Nghiên cứu bào chế viên nang diltiazem giải phóng theo nhịp

m _ B ộ G IÁ O D Ụ C V À Đ À O TẠO BỘ Y TÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược H À N Ộ I oOo - NG UYỄN DUY T H Ư NGHIÊN CỨU BÀO CHế VIÊN NANG DILTIAZEM GIẢI PHÓNG THEO NHỊP LUẬN VĂN THẠC sĩ Dược HỌC C huyên ngành : Công nghệ dược phẩm & Bào chế Mã số : 60.73.01 N G Ư Ờ I H Ư Ớ N G D Ẫ N K H O A HỌC: G S.TS V Õ X U Â N M INH /• Ị- r Ạ Hà N ộ i-2009 ỉtỉl * ^ m LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy GS.TS Võ Xuân Minh tận tìnli hướng dẫn hết lòng giúp đỡ tơi thời gian thực luận văn Tôi xin chân thành cám ơn đến thầy, cô giáo, kỹ thuật viên môn Bào chế giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho thời gian thưc luận văn môn Tôi xin chân thành cảm ơn thầy, Ban Giám hiệu Nhà trường Phòng sau đại học giúp đỡ suốt trình học tập thực đề tài Cuối cùng, tơi xin gửi lời cám on đến gia đình bạn bè giúp đỡ động viên thời gian thực luận văn Hà Nội, ngày 31 tháng 12 năm 2009 Học viên N guyễn Duy Thư MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIÉT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, Đ THỊ Trang ĐẶT VẤN Đ È CHƯƠNG TỎNG QUAN 1.1 S LƯỢC VỀ THUỐC GIẢI PHÓNG THEO N H ỊP 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 u nhược đ iểm 1.1.3 Phân loại thuốc giải phóng theo nhịp .4 1.2 VÀI NÉT VỀ DILTIAZEM 14 1.3 MỘT SỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CÚtJ VỀ DẠNG BÀO CHẾ DILTIAZEM GIẢI PHÓNG THEO NHỊP 17 CHƯƠNG ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c u 21 2.1 NGUYÊN LIÊU, THIẾT B Ị 21 2.1.1 Nguyên liệu 21 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ 22 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u 22 2.2.1 Xây dựng đưòng chuẩn 22 2.2.2 Phương pháp bào chế 23 2.2.2.1 Phương pháp bào chế pellet diltiazem 23 2.2.2 Phương pháp bào chế pellet diltiazem giải phóng theo n h ịp 24 2.2.2.S Phương pháp bào chế viên nang dìỉtiaiem giải phóng theo nhịp 25 2.2.3 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lưọng 25 2.2.3.1 Đảnh giá số tiêu chất lượng nhăn trơ, pellet dilitazem pellet dUtiazem giải phóng theo n h ịp 25 2.2.3.2 Đánh giá khả giải phóng dỉỉtiaiem từpeỉlet diltiazem, pellet dihiazem GPTN viên nang G P T N 27 2.2.3.3 Phương pháp đánh giá thời gian tiềm tàng 27 2.2.4 Xử lý biểu thị kết nghiên cứu 27 CHƯƠNG KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u 28 3.1 KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG DILTIAZEM BẰNG QUANG PHỔ UV-VIS 28 3.2 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET DILTIAZEM 30 3.2.1 Bào chế pellet diltiazem phưoTig pháp bồi dần 30 3.2.1.1 Bào chế nhân tr 30 3.2.1.2 Bào chế pellet diỉtiaiem 32 3.2.1.3 Khảo sát m ột sổ liêu chuẩn chất lượng peỉỉet Diltiazem .35 3.2.2 Bào chế pellet diltiazem phương pháp đùn tạo cầu 36 3.3 NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ PELLET DILTIAZEM G PTN 38 3.3.1 Khảo sát ảnh hưỏTig thành phần màng bao tói thòi gian tiềm tàng tốc độ giải phóng dưọc chất sau pha tiềm tàng .39 3.3.2 Đánh giá ảnh hưởng thơng số kỹ thuật tói hiệu suất bao tính chất màng bao 51 3.3.3 Khảo sát lựa chọn pellet G P T N 54 3.3.4 Khảo sát số tính chất pellet GPTN 57 3.4 BÀO CHẾ VIÊN NANG