 Khảo sát ảnh hướng của lực dập
Đề khảo sát ảnh hưởng của lực dập viên, chúng tôi tiến hành bào chế các mẫu
cùng tý lệ thành phần (sử dụng công thức 12) với lực đập lần lượt là 1 tấn; 1,5 tấn; 2
tấn tương ứng với lực gây vỡ viên trung bình lần lượt là 37,3 N; 50,7 và 62,8 N Kết
quả khảo sát ảnh hưởng của lực dập tới khả năng giải phóng TRI được thể hiện trong bảng 14 hình 10 Bang 14 Phần trăm TRÍ giải phóng tại các thời điểm Thời gian (giờ) CT 1 tan CT 1,5 tan CT 2 tan 1 37,81 36,39 34,1 2 46,28 45,62 45,4 4 65,82 63,58 65,46 6 75,54 72,35 75,39 8 83,92 83,33 82,73 f, 56,88 52,96 55,33 100 5 OD = = = 8 Đ0 a ¬ ` 0 1 2 4 6 8 Thời gian (giờ)