GIẢI PHÓNG THEO NHỊP 58 3.5 TÓM TẮT QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NANG DILTIAZEM GPTN 60 CHƯOTVG 4: BÀN LU Ậ N 62 4.1 v ề nghiên cứu bào chế pellet diltiazem giải phóng theo n h ịp .62 4.2 v ề nghiên cứu bào chế viên nang diltiazem GPTN 64 KÉT LUẬN VÀ ĐÈ X U Ấ T 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CH Ữ VIÉT TẮT BP Dược điển Anh (British Pharmacopoeia) CT Công thức EC Ethyl cellulose HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose TEC Triethy! citrat TÌO2 Titan dioxyd DĐVN Dược điển Việt nam PVP Polyvinyl pyrolidon PEG Polyethylen glycol GPTN Giải phóng theo nhịp Tlag Thời gian tiềm tàng T,0 Thời gian giải phóng 10% dược chất TKPT Tinh khiết phân tích NaCMS Natri carboxy methyl starch HPC Hydroxy propyl cellulose HPMCAS Hydroxy propyl methyl cellulose acetat succinat ƯSP Dược điển Mỹ (United States Phamiacopoeia) DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm 21 Bảng 3.2 Tương quan nồng độ mật độ quang dung dịch diltiazem nước 26 Bảng 3.3: Ảnh hưởng tỷ lệ avicel: lactose .31 Bảng 3.4 Ảnh hưởng lượng tá dược dính 30 Bảng 3.5 Một số tiêu chất lượng nhân t r 31 Bảng 3.6: Ảnh hưỏng loại tá dược dính 33 Bảng 3.7 Ảnh hưởng lượng tá dược dính 34 Bảng 3.8 Kết khảo sát số tiêu chất lượng pellet diltiazem 34 Bảng 3.9: Một số tiêu chất lượng pellet diltiazem 35 Bảng 3.10: So sánh pellet bồi dần pellet đùn tạo c ầ u 36 Bảng 3.11: Tỷ lệ % diltiazem giải phóng từ pellet bồi dần vàpellet đùn tạo cầu 37 Bảng 3.12: Thành phần dịch bao với loại polyme khác 40 Bảng 3.13: Tỷ lệ phần trăm diltiazem giải phóng thay đổi loại polyme khác 41 Bảng 3.14 ; Thành phần dịch bao với lượng polyme khác n h a u 42 Bảng 3.15: Tỷ lệ % diltiazem giải phóng thay đổi tỷ lệ Eudragit RSIOO 43 Bảng 3.16: Mối tương quan lượng polyme thời gian tiềm tàng (T|o) 44 Bảng 3.17; Thành phần dịch bao thay đổi loại chất hóa dẻo 45 Bảng 3.18: Tỷ lệ % diltiazem giải phóng thay đổi loại chất hóa dẻo 46 Bảng 3.19: Thành phần dịch bao thay đổi lượng chất hóa dẻo 47 Bảng 3.20: Tỷ lệ diltiazem % giải phóng thay đổi lượng chất hóa dẻo 48 Bảng 3.21: Thành phần dịch bao thay đổi loại lượng tá dược trơn 49 Bảng 3.22: Tỷ lệ % diltiazem giải phóng thay đổi loại lượng tá dược trơn 49 Bảng 3.23: Ảnh hưởng nhiệt độ sấy đến hiệu suất bao chất lượng màng bao 51 Bảng 3.24: Ảnh hưởng áp suất phun dịch đến hiệu suất bao chất lượng màng b a o 52 Bảng 3.25: Ảnh hưởng tốc độ phun dịch đến hiệu suất bao chất lượng màng bao 53 Bảng 3.26: Ảnh hưởng góc mở đến hiệu suất bao chất lượng màng bao .53 Bảng 3.27: Tỷ lệ % diltiazem giải phóng thay đổi tỷ lệ Eudragit RSIOO 56 Bảng 3.28:3 loại pellet G P T N 56 Bảng 3.29: Kết khảo sát số tính chất pellet diltiazem GPTN (n=3) .57 Bảng 3.30: Một số tiêu chất lượng pellet loại pellet G P T N 58 Bảng 3.31 Tỷ lệ % diltiazem giải phóng từ viên nang diltiazem G P T N 59 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỊ THỊ Trang Hình 1.1: Mơ hình giải phóng thuốc giải phóng theo n h ịp Hình 1.2: Mơ hình giải phóng thuốc theo nhịp dạngnang có nút kiểm sốt giải phóng 10 Hình 3.3: Phổ hấp thụ dung dịch diltiazem.HCl 10 |ig/ml 28 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn sụ tương quan mật độ quang nồng độ dung dịch diltiazem nước 29 Hình 3.5: Ảnh SEM bề mặt pellet diltiazem với tá dược dính HPMC 4% 33 Hình 3.6 Tỷ lệ % diltiazem giải phóng từ pellet diltiazem 35 Hình 3.7a, Ảnh SEM pellet diltiazem bồi lớp .37 Hình 3.7b, Ảnh SEM pellet diltiazem đùn tạo cầu 37 Hình 3.8: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng từ pellet bồi dần pellet đùn tạo cầu 38 Hình 3.9: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng khithay đổi loại polyme 41 Hình 3.10: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % giải phóng dược chất thay đổi lượng polyme .44 Hình 3.11: Đồ thị minh họa mối tươne quan lượne polyme thời gian tiềm tàng 44 Hình 3.12: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng thay đổi loại chất hóa d ẻ o 46 Hình 3.13; Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng từ pelletbaokhi thay đổi lượng chất hóa dẻo 48 Hình 3.14: Tỷ lệ % diltiazem giải phóng thay đổi loại lượng tá dược trơn 50 Hình 3.15: Ảnh SEM bề mặt màng bao áp suất 0,5 bar (a) 1,0 b ar(b ) 52 Hình 3.16: Đồ thị minh họa tỷ lệ % diltiazem giải phóng với tỷ lệ Eudragit RSIOO khác n h a u 56 Hình 3.17 : Đồ thị giải phóng diltiazem từ loại pellet GPTN 59 Hình 3.18: Đồ thị giải phóng diltiazem từ viên nang diltiazem 120mg GPTN 61 Hình 3.21: Qui trình bào chế viên nang diltiazem GPTN 63 ĐẶT V Ấ N ĐÈ N hịp sinh học hoạt động thay đổi sinh lý có tính chu kỳ nhằm đáp ứng nhịp nhàng với thay đổi có tính chất chu kỳ thời gian nhịp ngày đêm, tháng, m ùa năm N hiều nghiên cứu cho thấy có liên quan chu kỳ thời gian bệnh tật nói chung Ví dụ: hen phế quản hay xảy vào khoảng từ 2-4 sáng tần số xuất hen thời điểm cao gấp 300 lần so với thời điểm 10-12 trưa; H uyết áp tăng cao vào khoảng sau thức giấc; M ột nghiên cứu tiến hành phân tích tổng hợp 29 nghiên cứu lớn với 83.929 bệnh nhân bị nhồi m áu tim cấp, tỷ lệ bị nhồi máu tim tăng 40% khoảng thời gian từ sáng đến 12 trưa N hư vậy, m ột số bệnh có diễn biến theo chu kỳ theo nhịp sinh học, đặc biệt bệnh tim m ạch, cao huyết áp, hen phế quản, viêm khớp dạng thấp Do vậy, thuốc giải phóng theo nhịp (G PTN ) m ột dạng thuốc thu hút quan tâm nhà nghiên cứu, với khả trì hỗn giải phóng thuốc sau m ột khoảng thời gian tiềm tàng, giúp ta có the lựa chọn thời điểm giải phóng thuốc phù hợp để làm giảm triệu chứng bệnh có tính chu kỳ, nâng cao hiệu điều trị, giảm tác dụng phụ tránh thời điểm sử dụng thuốc bất tiện Hiện nay, giới có nhiều cơng trình nghiên cứu thuốc giải phóng theo nhịp, V iệt Nam có m ột số cơng trình nghiên cứu dạng thuốc D iltiazem thuốc thuộc nhóm ức chế kênh calci sử dụng phổ biến điều trị bệnh đau thắt ngực bệnh tăng huyết áp, bệnh có diễn biễn theo chu kỳ Vì chúng tơi thực đề tài: ‘^Nghiên cứu bào ch ế viên nang diltiazem g iả i p h ó n g theo nhịp''’ với mục tiêu sau: Ĩ)C ^ Xây dựng công thức pelletí/giải phóng theo nhịp Bào chế viên nang diltizem^ giải phóng theo nhịp qui mơ phòng thí nghiệm / 60 N hư vậy, viên nang diltiazem 120mg G PTN đáp ứng yêu cầu thiết kế đề ra, giải phóng dược chất theo nhịp, để giải phóng liều, thời điểm để đón trước tăng huyết áp 3.5 TĨ M TẮ T Q U Y TRÌN H BÀ O CHẾ V IÊN NA NG D ILTIA ZEM GPTN C ăn vào kết nghiên cứu trên, công thức quy trình bào chế viên nang 120mg G PTN tóm tắt sau: C ông thức bào chế p e llet diltiazem D iltiazem lOOg N hân trơ lOOg H PM C 4% 300 ml C ông thức bào c h ế p e lìe t diltiazem G P TN Pellet diltiazem Pellet diltiazem giải phóng nhanh lOOg Pellet diltiazem giải phóng trung bình lOOg Eudragit RSIOO 16g 40g 65g TEC 20% 20% 20% Talc 20% 20% 20% TÌO2 1% 1% 1% 160 ml 400 ml 600 ml Thành phần Ethanol, vừa đủ Pellet diltiazem giải phóng chậm lOOg C ông thức bào ch ế viên nang diltiazem G P TN (1000 viên) Pellet diltiazem giải phóng nhanh « 40g Pellet diltiazem giải phóng trung bình « 40g Pellet diltiazem giải phóng chậm ~ 40g N hân trơ, vừa đủ Đ óng nang số Sơ đồ bước qui trình bào chế trình bày hình 3.20 61 Hình 3.20: Q ui trình bào chế viên nang diltiazem GPTN 62 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 nghiên cứu bào chế pellet diltiazem giải phóng theo nhịp 4.1.1 nghiên cứu bào ch ế p eỉỉe t diỉtiaiem Trong luận văn này, pellet diltiazem bào chế hai phương pháp: bồi dần thiết bị tầng sôi đùn tạo cầu Phương pháp bồi dần thiết bị tầng sơi tìr nhân trơ sử dụng để bào chế pellet diltiazem có ưu điểm suất chất lượng pellet; phương pháp sử dụng rộng rãi công nghiệp sản suất thuốc từ sản phẩm trung gian pellet Tuy nhiên, Việt Nam, chưa tìm mua nhân trơ phải sử dụng phương pháp bồi dần nồi bao truyền thống để bào chế nhân trơ với hiệu suất chưa cao Để đảm bảo chất lượng pellet, tạo thuận lợi cho bao màng, đảm bảo hiệu kinh tế đưa vào sản xuất phải lựa chọn tỷ lệ dược chất phù hợp, loại lưọng tá dược dính, nồng độ tá dược dính thông số kỹ thuật phù hợp HPM C 4% lựa chọn polyme thân nước có độ nhớt thấp, có khả trương nở nước, nên phối họp với diltiazem để bào chế pellet diltiazem với hai mục đích, vừa tá dược dính, vừa tạo lớp trương nở để phá vỡ màng 4.1.2 nghiên cứu bào ch ế p ellet diltiazem giải ph ón g theo nhịp Hệ kiểm sốt thời gian lựa chọn hệ phổ biến GÓ khả ứng dụng cao điều trị, dược chất giải phóng sau khoảng thời gian tiềm tàng định theo diễn biến nhịp sinh học bệnh [ 11] 63 Để thu pellet diltiazem giải phóng theo nhịp, phương pháp bao màng kiểm sốt giải phóng dược chất lựa chọn để tạo hệ m àng bao có đặc tính nứt vỡ, có ưu điểm dễ kiểm soát thời gian tiềm tàng tốc độ giải phóng dược chất cách thay đổi thành phần màng bao độ dày màng bao.[33], [37] Eudragit RSIOO chọn làm nguyên liệu để tạo m àng có đặc tính thấm nước khơng tan nước, tiếp xúc với mơi trường hòa tan, nước thấm qua m àng hòa tan và/hoặc trương nở thành phần nhân Sự giãn nở thể tích nhân làm tăng áp lực lên thành màng dẫn tới tượng nứt phần hoàn toàn m àng bao, dược chất nhân giải phóng nhanh vào mơi trường Do đó, giải phóng dược chất phụ thuộc vào ngoại môi, dùng phố biến để bào chế dạng thuốc kéo dài Kết nghiên cứu trước cho thấy dùng Eudragit RSIOO để tạo màng bao kiểm sốt giải phóng dược chất đổi với chế phẩm diltiazem giải phóng theo nhịp [7], [15], [27], [35], [37], Việc bao màng để chế tạo pellet Diltiazem giải phóng theo nhịp thực thiết bị tầng sôi hoạt động theo nguyên lý W urster có ưu điểm so với thiết bị bao khác sử dụng để bao hạt pellet Trong q trình xây dựng cơng thức màng bao tối ưu từ kết khảo sát ảnh hưởng thành phần màng bao, tiêu chí quan trọng việc lựa chọn công thức tối ưu thời gian tiềm tàng tốc độ giải phóng dược chất sau pha tiềm tàng Từ lựa chọn pellet GPTN có Tlag tốc độ giải phóng dược chất phù hợp theo mục đích nghiên cứu nhằm đáp ứng diễn biến theo nhịp bệnh 64 Kết nghiên cứu cho thấy, tất thành phần m àng bao thông số q trình bao ảnh hưởng đến thời gian tiềm tàng tốc độ giải phóng dược chất sau pha tiềm tàng Tỷ lệ m àng bao độ dày màng bao (tỷ lệ eudragit RSIOO) có ảnh hưởng nhiều tới thời gian tiềm tàng thực nghiệm cho thấy có tương quan chặt chẽ lượng eudragit RSIOO T | (hình 3.12) Khi tăng độ dày m àng bao, tăng tỷ lệ Eudragit RSIOO, thời gian tiềm tàng tăng tốc độ giải phóng giảm dần Kết phù hợp với kết nghiên cứu trước [1 \ Loại chất hóa dẻo ảnh hưởng tới Tlag tốc độ giải phóng dược chất Kết nghiên cứu cho thấy với chất hóa dẻo thân nước (như DBP, glycerin, PEG400, PEG4000) thời gian tiềm tàng ngắn coi khơng có pha tiềm tàng tốc độ giải phóng dược chất từ pellet nhanh Khi sử dụng chất hóa dẻo TEC, thời gian tiềm tàng tăng lên đáng kể tốc độ giải phóng dược chất chậm Điều TEC có nhiệt độ tạo phim tối thiểu phù hợp với polyme tạo màng eudragit RSIOO, nên tạo thành màng bao liên tục, dẻo dai Do màng bao bền hơn, khó phá vỡ tá dược nhân trương nở, nên thời gian tiềm tàng tăng 4.2 nghiên cứu bào chế viên nang diltiazem giải phóng theo nhịp Trong phạm vi nghiên cứu đề tài này, bước đầu xây dựng mơ hình thuốc GPTN sở giúp phát triển mở rộng mơ hình dược chất khác, nhàm đáp ứng với diễn biến theo nhịp mức độ khác bệnh 65 mơ hình thuốc GPTN viên nang bào chế cách trộn hỗn họp loại pellet GPTN (pellet giải phóng nhanh, pellet giải phóng trung bình pellet giải phóng chậm) với tỷ lệ thích họp thành hỗn hợp đồng nhất, sau hỗn hợp đóng vào nang cứng số với m ột lượng pellet trơ thích họfp máy đóng nang Viên nang bào chế từ pellet hệ đa thành phần, có nhiều ưu điểm so với dạng bào chế đơn thành phần khác (như viên nén), giúp cho nhà bào chế có thay đổi để có nhiều lựa chọn nghiên cứu thiết kể nhằm xây dựng cơng thức thuốc GPTN Ví dụ như; thay đổi tỷ lệ màng bao để lựa chọn loại pellet GPTN có Tlag phù họp tốc độ giải phóng thích hợp (theo ý đồ thiết kế từ trước) nhằm chọn thời điểm giải phóng dược chất chọn vị trí giải phóng (ở ruột đại tràng), chọn loại pellet GPTN để tạo nhịp giải phóng, chọn hỗn hợp loại pellet GPTN để có nhịp giải phóng thay đổi tỷ lệ trộn để thay đổi liều giải phóng dược chất thời điểm khác Cụ thể phạm vi nghiên cứu đề tài này, nhằm đáp ứng với diễn biến theo nhịp bệnh tăng huyết áp, sau chọn ba loại pellet GPTN với tỷ lệ màng bao phù hợp (16%, 40%, 65%), để có Tlag phù hợp thời điểm 1-2 giờ, 4-6 8-10 giờ, sau trộn theo tỷ lệ 1:1:1 (pellet giải phóng nhanh: pellet giải phóng trung bình: pellet giải phóng chậm) nhằm tạo ba nhịp người bệnh uống thuốc vào buổi sáng, thức giấc, sau thuốc giải phóng nhịp để đáp ứng tăng huyết áp từ đến sáng, sau giờ, nhịp thứ hai giải phóng đáp ứng với tăng huyết áp vào bữa trưa sau giờ, nhịp thứ ba giải phóng dược chất kéo dài nhằm đáp ứng tăng huyết áp từ 18 đến 20 chiều 66 CÓ thể chọn m ột loại pellet giải phóng trung bình để bào chế viên nang GPTN, thay đổi thời điểm uống thuốc vào buổi tối trước ngủ, sau khoảng 4-5 thuốc bắt đầu giải phóng đạt Cmax vào khoảng đầu sáng, 7-9 nhằm đáp ứng tăng huyết áp vào buổi sáng 67 KẾT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT KÉT LUẬN Trong đề tài nghiên cứu này, viên nang diltiazem 120mg giải phóng theo nhịp bước đầu nghiên cứu xây dựng cơng thức quy trình bào chế v ề nghiên cứu bào chế pellet diltiazem giải phóng theo nhịp - Đã xây dựng cơng thức bào chế pellet diltiazem phương pháp bao tầng sôi từ nhân trơ tiêu chuẩn cho pellet bán thành phẩm để bào chế pellet diltiazem GPTN - Đã khảo sát đánh giá số yếu tố ảnh hưởng thành phần màng bao tới thời gian tiềm tàng, tốc độ giải phóng dược chất sau pha tiềm tàng ảnh hưởng thông sổ kỹ thuật tới hiệu suất tính chất màng bao, tò lựa chọn cơng thức màng bao thích họp để bào chế pellet diltiazem GPTN dùng polyme để tạo màng Eudragit RSIOO - Đã xây dựng công thức bào chế tiêu chuẩn pellet diltiazem giải phóng theo nhịp để bào chế viên nang diltiazem GPTN v ề nghiên cứu bào chế viên nang diltiazem giải phóng theo nhịp - Đã bào chế viên nang viên nang diltiazem 120mg GPTN với nhịp giải phóng dược chất 24 phù họp với diễn biến bệnh tăng huyết áp - Đ ã bước đầu xây dựng quy trìn h bào chế v iê n nang d iltia z e m 120mg GPTN ĐỀ XUẤT Từ kết nghiên cứu thu được, xin đề xuất sau: - Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nang diltiazem 120mg giải phóng theo nhịp qui mô lớn để tối ưu hóa thơng số, theo dõi độ ổn định, xây dựng tiêu chuẩn hồn thiện qui trình bào chế nhằm ứng dụng vào sản xuất TÀI LIỆU THAM KHẢO T iếng việt N guyễn M inh Anh (2009), Nghiên cứu bào chế viên nén chlorpheniramine m aỉeate g iải ph ón g theo nhịp, tr.40-41, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà nội Trần Thị Vân Anh (2009), Nghiên cihi bào chế viên nén nifedipin giải phóng theo nhịp, tr.29-33, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà nội Bộ môn bào chế, trường đại học Dược Hà nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y học, tr 56-90 Bộ môn Dược lực (2005), Dược lỷ học, tập 2, tr 65, Trường Đại học Dược Hà Nội Bộ môn Dược lý (2003), Dược lý học lâm sàng, tr 391-392, Trường Đại học Dược Hà Nội, NXB Y học Bộ Y Tể (2002), Dirợc thư quốc gia Việt Nam, tr 384-385, NXB Y học N gu yễn T rà G ia n g (2008), Nghiên cim bào chế viên captopril giải phóng theo nhịp, tr.44-48, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà nội Đoàn Xuân Phan (2008), Nghiên círu bào chế viên nén Diltiazem giải phóng theo nhịp, tr 33-36, khóa luận tổt nahiệp sĩ, Trường Đại học Dược Hà nội T iếng Anh A Gazzaniga et al (2006), “Oral pulsatile delivery systems based on swellable hydrophylic polymers”, Eur.J.Pharm.Biopharm., 68, p 11-18 10 A Gazzaniga et al (2006), “Time-controlled delivery systems for colon ta rg etin g ", Expert Opin.Drug Deỉỉv.,3,ỹ.5ĩ>'ì-591 11 A Kikuchi, T Okano (2002), “Pulsatile drug release control using hydrogels” Adv D rug Deliv Rev., 54, p -5 12 A Maroni, L Zema, M Cerea, M.A Sangalli (2005), “Oral pulsatile drug delivery systems” Expert Opin Drug Deliv.,2, p.855-871 13 A V Gothoskar, PhD; A.M Joshi, Mphami; and N.H, Joshi, Bpharm (2008), “Pulsatile Drug Delivery Systems; A review”, Drug Del TechnoL, 4, p 1-12 14 British Pharmacopoeia (2005), V ol.l, p 657 - 659 15 c c Kao et al (1997), “Lag time method to delay drug release to various sites in the gastrointestinal tract”, J Control Release., 44, p 263-270 16 Chen C-M (1993), "'Multiparticulate Pulsatile Drug Delivery Systeiri", u s Parent No 5,260,068 17 D c Coughlan et al (2004), “Effect of drug physicochemical properties on swelling/deswelling kinetics and pulsatile drug release from thermoresponsive poly(N-isopropylacrylamidc) hydrogels”, J Control Release., 98, p 97 - 114 18 E Fukui et al (2000), “Studies on applicability of press-coated tablets using HPC in the outer shell for timed-release preparations’', J.Coỉ7troLReỉease.,6?,,ỹ.2\5-223 19 E Fukui et al (2001), “Drug release and mechanical properties Ò press-coated tablets with HPMCAS and plasticizer in the outer shell", Int J Pharm., 217, p.33-43 20 E Fukui et al (2001), “Effect of magnesium stearat or calcium stearat as additives on dissolution profiles of diltiazem hydroclorid from press-coated tablets with HPMC acetat succinate in the outer shell", Int J Pharm., 216, p.137-146 21 Hartman Kok PJA, vonk p, Kossen NW (2000), “A particulate pulse-release system and mathematical description with the Maxwell-Stefan theory”, J control Release, 66, p.293-306 22 I Krogel, Bodmeier R (1999), “Floating or pulsatile drug delivery systems based on coated effervescent coxts"yJ^-Qontrol Release., 187, p 175-184 23 K Klokkers-Bethke et w Fisher(^ 9 “Development o f a multiple unit drug delivery system for positioned release in the gastrointestinal tract”, J Control Release., 15 (91), p 105- 112 24 M Matsuo et al (1996), “Delayed-release tablets using hydroxyethylcellulose as a gel-forming matrix”, Int J Phann., 138, p 225 - 235 25 Martindal 34-(2004), p 900-902 26 Narisawa s, Nagata M, Hirakawa Y, Kobayashi M, Yoshino H (1996), “An organic acid-induced sismoidal release system for oral controlled-release y; preparation.2 Permeability enhancement of Eudragit RS coating led by the physicochemical interactions with organic acid”, J Control Release., 85, p.l84188 27 R Bodmeier et al (1996), “The influence of buffer species and strenght on Diltiazem HCl release from beads coated with the Aqueous Cationic Polymer Dispersins Eudragit RS, RL 30D”, Phann Res., Vol 13, No 1, p 52-56 28 S Arora et al (2006), “Pulsatile drug delivery systems: An approach for controlled drug delivery", Indian J Pharm Sci., 68, p.295- 300 29 S Sungthonjeen et al (2004), “Development of pulsatile release tablet with swelling and rupturable layers’V- Control Release., 95, p 147-159 30 S Survase et al (2007), “Pulsatile drug delivery: cuưent scenario’; Srips Vol.8, p 27-32 31 T Bussemer et al (2003), “Evaluation of the swelling, hydration and rupturing properties o f the swelling layer of a rupturable pulsatile drug delivery system", Eiir J Phavm Biopharm., 56, p 261 - 270 32 T Bussemer et al (2003), “A pulsatile drug delivery system based on rupturable coated hard gelatin capsules", J Control Release., 93, p 331- 339 33 T Y Fan et al (2001), “An investigation of pulsatile release tablets with ethylcellulose and Eudragit L as film coating materials and cross-linked polyvinyl pyrrolidon in the core tablets ”, J Control Release., 77, p.245-251 USP 29 (2006), Vol I, p.714-720, p.2944-2945, p.3047 i \ K Sharma et al (1997), “Process for the pulsatile delivery of diltiazem HCl — produg produce thereby”, u s Patent 5914134, p 1-9 36 Y.H Bae et al (1987), ""Thermosensitive polymers as onoff switches for drug release'' Makromol Chem Rapid Commun., 8, 481-485 37 Y Zang et al (2003), “A novel pulse-release system based on swelling and osmotic pumping mechanism'’, J Control Release., 89, p.47-55 Phụ lục 1: Kết phân tích nhiệt vi sai diltiazem nguyên liệu pellet diltiazem C rucible: Al 30 ụi E xpe rim en t Diitiazem Nguyen lieu S E T -A R A IV I Figure; DSC131 23/12/2009 Procedure: RT — > 300C (10min.C-1)(Zone 2) 1 : A tm osphereA ir M i s s (mg): Ĩ ' 30 48 -1 - r - -Heatf^lovv/mW Peak :220.2385 "C Onset Point ;215.2912'’C E nthalpy/J/g : 100.3201 (Enđothermic effect) 25 50 75 100 125 150 175 200 S E T A R A IV I Figure: DSC131 23/12/2009 P rocedure; RT — > 300C (10min.C-1) (Zone 2) i ! i J E xp e n m en t P ellet DiitiazBfn chua bao 225 250 275 S am ple te m p e tu re /°c A tm o»phereAir C nicib le :A I 30 ụl HltaS8(m g); 21 H e atF loW m W Exo ■ 10 Peak;160,5926 ”C Onset Point :150 3661 X E nthalpy/J/g : -23.1275 {Ewthecmic effect) Peak ;210-5826 “C Onset Point ;202.4343 “C Enthalpy/J/g : 79.8621 (Endothermic effect) 100 125 150 175 200 225 250 275 S am ple te m p e tu r e /X 2-Theta - Scale S p i l e : Thu mau Diltrazan nguyen lieu.raw - Type: Locked Coupled - start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - step : 0.030 “ - s te p time: I s - Temp.: 25 °c (Room) - Time started: 14 s -2 -T h eta: 10.000 ” -T heta : 5.000 iViau i - i Lcầii 2-Theta - Scale E p i l e : Thu mau Pellet D iltrazan.raw - Type: Locked Coupled - sta rt: 10.000 ” - End: 49,990 ° - step: 0.030 ° - step time; s - Tem p.: 25 °c (Room) - Tim e started: s - 2-Theta: 10,000 ° - Theta: 5.0ŨŨ ° - Chi: Bộ Y T É T R Ư Ờ N G f)H DU ỢC HN C Ộ N C HỊA XÃ HỘI CHÍI N G H ĨA VIỆT NAM Độc lập - T ự - Hạnh phúc oOo '— BIÊN BẢIN SỬA CHỮA LUẬN VĂN T ên đề tài; ''Nghiên cứu bào ch ế viên nang Diltiazc’ftt g iá i ph ón g íhco nhịp" Học viên : N guyễn Duy 'Thư Khóa: CH 12 Chuyên ngành : C ông nghệ Dược phấm Bào chế Mã số : 60.73.01 NỘI DƯNC SỬ A CH Ũ A Sửa lỗi danh pháp, lỗi tả trang 1,3,4,7,15,20,21,32,38,39,45 46,61,67 Bổ sung liệu thông số phần phương pháp báng biểu phần kết trang 38,40,41 Sửa lại phần nhận xét trang 48, 50; Phần bàn luận T64 Hà Nội, ngày 15 tháng năm 2010 THƯ KÝ HỘI ĐÒNG NGƯỜI 1ll/ỚNG DẦN 1lỌC VIHN TA PGS.TS Phạm Thị M inh Huệ Gstts Võ Xuân Minh Nguyễn Duy Tliiĩ ... 3.4 BÀO CHẾ VIÊN NANG GIẢI PHÓNG THEO NHỊP 58 3.5 TĨM TẮT QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NANG DILTIAZEM GPTN 60 CHƯOTVG 4: BÀN LU Ậ N 62 4.1 v ề nghiên cứu bào chế pellet diltiazem giải phóng. .. biễn theo chu kỳ Vì thực đề tài: ‘ ^Nghiên cứu bào ch ế viên nang diltiazem g iả i p h ó n g theo nhịp' '’ với mục tiêu sau: Ĩ)C ^ Xây dựng cơng thức pelletí /giải phóng theo nhịp Bào chế viên nang. .. cộng nghiên cứu sử dụng hỗn dịch Eudragit RS30D bào chế nang giải phóng theo nhịp chứa loại pellet bao (pellet giải phóng nhanh, pellet giải phóng trung bình pellet giải phóng chậm ) giải phóng